药物合成反应酰化反应.pptx

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1、现在学习的是第1页，共87页v1 1 定定义义：有有机机物物分分子子中中 O O、N N、C C、S S等等原原子子上上导入酰基的反应导入酰基的反应v2 2 分类：分类：v根根据据接接受受酰酰基基原原子子的的不不同同可可分分为为：氧氧酰酰化化、氮氮酰化、碳酰化等酰化、碳酰化等v3 3 意义：意义：药物本身有酰基；合成手段药物本身有酰基；合成手段 第一节第一节 概述概述现在学习的是第2页，共87页常用的酰化试剂常用的酰化试剂现在学习的是第3页，共87页酰化机理酰化机理v酰化机理：酰化机理：加成加成-消除机理消除机理v vL:L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；加成阶段反应是否易于进行决

2、定于羰基的活性；v若若L L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂v的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。v v 诱导效应：诱导效应：v 共轭效应：共轭效应：现在学习的是第4页，共87页v在消除阶段在消除阶段v v 反反应应是是否否易易于于进进行行主主要要取取决决于于L L的的离离去去倾倾向向。L L-碱碱性性越越强强，越越不不容容易易离离去去，CICI-是是很很弱弱的的碱碱，-OCOROCOR的的碱碱性性较较强强些些，OHOH-、OROR-是是相相当当强强的的碱碱，NHNH2 2-是是更更强强的的

3、碱碱。RCOCIRCOCI(RCO)(RCO)2 2O ORCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCONHRCONH2 2 RCONRRCONR2 2 vR:R:R R带带吸吸电电子子基基团团 利利于于进进行行反反应应；R R带带给给电电子子不不利利于于反反应应v R R的的体体积积若若庞庞大大，则则亲亲核核试试剂剂对对羰羰基基的的进进攻攻有有位位阻阻，不不利利于反应进行。于反应进行。现在学习的是第5页，共87页v酸碱催化酸碱催化v 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。v 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电

4、性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。v例：例：现在学习的是第6页，共87页第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应1.1.是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应2.2.是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应3.3.是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应一、一、醇氧原子的酰化醇氧原子的酰化现在学习的是第7页，共87页1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂v提高收率提高收率:v(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度v(2)(2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产物之一 v(3)(3)添加脱水剂或分子筛除水（无水添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSOCuSO4 4，无无水水Al

5、Al2 2(SO(SO4 4)3 3，(CF(CF3 3CO)CO)2 2O O，DCCDCC）v加快反应速率加快反应速率:v(1)(1)提高温度提高温度v(2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)（1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂现在学习的是第8页，共87页vA.A.醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响v立体影响因素使得反应活性下降立体影响因素使得反应活性下降:v伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇vB.B.催化剂对酰化反应的影响催化剂对酰化反应的影响v(1)(1)质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等现在学习的是第9页，共87页v(2)(2)Lew

6、isLewis酸催化法酸催化法:(:(AlClAlCl3 3,SnCl,SnCl4 4,FeCl,FeCl3 3,等等)v(3)(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)Vesley)催化法催化法:v 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法现在学习的是第10页，共87页应用实例：应用实例：现在学习的是第11页，共87页(4)(4)DCC DCC 二环己基碳二亚胺及其类似物二环己基碳二亚胺及其类似物现在学习的是第12页，共87页现在学习的是第13页，共87页（5 5）偶氮二羧酸二乙酯法）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)(DEAD)（活化醇制备羧酸酯）（活化醇制备羧酸酯）现在

7、学习的是第14页，共87页例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成现在学习的是第15页，共87页（2)2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：现在学习的是第16页，共87页酯交换完成某些特殊的合成酯交换完成某些特殊的合成现在学习的是第17页，共87页例：局麻药丁卡因例：局麻药丁卡因现在学习的是第18页，共87页例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 现在学习的是第19页，共87页例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的

8、合成现在学习的是第20页，共87页活性酯的应用活性酯的应用 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯现在学习的是第21页，共87页羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯现在学习的是第22页，共87页羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯现在学习的是第23页，共87页羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）现在学习的是第24页，共87页（3 3）酸酐为酰化剂）酸酐为酰化剂 H H+催化催化现在学习的是第25页，共87页 LewisLewis酸催化酸催化 碱催化碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH),有机碱：吡啶，Et3N(去酸剂)现在学习的是第26页，共87页混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸

9、-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）现在学习的是第27页，共87页应用举例：应用举例：现在学习的是第28页，共87页羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐 羧酸羧酸-取代苯甲酸混合酸酐取代苯甲酸混合酸酐现在学习的是第29页，共87页现在学习的是第30页，共87页例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成现在学习的是第31页，共87页（4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)LewisLewis酸催化：酸催化：碱催化：碱催化：现在学习的是第32页，共87页应用举例：现在学习的是第33页，共87页（5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂

10、(活性酰胺活性酰胺)现在学习的是第34页，共87页（6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法。酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法。制备方法：制备方法：现在学习的是第35页，共87页现在学习的是第36页，共87页现在学习的是第37页，共87页二、二、酚氧原子酰化酚氧原子酰化用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯现在学习的是第38页，共87页应用举例：应用举例：现在学习的是第39页，共87页应用举例：应用举例：现在学习的是第40页，共87页第三节第三节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反

