药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药 (2).ppt

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1、药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药现在学习的是第1页，共70页解热镇痛药的作用：解热镇痛药的作用：解热解热 -使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常 镇痛镇痛 -对慢性钝痛有良好的作用对慢性钝痛有良好的作用 -常见的牙痛、神经痛、头痛、关节痛、肌肉痛常见的牙痛、神经痛、头痛、关节痛、肌肉痛等等第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药现在学习的是第2页，共70页 发热病理发热病理v中枢前列腺素类物质合成与释放，中枢前列腺素类物质合成与释放，PGEPGE2 2是已知是已知目前最强的致热物质目前最强的致热物质发热。发热。v 内源性白细胞致热原内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释被各种刺激因子刺激后释放

2、出来放出来发热。发热。v 解热镇痛药解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原。性白细胞致热原。现在学习的是第3页，共70页v 在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组氨、在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组氨、5-5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物质羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物质前列前列腺素能增强这些物质的腺素能增强这些物质的致痛致痛作用。作用。v 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸环氧解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，酶的活性，阻断了前列腺素的合

3、成阻断了前列腺素的合成，从而达到解热，从而达到解热镇痛的目的。镇痛的目的。致痛病理致痛病理现在学习的是第4页，共70页磷脂酶磷脂酶PLA2花生四烯酸花生四烯酸AA环内过氧化物环内过氧化物PGG2环氧酶环氧酶coxNSAIDsTXA2合成酶抑合成酶抑制剂制剂TXA2（血管通透性，白细（血管通透性，白细胞趋化性）胞趋化性）PGI2（血管舒张剂；（血管舒张剂；通透性增加）通透性增加）(血小板凝聚，血小板凝聚，血栓形成血栓形成;)PGE2（发热、致痛、痛发热、致痛、痛敏感）敏感）PGF2（支气管、血（支气管、血管收缩剂）管收缩剂）脂氧酶脂氧酶LTS膜磷脂膜磷脂PGIPGI2 2合成酶合成酶合成酶合成酶

4、现在学习的是第5页，共70页作用靶点：作用靶点：花生四烯酸环氧酶花生四烯酸环氧酶 抑制前列腺素的生物合成抑制前列腺素的生物合成解热镇痛药能代替镇痛药使用吗？解热镇痛药能代替镇痛药使用吗？现在学习的是第6页，共70页解热镇痛药与镇痛药的比较解热镇痛药与镇痛药的比较:作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体 -不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 -它只对它只对钝痛钝痛有良好的作用有良好的作用 -无成瘾性无成瘾性现在学习的是第7页，共70页按化学结构分为：水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。按化学结构分为：水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。阿司匹林（阿司匹林（Asp

5、irin）发现发现早期历史早期历史l 公元前公元前15世纪，人们知道咀嚼柳树可以减轻疼痛世纪，人们知道咀嚼柳树可以减轻疼痛l 1838年，德国人提取出水杨酸年，德国人提取出水杨酸l 1860年，法国人年，法国人Kolbe首次合成水杨酸首次合成水杨酸l 1899年，年，Bayer,Hoffmann得到得到aspirin。现在学习的是第8页，共70页合成合成现在学习的是第9页，共70页杂质杂质 Salicylic Acid：未反应的原料未反应的原料 产品储存水解产生产品储存水解产生 检查法检查法 -与铁盐产生紫堇色与铁盐产生紫堇色过敏性杂质过敏性杂质 合成时可能含有的合成时可能含有的乙酰水杨酸酐乙

6、酰水杨酸酐副产物副产物 -可引起过敏反应。可引起过敏反应。含量不超过含量不超过0.003%0.003%时无影响时无影响现在学习的是第10页，共70页还有一些杂质还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入原料水杨酸中可能带入脱羧产物苯酚脱羧产物苯酚和和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠不溶于碳酸钠的乙酸苯的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：酯、乙酰水杨酸苯酯：现在学习的是第11页，共70页现在学习的是第12页，共70页作用作用 百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、现仍广泛用于治疗伤风

