螺内酯合成技术综述_孙皓.docx

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1、 工业技术 INDUSTRY TECHNOLOOT 螺内酯合成技术综述 天 津 渤 海 职 业 技 术 学 院 孙 皓 伍 丽 娜 螺内醋为利尿药，利尿作州不强， m缓慢持久，一般用于醛 间醇增多的顽同性水肿， w保钾利尿药，常与氢氣噻嗪合用，增 加疗效 =单独使用町产生高血钾症，故 _行功能不全和高血钾患荇 愤用： 一、 蜾内酯的发现 1957年， Celia和 Kagawa合成 r两个具有抗盐皮质激素和调 节钠-钾比例功能的甾体化合物，这种化合物的甾体 17位都带 有内酯环。于是 17位带有内酯环的甾体化合物就引起了人们的 里视 1959年， Tweitl等人在 17位内酯环甾体化合物的丨

2、位或 7 位引人酰硫坫，发现这邱化合物具有口服活性，尤 JC是螺内酷， 口服效果最好。于是螺内酯被引人临床用于治疗水肿和高血压。 我国也于 1962年开始生产螺内醋 二、 蟪内酯的合成 内从 1959年，螺内酯用于临床治疗以来，文献报道了诸多 合成方法 .其难点主要在于有效的改造 A环、 C-17位侧链及母核 的修饰改造上。最初螺内酿的合成原料主要有天然产物蒈蓣皂素。 但 20 1；纪 70年代以后，薯蓣资源日渐枯竭，原本以薯蓣为原料 的销体药物丁 .业，开始向以胆同 0?、植物甾醇为 原料的方向转变。 其中肖醇的降解产物雄烯二酮 （ AD)是一种非常重要的甾体药 物中间体 .因其独特的结构

3、.可以合成雄聽 ,雌激素、螺甾内酯 皮质激素及口服避孕药等多种甾体药物。因此，现今螺内酯的合 成可以分为非 AD原料合成和 AD合成。 1.非 AD原料的螺内酯合成。 (I) 17位内酯环的形成。 1957年， Celia和 Kawa第一次 在甾体17位引入了内酯环 该方法是在碱性条件下，用乙炔处 I甩去氢表雄酮（ 2 得加成物 （ 3 ),然后经格氏化后与二氧化碳 作用引人羧基 （ 4) , M后经氢化内酯化即得螺内酯。此后，这 一方法成为在 17位引人内醋环的常用方法。除了用乙炔与 17-酮 加成引人 C2基团外，也可以直接用丙快醇代替乙炔与 17位羰基 加成 .然后还原、氧化成环得到。合

4、成过程如图 1所示 e Anner等人先将 3-氣丙醛缩乙二醇与挥作用，然后与去氢表 雄酮（ 2 17位親基加成，从而直接引人 C3集团，接着用溴保护 5位双键，氧化即得内酯化合物。 Hess以 17位己有碳链的甾体化合物 （ 5)为原料，适当结构 改造使 W成内醋环 .首先与醋酸加成，然后通过还原去掉 20位 酮基、弓丨人22-羟基 .最后经氧化成环即得内酯。 17酮也可以经 Baeyer-villigc氧化合成内 fth Green将 17 AH用 二苯基环丙基锍盐，得环丁酮化合物，然后经 Baeyer-Villiger氧化 即得内酯环， 2. 7ot 乙酰硫 *的引入。 7ot-乙酰硫箪

5、的引入，关键是如何 得到螺烯烃的结构。一般是将 MO-酮用醌类物质氧化，再将螺 烯烃与硫代乙酸的 Michae丨加成而得。引入过程如图 2所示。 Peter等人利用 AD转化得到 的 17-乙炔睾丸酮的醛化反应成 功地制得螺内酷。 1985年 Van报道，将 AD 席魅用 CH3C=C(NEt2) R处理后，在 50%的甲醇中直接水 得到了内酯化合物 ， .Heuslert 以 AD为原料，先转化为 （ 6),在用过氧邻苯二屮酸环氧化，在 碱性条件下取代、开环、消去引人 17羟基，然后用钯破选择性还原， 水解直接环化得到内酯化合物。 Warrant等人开发出用锍盐处理 AD的 17位羰基 .然

6、后氧化 得内酯环。方法如下：先将 AD烯醚 m琉盐处理得环氧化物，然 后用丙二酸酯开环后加热脱羧得内酯 a 2002年，庞俊陆由雄插二酮做起，经醚化，氧桥等几步反应 得到了内酯环，缩短了反应周期，提高了产品质最，提高了收得率 , 从而降低 f原料成本。 2005年王红霞以雄烯二酮 （ AD)为起始原料，经烯醚化、 环氧化、内酯化得到内酯化合物 .再经溴化脱溴化氢、最后与硫 代乙酸加成制得螺内酯合成过程如罔 4所示。 2010年，王福军等以雄烯二酮为反应原料，以三甲基锍溴替 代了原 T.艺中三甲堪锍碘，减少了使州 ft ,试剂成本仅为原来的 五分之一，且易于实现 T. 业化 1H 72 河南科技 2012.01下 (2)以 AD为原料的螺内酯合成。当以 AD为原料合成螺内 酯时，一般通过与 17位羰基加成引入一个 C2基团（或 C3 ), 然后 将此基团改造成羧酸，成环而得内酯环。内 ft环如图 3所示。