肿瘤分子靶向治疗进展讲稿.ppt
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1、关于肿瘤分子靶向治疗进展第一页,讲稿共六十页哦肿瘤内科治疗的新时代 化学治疗 靶向治疗n细胞毒性攻击 分子靶向性调节纠正病理过程 n剂量限制性 最佳的生物效应 最大耐受量 第二页,讲稿共六十页哦 有趣的现象有趣的现象n和传统医学理论不谋而合n和肿瘤是慢性可控制性疾病的理念不谋而合第三页,讲稿共六十页哦n中医有:辩证论治,同病异治,异病同治。n分子靶向:辩的不是虚实寒热,而是基因突变,受体,关键酶。同病异治:转移性结直肠癌 C225,AVASTIN 异病同治:慢性髓性白血病CML 胃肠间质细胞瘤GIST 伊马替尼Gleevec第四页,讲稿共六十页哦n慢性病的治疗目的 1 良好的生活质量 2 长期
2、存活n分子靶向治疗的两大特点 1 有效且非细胞毒性 2 靶向性地调控纠正病理生理过程第五页,讲稿共六十页哦分子靶向药物研究开发 与临床迅速发展n单靶点到多靶点n多靶点到多通路n新靶点药物进入临床试验n原有靶向药物扩大适应症研究第六页,讲稿共六十页哦分类?n信号转导物质-小分子物质n抗肿瘤单克隆抗体n抗肿瘤血管新生药物第七页,讲稿共六十页哦部分分子靶向药物进展部分分子靶向药物进展-举例举例n优势人群的筛选优势人群的筛选 爱必妥n扩大临床适应症扩大临床适应症 赫赛汀n维持治疗的典范维持治疗的典范 美罗华第八页,讲稿共六十页哦 使用爱必妥如何筛选优势人群使用爱必妥如何筛选优势人群第九页,讲稿共六十页
3、哦西妥昔单抗(西妥昔单抗(cetuximab,爱必妥),爱必妥)爱必妥在转移性结直肠癌一线治疗的 两项研究nCRYSTAL III 期临床研究nOPUS 研究第十页,讲稿共六十页哦CRYSTAL III 期临床研究:研究设计n分层分析:n地区nECOG 评分n入组人群:n随机入组(n=1217)n安全性分析(n=1202)nITT 人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)ERBITUX+FOLFIRIE
4、RBITUX(IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+irinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks)REGFR-expressing mCRC Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)第十一页,讲稿共六十页哦CRYSTAL 研究KRAS 基因表达可评估人群587 例患者进行例患者进行 KRAS 表达状态检测表达状态检测540(45%)例患者例
5、患者:KRAS 检测可评估检测可评估348(64.4%)KRAS 野生型野生型192(35.6%)KRAS 突变型突变型Group A:105(54.7%)Group B:87(45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A:172(49.4%)Group B:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)第十二页,讲稿共六十页哦CRYSTAL III 期研究:研究终点期研究:研究终点n主要终点nPFS时间(盲法独立评估委员会评估)n次要终点n客观有
6、效率ORR(独立评估)n疾病控制DCR(CR+PR+SD)n总生存OSn生活质量(EORTC QLQ-C30)n安全性 Van Cutsem E,et al.ECCO 2007(Abstract No.3001)第十三页,讲稿共六十页哦1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820CRYSTAL 研究主要终点:PFS(ITT 人群)PFS estimate Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000)PFS time(months)1-year PFS rate:23%vs 34%FOLFIR
7、I(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFS ITT:HR=0.85;p=0.048mPFS ERBITUX+FOLFIRI:8.9 monthsmPFS FOLFIRI:8.0 months第十四页,讲稿共六十页哦独立评估委员会的有效率评估结果独立评估委员会的有效率评估结果 OutcomeFOLFIRI(n=599)(%)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)(%)CRPRSDPD0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.842.846.942.951.0DCR 85.4 84.3 Van Cutsem E,et
8、al.ECCO 2007(Abstract No.3001)39%47%有效率有效率(%)p=0.0038aaCochranMantelHaenszel test第十五页,讲稿共六十页哦CRYSTAL 研究KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点:有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS 野生型野生型(n=348)KRAS 突突变型型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX+FOLFIRI Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Supp
9、l.abstract 2)第十六页,讲稿共六十页哦CRYSTAL 研究KRAS 表达和治疗结果的相关性:常见的3/4度毒副反应KRAS 野生型KRAS 突变型不良事件,%FOLFIRI(n=176)ERBITUX+FOLFIRI(n=173)FOLFIRI(n=87)ERBITUX+FOLFIRI(n=105)任何 中性粒细胞减少50.616.578.025.455.223.072.421.9 粒缺性发热 腹泻0.69.10.617.3012.63.813.3呕吐2.84.66.92.9乏力4.52.32.39.5痤疮样皮疹a016.2017.1输液相关性反应01.703.8aThere wa