7、、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性或慢性风湿痛及类风湿痛等关节痛、急性或慢性风湿痛及类风湿痛等 老药新用途老药新用途:19711971年年，伦伦敦敦皇皇家家外外科科医医学学会会的的约约翰翰文文（John John R.VaneR.Vane）在在研研究究中中发发现现，阿阿司司匹匹林林能能抑抑制制诱诱发发心心脏脏病病和和中中风风的的血血液液凝凝块块的的形成。约翰形成。约翰文因此而获得诺贝尔奖。文因此而获得诺贝尔奖。现在学习的是第13页，共70页19891989年年，哈哈佛佛大大学学的的一一项项研研究究证证明明，每每天天服服用用一一片片阿阿司司匹匹林林能能使使心心脏脏病病患患者者的的发发作作率率大大

8、大大下下降降。同同时时，阿阿司司匹匹林林也也有有助助于于防防止止血血栓栓症症和和中中风风。随随后后，哈哈佛佛大大学学对对1414万万病病人人的的阿阿司司匹匹林林临临床床实实验验结结果果进进行行了了宏宏观观分分析析并并得得出出结结论论：如如果果7070岁岁以以下下有有患患心心脏脏病病危危险险的的人人若若能能经经常常服服用用阿阿司司匹匹林林，全球死于心脏病的人数每年将减少全球死于心脏病的人数每年将减少1010万。万。19921992年年，波波士士顿顿大大学学的的研研究究则则表表明明：服服用用阿阿司司匹林会使匹林会使结肠癌结肠癌的发生率减少的发生率减少30%50%30%50%。现在学习的是第14页，

9、共70页作用靶点作用靶点 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成）的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用具有强效的抗血小板凝聚作用现在学习的是第15页，共70页 不良反应不良反应 对胃粘膜有刺激作用对胃粘膜有刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症可引起胃及十二指肠出血等症 -游离游离羧酸羧酸的存在的存在 -将阿司匹林制成将阿司匹林制成前药前药（盐、酯或酰胺（盐、酯或酰胺）抑制抑制PGs对对胃粘膜的保护作用。胃溃疡及有胃胃粘膜的保护作用。胃溃疡及有胃溃疡病史者禁用。溃疡病史者禁用。现在学习的是第16页，共70页 凝血障

10、碍：凝血障碍：一般剂量可使出血时间延长，大剂量一般剂量可使出血时间延长，大剂量长期服用抑制凝血酶原，延长凝血酶原时间，造成长期服用抑制凝血酶原，延长凝血酶原时间，造成出血倾向出血倾向.手术前一周停药，产妇临产前停用。手术前一周停药，产妇临产前停用。过敏反应：过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿，过敏荨麻疹、血管神经性水肿，过敏性休克。某些哮喘患者服用该类后可诱发哮喘，性休克。某些哮喘患者服用该类后可诱发哮喘，称为称为阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘。现在学习的是第17页，共70页氟苯柳氟苯柳作用时间长、胃肠道副反应少；作用时间长、胃肠道副反应少；赖氨匹林赖氨匹林水溶性增大，水溶性增大，可供注射用已避免胃

11、肠道副反应；可供注射用已避免胃肠道副反应；扑炎痛扑炎痛是阿司匹林与扑热息是阿司匹林与扑热息痛形成的酯，具有协同作用，副反应较小。痛形成的酯，具有协同作用，副反应较小。结构修饰结构修饰现在学习的是第18页，共70页构效关系构效关系：v 水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸性水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸性降低，抗炎活性减少降低，抗炎活性减少v 羧基与羟基的位置若从邻位移到间位或对羧基与羟基的位置若从邻位移到间位或对位，可使活性消失位，可使活性消失现在学习的是第19页，共70页乙酰苯胺类乙酰苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 ParacetamolN-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺发

12、现发现 18861886年发现年发现乙酰苯胺乙酰苯胺-具有很强的解热镇痛作用，称具有很强的解热镇痛作用，称“退热冰退热冰”在临床上使用在临床上使用-其毒性太大，可导致高铁血红蛋白和黄疸其毒性太大，可导致高铁血红蛋白和黄疸现在学习的是第20页，共70页 18871887年其衍生物年其衍生物非那西丁非那西丁用于临床用于临床 7070年代发现年代发现非那西丁非那西丁对肾有持续性毒性并可导致胃癌和对肾有持续性毒性并可导致胃癌和对视网膜有毒性，被各国陆续废弃使用对视网膜有毒性，被各国陆续废弃使用 18931893年上市年上市 ParacetamolParacetamol 良好的解热镇痛作用，毒性低于非那