11、应一、一、脂肪氨脂肪氨-N N酰化酰化比羧酸的反应更容易，应用更广。比羧酸的反应更容易，应用更广。现在学习的是第41页，共87页现在学习的是第42页，共87页现在学习的是第43页，共87页应用举例：应用举例：现在学习的是第44页，共87页应用举例：应用举例：现在学习的是第45页，共87页3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂现在学习的是第46页，共87页如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺。现在学习的是第47页，共87页4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂现在学习的是第48页，共87页二、芳胺二、芳胺N-N-酰化酰化现在学习的是第49页，共87页现在学习的是第50页，共

12、87页药物菲那西汀的一种合成路线如下：药物菲那西汀的一种合成路线如下：现在学习的是第51页，共87页第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应一一、芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化 1.Friedel-Crafts 在在芳芳香香环环上上引引入入酰酰基基主主要要方方法法有有：在在LewisLewis酸酸催催化化下下直直接接对对芳芳环环酰酰化化的的Friedel-CraftsFriedel-Crafts；以以及及通通过过正正碳碳离离子子活活化化的的正正碳碳离离子子中中间间体体间间接接对对芳芳环环酰酰化化的的HoeschHoesch、Vilsmeier-HaaucVilsmeier-Haauc、

13、GattermannGattermann、Reimer-Reimer-TiemannTiemann反应。反应。现在学习的是第52页，共87页1.Friedel-Crafts(F-C)傅傅-克酰化反应克酰化反应现在学习的是第53页，共87页F-CF-C反应的影响因素：反应的影响因素：酰化剂的影响：酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯现在学习的是第54页，共87页现在学习的是第55页，共87页现在学习的是第56页，共87页 被酰化物的影响被酰化物的影响（电效应，立体效应）（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NONO2 2.

14、-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）不发生反应等）不发生反应有有-NHNH2 2基要事先保护基要事先保护,因为因为,其可使催化剂失去活性，变为其可使催化剂失去活性，变为 再反应。再反应。导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应芳杂环芳杂环 立体效应立体效应现在学习的是第57页，共87页 F-C F-C反应常用催化剂有：反应常用催化剂有：BFBF3 3,AlCl,AlCl3 3,SnCl,SnCl4 4,ZnCl,ZnCl2 2等等LewisLewis酸以酸以及及HF,HCl,HHF,HCl,H2 2SOSO4 4,H,H3 3BOB

15、O3 3,HClO,HClO4 4,CF,CF3 3COOH,COOH,甲烷磺酸，三氟甲甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。催化剂的影响催化剂的影响现在学习的是第58页，共87页 溶剂的影响溶剂的影响溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环等烷，四氢呋喃，二氧六环等CCl4,CS2，惰性溶剂最好选用。现在学习的是第59页，共87页 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化

16、氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在下，酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：2.Hoesch 2.Hoesch 反应反应（间接酰化（间接酰化（间接酰化（间接酰化)现在学习的是第60页，共87页Hoesch Hoesch 反应实例：反应实例：Hoesch Hoesch 反应机理反应机理现在学习的是第61页，共87页影响因素：影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有要求电子云密度高，即苯环上一定要有2 2个供电子基（一元酚不反应）。个供电子基（一元酚不反应）。现在学习的是第62页，共87页3.Gattermann3.Gat

17、termann反应反应(HoeschHoesch反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和HClHCl作用所作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与及酚醚类芳烃）。该反应与Gattermann-KochGattermann-Koch反应不同的是，可用反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下

18、反应。有些甚至可以不要催化剂。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。现在学习的是第63页，共87页现在学习的是第64页，共87页4.Vilsmeier 反应反应 芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法

19、。法。N,N-N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-N-甲基甲基,N-,N-苯基甲酰胺是常用的苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。甲酰化试剂。现在学习的是第65页，共87页机理：机理：现在学习的是第66页，共87页实例：实例：现在学习的是第67页，共87页5 Reimer-Tiemann反应反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。现在学习的是第68页，共87页实例：实例：现在学习的是第69页，共87页第四节第四节 碳原子上

20、的酰化反应碳原子上的酰化反应一、脂一、脂 肪肪 族族 碳碳现在学习的是第70页，共87页二、烯烃的二、烯烃的C-C-酰化酰化现在学习的是第71页，共87页现在学习的是第72页，共87页现在学习的是第73页，共87页三 羰基位C-酰化 1.1.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化现在学习的是第74页，共87页现在学习的是第75页，共87页例：制备例：制备现在学习的是第76页，共87页2.2.酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化 （1）a Claisen反应反应现在学习的是第77页，共87页2 2 酮及羧酸衍生物的酮及羧酸衍生物的-C-C酰化酰化现在学习的是第78页，共

21、87页影响因素：影响因素：现在学习的是第79页，共87页（3)3)酯的结构的影响酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含酯之间一个不含-H,H,交叉酯缩合才有意义。交叉酯缩合才有意义。常用的不含常用的不含-H H的酯是：的酯是：HCOOCHCOOC2 2H H5 5、(COOC(COOC2 2H H5 5)2 2、CO(OC CO(OC2 2H H5 5)2 2ArCOOCArCOOC2 2H H5 5现在学习的是第80页，共87页应用举例：应用举例：现在学习的是第81页，共87页例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成现在学习的是第82页，共87页（1）DieckmannDieckmann反应（分子内的反应（分子内的ClaisenClaisen反应）反应）现在学习的是第83页，共87页（2 2）酯与有酯与有-C-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化现在学习的是第84页，共87页现在学习的是第85页，共87页现在学习的是第86页，共87页三三 羰基羰基位位C-C-酰化酰化 3 3 烯胺的烯胺的C-C-酰化酰化烯胺的生成：烯胺的生成：现在学习的是第87页，共87页