10、s no grade 4 acne-like rash Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 2)第十七页,讲稿共六十页哦结论:CRYSTAL 研究n在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS(HR=0.85;p=0.048)n爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更显著:nPFS(HR=0.68;p=0.017)n有效率 59%vs 43%(p=0.0025)nKRAS表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似第十八页,讲稿共六十页哦OPUS:研究设计 nPr
11、imary endpointnOverall confirmed response rate(as assessed by independent review)nSecondary endpointsnPFS timen OS timen Rate of curative surgery for metastasesn SafetyERBITUX+FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)then 250 mg/m2 weekly+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksFOLFOX4aOxalipla
12、tin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeksEGFR-detectablemCRCRStratification by:ECOG PS 0/1,2 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)aTreatment until progression,symptomatic deterioration or unacceptable toxicity第十九页,讲稿共六十页哦OPUS 研究:KRAS 可评估人群233(69%)subjects:KRAS 可评估患者可评估患者134(58%)KRAS 野
13、生型野生型99(42%)KRAS 突变型突变型Group A:52(53%)Group B:47(47%)337 subjects(ITT)Group A:61(46%)Group B:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)第二十页,讲稿共六十页哦KRAS 野生型野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS 研究研究:KRAS基因表达状态对有效基因表达状态对有效率的影响率的影响 Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26
14、(Suppl.abstract 4000)3761第二十一页,讲稿共六十页哦OPUS 研究:常见的3/4度不良事件KRAS 野生型KRAS 突变型不良事件,%FOLFOX(n=73)ERBITUX+FOLFOX(n=61)FOLFOX(n=47)ERBITUX+FOLFOX(n=52)任何 中性粒细胞减少 粒缺性发热63.032.91.483.641.0078.744.74.367.325.00腹泻5.511.512.85.8外周感觉性神经病变8.24.92.13.8痤疮样皮疹a014.8011.5输液相关性反应01.407.7aThere was no grade 4 acne-like r
15、ash Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000)第二十二页,讲稿共六十页哦爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结nKRAS基因的表达状态可以做为爱必妥治疗的疗效预测因子;n爱必妥联合标准的化疗方案对于一线治疗的KRAS野生型结直肠癌患者能显著提高有效率同时降低肿瘤复发转移的风险;n爱必妥联合化疗一线治疗KRAS野生型的结直肠癌患者安全性良好。第二十三页,讲稿共六十页哦 KRAS与C-225nEGFR单抗(Cetuximab Panituzumab)仅对KRAS正常者有效。n欧洲医学会
16、已禁止KRAS mutation患者 使用。n所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。第二十四页,讲稿共六十页哦赫赛汀迅速扩大临床适应症赫赛汀迅速扩大临床适应症第二十五页,讲稿共六十页哦赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BC
17、IRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer第二十六页,讲稿共六十页哦13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005;Slamon et al 2006NCCTG N9831(US
18、A)HERA(ex-USA)BCIRG 006(global)NSABP B-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC/FISH(n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC/FISH(n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry FISH,fluorescence in s
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