13、西丁良好的解热镇痛作用，毒性低于非那西丁 上市上市5050年后年后发现发现ParacetamolParacetamol是非那西丁和乙酰苯胺是非那西丁和乙酰苯胺 的的体内活性代谢产物，在非那西丁被撤消后成为主要用药体内活性代谢产物，在非那西丁被撤消后成为主要用药现在学习的是第21页，共70页现在学习的是第22页，共70页v解热镇痛作用缓慢持久；临床用于发热、头痛、神经痛及解热镇痛作用缓慢持久；临床用于发热、头痛、神经痛及痛经等，痛经等，v抗炎、抗风湿作用弱，无实际疗效。抗炎、抗风湿作用弱，无实际疗效。v治疗量，不良反应少，对胃肠道无刺激性，也不引起治疗量，不良反应少，对胃肠道无刺激性，也不引起凝

14、血障碍，偶见过敏反应。长期应用引起肾损害及药凝血障碍，偶见过敏反应。长期应用引起肾损害及药物依赖。物依赖。v应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患者。应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛与与Aspirin比较比较现在学习的是第23页，共70页扑热息痛的扑热息痛的合成方法：合成方法：现在学习的是第24页，共70页 拼合衍生药物拼合衍生药物贝诺酯（扑炎痛）贝诺酯（扑炎痛）Benorilate现在学习的是第25页，共70页 第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory

15、Agents （NSAIDS S）水杨酸类水杨酸类 胃肠道刺激、对凝血和造血系统有严胃肠道刺激、对凝血和造血系统有严重不良反应等。重不良反应等。甾体类抗炎药甾体类抗炎药 40年代，糖皮质激素，结构复年代，糖皮质激素，结构复杂，副作用严重杂，副作用严重 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 60年代，结构简单，安全性好年代，结构简单，安全性好现在学习的是第26页，共70页炎症炎症机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制-主要表现为红肿、疼痛等主要表现为红肿、疼痛等抗炎药物的作用：抗炎药物的作用：治疗胶原组织疾病，如风湿、类治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿、关节炎、红斑狼疮等风湿、关节炎、红斑狼疮等现

16、在学习的是第27页，共70页重点学习药物重点学习药物吡唑酮类吡唑酮类 -羟布宗羟布宗邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸甲芬那酸吲哚乙酸类吲哚乙酸类 -吲哚美辛吲哚美辛芳基烷酸类芳基烷酸类 -布洛芬布洛芬其它类其它类 -吡罗昔康吡罗昔康现在学习的是第28页，共70页 羟布宗羟布宗羟基保泰松羟基保泰松4-4-丁基丁基-1-1-（4-4-羟基苯基）羟基苯基）-2-2-苯基苯基-3-3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮现在学习的是第29页，共70页发现过程发现过程 1884年德国化学家年德国化学家Ludury Knorr合成合成安替比林安替比林-研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物

17、研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物 在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲胺基二甲胺基，合成了，合成了氨基比林氨基比林-受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发-解热镇痛比安替比林优，但作用稍慢，都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，解热镇痛比安替比林优，但作用稍慢，都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，被淘汰被淘汰 引入水溶性基团引入水溶性基团亚甲基磺酸钠亚甲基磺酸钠得到得到安乃近安乃近-毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症现在学习的是第30页，共70页 1946年合成年合成3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮结构的结构的保泰松保泰松-解热镇

18、痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强-关节炎治疗的一大突破，但毒性仍较大关节炎治疗的一大突破，但毒性仍较大 1961年发现保泰松体内代谢物年发现保泰松体内代谢物羟基保泰松（羟基保泰松（羟布宗）羟布宗）-具有消炎、抗风湿作用具有消炎、抗风湿作用-毒性低、副作用小毒性低、副作用小现在学习的是第31页，共70页发现小结发现小结现在学习的是第32页，共70页甲酚那酸甲酚那酸N-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸发现发现 以以生物电子等排体原理生物电子等排体原理设计设计 -以氮原子取代水杨酸中氧原子的衍生物以氮原子取代水杨酸中氧原子的衍生物 -较水杨酸类药物并

19、无明显的优点较水杨酸类药物并无明显的优点现在学习的是第33页，共70页结构特点结构特点 苯环与苯环与邻氨基苯甲酸邻氨基苯甲酸不共平面不共平面 -由于位阻由于位阻 -可能更适合于抗炎药物的要求可能更适合于抗炎药物的要求 N若以若以O、S、CH2、SO2、NCH3置换，活性降低，置换，活性降低，氨基移到苯环的对位和间位，与氨基移到苯环的对位和间位，与水杨酸水杨酸结构相似性结构相似性 降低，降低，活性消失活性消失现在学习的是第34页，共70页同类药物：同类药物：现在学习的是第35页，共70页吲哚美辛吲哚美辛1-对氯苯甲酰基对氯苯甲酰基-2-甲基甲基-5-甲氧基甲氧基吲哚吲哚-3-乙酸乙酸消炎痛消炎痛

20、生物电子生物电子等排体等排体现在学习的是第36页，共70页发现发现：5-HT为炎症的化学致痛物质，为炎症的化学致痛物质，5-HT的体内来源与色氨酸的体内来源与色氨酸有关，发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高。有关，发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高。对对吲哚乙酸类吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从约衍生物进行了研究，从约300多个吲哚类衍生多个吲哚类衍生物中发现物中发现吲哚美辛吲哚美辛。作用机理：作用机理：不是对抗不是对抗5-5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成现在学习的是第37页，共70页作用作用 强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药 -约为保泰松的约为保泰松的25

21、25倍倍 -解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 -镇痛作用为阿司匹林的镇痛作用为阿司匹林的1010倍倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重毒副作用较严重现在学习的是第38页，共70页现在学习的是第39页，共70页布洛芬布洛芬2-2-（4-4-异丁基苯基）丙酸异丁基苯基）丙酸 消炎镇痛作用强而副作用小消炎镇痛作用强而副作用小，对肝脏、肾及，对肝脏、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其优点，适用于风湿性及类风湿性关节炎。优点，适用于风湿性及类风湿性关节炎。现在学习的是第40页，共70

22、页发现过程发现过程 在研究某些植物生长激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸在研究某些植物生长激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用等芳基乙酸化合物具有抗炎作用 芳烷酸类化合物中，苯环上增加芳烷酸类化合物中，苯环上增加疏水性疏水性基团，抗炎作基团，抗炎作用增强用增强 -4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸首先用于临床，但大剂量时可使谷草首先用于临床，但大剂量时可使谷草转氨酶增高转氨酶增高 在乙酸基的在乙酸基的-碳上碳上引入甲基引入甲基得得4-4-异丁基异丁基-甲基苯甲基苯乙酸（乙酸（布洛芬布洛芬）-消炎作用增强，毒性降低消炎作用增强，毒性降低现在学习的是第41页，共70页构效关系构效关系芳

23、基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系现在学习的是第42页，共70页芳基丙酸类抗炎药的结构芳基丙酸类抗炎药的结构 现在学习的是第43页，共70页合成路线：合成路线：现在学习的是第44页，共70页Darzens反应机理：反应机理：现在学习的是第45页，共70页另外合成方法：另外合成方法：现在学习的是第46页，共70页另外合成方法：另外合成方法：现在学习的是第47页，共70页萘普生萘普生（+）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸萘乙酸 临床上用临床上用S-（+）异构体）异构体，在，在抑制抑制PG生物合成生物合成方面，它是阿司匹林的方面，它是阿司匹林的12倍；保泰松的倍；保泰

24、松的10倍；布倍；布洛芬的洛芬的34倍；但比吲哚美辛低约倍；但比吲哚美辛低约300倍。倍。现在学习的是第48页，共70页构效关系构效关系：6-位甲氧基若移至其它位置，抗炎作用减弱位甲氧基若移至其它位置，抗炎作用减弱 若以较小的基团若以较小的基团Cl,CH3,F2CHO等取代甲氧基仍等取代甲氧基仍保留其抗炎活性；若以较大基团取代则活性降低保留其抗炎活性；若以较大基团取代则活性降低 羧基如以醇、酮取代，抗炎作用仍保留羧基如以醇、酮取代，抗炎作用仍保留现在学习的是第49页，共70页萘丁美酮萘丁美酮，是一个非酸性的非甾体抗炎药，具有是一个非酸性的非甾体抗炎药，具有酮型结构，胃肠道副反应最小，是一个长效

25、药物。酮型结构，胃肠道副反应最小，是一个长效药物。在体内被代谢成在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸甲氧基萘乙酸而激活，在关节中而激活，在关节中有效的抑制有效的抑制PG的合成，从某种意义上说的合成，从某种意义上说萘丁美酮萘丁美酮是是一一前体药物前体药物。现在学习的是第50页，共70页萘普生的合成路线萘普生的合成路线：现在学习的是第51页，共70页双氯芬酸钠双氯芬酸钠2-（2，6）-二氯苯基）二氯苯基）氨基氨基苯乙酸钠苯乙酸钠 1974年首次在日本上市，镇痛作用为吲哚美辛年首次在日本上市，镇痛作用为吲哚美辛的的6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的40倍；解热作用是吲哚美辛的两倍；解热作用是吲哚美辛的两倍，阿

26、司匹林的倍，阿司匹林的350倍。倍。现在学习的是第52页，共70页作用机制：作用机制：1 1、抑制环氧酶，导致前列腺素和、抑制环氧酶，导致前列腺素和血小板生成的减少，血小板生成的减少，2 2、抑制脂氧酶，抑制白三、抑制脂氧酶，抑制白三烯的生成，烯的生成，3 3、抑制花生四烯酸的释放和刺激花生、抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入。四烯酸的再摄入。两个氯原子使得两个苯环非共平面，有利于与两个氯原子使得两个苯环非共平面，有利于与环氧环氧酶酶活性部分结合。活性部分结合。现在学习的是第53页，共70页合成方法：合成方法：现在学习的是第54页，共70页另外合成方法另外合成方法：现在学习的是第55

27、页，共70页昔康类药物（昔康类药物（Oxicams）R1为甲基时，活性最强为甲基时，活性最强 R可以是芳核或芳杂环可以是芳核或芳杂环 多显酸性多显酸性 2-吡啶用吡啶用2-噻唑代替噻唑代替，得舒多昔康，抗炎作用较吲，得舒多昔康，抗炎作用较吲哚美辛强，且胃肠道耐受性好哚美辛强，且胃肠道耐受性好 还有伊索昔康，噻吩昔康，美洛昔康还有伊索昔康，噻吩昔康，美洛昔康1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类现在学习的是第56页，共70页药物名称化学结构药物名称化学结构吡罗昔康Piroxicam 舒多昔康Sudoxicam美洛昔康Meloxicam替诺昔康Tenoxicam现在学习的是第57页，共70页辛诺昔康

28、Cinnoxicam氯诺昔康Lornoxicam安吡昔康Ampiroxicam 现在学习的是第58页，共70页吡罗昔康吡罗昔康Piroxicam2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-（2-吡啶吡啶基）基）-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物现在学习的是第59页，共70页 本品能抑制白细胞向炎症部位迁移和抑制细本品能抑制白细胞向炎症部位迁移和抑制细胞中溶酶体酶的释放，也能抑制胞中溶酶体酶的释放，也能抑制COXCOX的活性，抑的活性，抑制制PGPG的合成的合成 长效抗风湿，剂量小，疗效显著，起效迅速长效抗风湿，剂量小，疗效显著，起效迅速且持久，耐受性较好，副作用小

29、等特点。且持久，耐受性较好，副作用小等特点。本品是本品是第一个在临床上使用的长效抗风湿药，第一个在临床上使用的长效抗风湿药，一次一次/日，适于类风湿关节炎、骨关节炎等日，适于类风湿关节炎、骨关节炎等现在学习的是第60页，共70页 以非甾体类抗炎药以非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)为代表的解热镇痛药是临床应用最多，最广泛的一类为代表的解热镇痛药是临床应用最多，最广泛的一类药物。自从药物。自从1897年德国的拜耳公司首次合成出第一个年德国的拜耳公司首次合成出第一个NSAIDS药物药物阿司匹林阿司匹林以来，以来，NSAIDS的研

30、制迅速发展。的研制迅速发展。1971年年Vane报道报道NSAIDS主要通过主要通过抑制环氧化酶抑制环氧化酶(Cyclooxygenase,COX)而阻断前列腺素合成过程实现其抗炎作用。这一重大理论的提而阻断前列腺素合成过程实现其抗炎作用。这一重大理论的提出极大地推进了出极大地推进了NSAIDS的发展进程。的发展进程。选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2抑制剂抑制剂现在学习的是第61页，共70页 其后的二十年，涌现出一大批疗效确切的其后的二十年，涌现出一大批疗效确切的NSAIDS，如，如吲吲哚美辛，消炎痛，布洛芬、萘普生等哚美辛，消炎痛，布洛芬、萘普生等。但长期大量的服用。但长期大量的服用这些药物

31、，会产生一些令人生畏的这些药物，会产生一些令人生畏的不良反应不良反应，如胃粘膜损伤，如胃粘膜损伤，胃出血，胃穿孔、肾功能损害和血凝障碍等。胃出血，胃穿孔、肾功能损害和血凝障碍等。长期以来，人们一直认为长期以来，人们一直认为NSAIDS与这些副反应是密不可分与这些副反应是密不可分的。直到的。直到20世纪世纪90年代年代，这种观点才得以改变，这种观点才得以改变，Needleman实实验室研究人员发现人体中有两种不同的验室研究人员发现人体中有两种不同的COX异构体，即异构体，即COX-1(组成型组成型)和和COX-2(诱导型诱导型)。1990年，年，Vane指出指出NSAIDS的有的有效治疗作用源于

32、其对效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对的抑制，而不良反应归于对COX-1的抑制。因此，的抑制。因此，20世纪世纪90年代以来，年代以来，寻找寻找COX-2选择性抑制选择性抑制剂剂已成为非甾体类抗炎药研究的热点和前沿。已成为非甾体类抗炎药研究的热点和前沿。现在学习的是第62页，共70页 传传统统的的NSAIDS选选择择性性差差，对对COX-1和和COX-2都都有有抑抑制制作作用用，有有的的甚甚至至对对COX-1的的抑抑制制作作用用更更强强，如如阿阿司司匹匹林林对对COX-1的的抑抑制制作作用用是是对对COX-2抑抑制制作作用用的的150倍倍。1995年年，Grossman确确定

33、定了了不不同同非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药对对COX的的抑抑制制活活性性及及选选择择性性。药药物物对对COX-2抑抑制制的的选选择择性性越越强强，解解热热、镇镇痛痛、抗抗炎炎的的作作用用越越强强，诱诱发发胃胃溃溃疡疡的的作作用用越越弱弱；相相反反，对对COX-2抑抑制制作作用用越越弱弱，对对COX-1的的抑抑制制作作用用就就强强，不不良良反反应应越越强强。因因此此，COX-2选择性抑制剂是非甾体类抗炎药开发的新趋向。选择性抑制剂是非甾体类抗炎药开发的新趋向。现在学习的是第63页，共70页选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2抑制剂抑制剂n二苯基取代环类二苯基取代环类n甲磺酰苯胺类甲磺酰苯胺类n二叔丁

34、基取代苯酚类二叔丁基取代苯酚类 现在学习的是第64页，共70页二芳基取代环类二芳基取代环类 塞利昔布Celecoxib 罗非昔布Rofecoxib 依托昔布Etoricoxib 现在学习的是第65页，共70页甲磺酰苯胺类甲磺酰苯胺类 尼美舒利Nimesulide T614 现在学习的是第66页，共70页二叔丁基取代苯酚类二叔丁基取代苯酚类 BF-389 PD-138387 现在学习的是第67页，共70页 结构特征是结构特征是邻二苯基取代杂环邻二苯基取代杂环，其中一个苯，其中一个苯环的对位上连有环的对位上连有甲磺酰基或氨磺酰基甲磺酰基或氨磺酰基，从化学修，从化学修饰的角度来看，这些基团是呈现对饰的角度来看，这些基团是呈现对COX-2高选择高选择性抑制作用的必需结构。性抑制作用的必需结构。结构特点结构特点现在学习的是第68页，共70页塞利西布塞利西布 Celebrex4-5（4-甲基苯基）甲基苯基）-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡咯吡咯-1-基基苯磺酰胺苯磺酰胺现在学习的是第69页，共70页合成路线合成路线现在学习的是第70页，共70页