药物相互作用与临床用药 (2).ppt

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1、药物相互作用与临床用药现在学习的是第1页，共28页定义定义 并用的物质使另一个药物的作用程度或持续时间发并用的物质使另一个药物的作用程度或持续时间发生改变生改变分类分类临床效果：临床效果：可期望、不良、不重要可期望、不良、不重要作用方式：作用方式：体外；体内体外；体内(药动学、药效学药动学、药效学)药物相互作用的概述药物相互作用的概述现在学习的是第2页，共28页体外药物相互作用体外药物相互作用是指药物尚未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理是指药物尚未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生改变。即化学配伍禁忌或物理配性相互作用，使药性发生改变。即化学配伍禁忌或物理配伍禁

2、忌伍禁忌,一般多发生于液体制剂。一般多发生于液体制剂。20%20%磺胺嘧啶钠注射液磺胺嘧啶钠注射液(pH9.5-11)(pH9.5-11)与与10%10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)(ph3.5-5.5)混合，混合，pHpH小于小于9.09.0，可使磺胺嘧啶结晶析出。，可使磺胺嘧啶结晶析出。氢化可的松注射液是氢化可的松注射液是50%50%乙醇溶液，与其他水溶性注射液混合时，乙醇溶液，与其他水溶性注射液混合时，其溶解度下降，发生析出沉淀。其溶解度下降，发生析出沉淀。现在学习的是第3页，共28页 药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用 一

3、种药物使另一种并用药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过一种药物使另一种并用药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程发生改变，从而影响此药物的生物利用度。程发生改变，从而影响此药物的生物利用度。可发生在如下四个环节：吸收可发生在如下四个环节：吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄现在学习的是第4页，共28页一、吸收过程的相互作用一、吸收过程的相互作用大部分药物在胃肠道吸收部位的转运形式：不耗能、无饱和的被动扩大部分药物在胃肠道吸收部位的转运形式：不耗能、无饱和的被动扩散散药物转运速度与药物浓度、油水分布系数等因素有关药物转运速度与药物浓度、油水分布系数等因素有关但是，许多因素使药物的吸收复杂化：但是，

4、许多因素使药物的吸收复杂化：如胃肠道如胃肠道pHpH值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与络合等。络合等。结果：结果：多数情况下妨碍药物吸收多数情况下妨碍药物吸收 少数情况下促进吸收少数情况下促进吸收现在学习的是第5页，共28页 1.pH1.pH的影响的影响药物容易吸收：解离度小，脂溶性大药物容易吸收：解离度小，脂溶性大 药物解离程度取决于环境的药物解离程度取决于环境的pHpH值及自身解离常数值及自身解离常数(pKa)(pKa)。任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸收任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸收pHpH范围。范围。弱酸类磺胺、保泰松、水杨

5、酸、呋喃妥因胃液中易吸收弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因胃液中易吸收 弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸收弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸收并用两药，一药改变胃肠道并用两药，一药改变胃肠道pHpH值，另一药吸收受影响值，另一药吸收受影响 例如：巴比妥类药与碳酸氢钠合用例如：巴比妥类药与碳酸氢钠合用有时，对药物溶出率有影响。有时，对药物溶出率有影响。例如：西咪替丁例如：西咪替丁(cimetidine)(cimetidine)抑制胃酸分泌，与阿斯匹林抑制胃酸分泌，与阿斯匹林(aspirin)(aspirin)同用，增加阿斯匹林的溶出率，增加其吸收同用，增加阿斯匹林的溶

6、出率，增加其吸收 现在学习的是第6页，共28页2.2.离子的作用离子的作用含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物相互作用，含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物相互作用，形成不被吸收的络合物。形成不被吸收的络合物。例如，含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。例如，含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。服美乐士服美乐士(Malox)(Malox)后后24 h24 h，口服环丙沙星，后者峰浓度显著下降。，口服环丙沙星，后者峰浓度显著下降。在服用依诺沙星在服用依诺沙星2 h2 h或或8 h8 h后给予抗酸药，生物利用度无明显变化。后给予抗酸药，生物

7、利用度无明显变化。三硅酸镁使地高辛的吸收减少三硅酸镁使地高辛的吸收减少99.599.5；碳酸镁使其减少；碳酸镁使其减少15.215.2；如须同服，两药要分开服，间隔时间尽可能长如须同服，两药要分开服，间隔时间尽可能长现在学习的是第7页，共28页离子交换树脂，如降胆宁离子交换树脂，如降胆宁(colestipol)(colestipol)，消胆胺，消胆胺(cholestyramine)(cholestyramine)等能与多种药物发生相互作用。等能与多种药物发生相互作用。消胆胺易与洋地黄毒苷消胆胺易与洋地黄毒苷(digitoxin)(digitoxin)、地高辛、地高辛(digoxin)(digo

8、xin)、乙酰水、乙酰水杨酸杨酸(acetylsalicylic acid)(acetylsalicylic acid)、保泰松（、保泰松（phenylbutazone)phenylbutazone)、华法、华法林林(warfarin)(warfarin)甲状腺素甲状腺素(thyroxin)(thyroxin)等药的酸性分子有很强的亲和力，等药的酸性分子有很强的亲和力，结合成难溶的复合物。结合成难溶的复合物。现在学习的是第8页，共28页 3.3.胃的排空和肠蠕动胃的排空和肠蠕动 胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸收。胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸收。胃肠道蠕动加快，药物很快到小肠，药物

9、起效快，但可能吸收不完胃肠道蠕动加快，药物很快到小肠，药物起效快，但可能吸收不完全。全。相反，胃肠道的蠕动减慢，药物到达小肠的时间延长，药起效慢，相反，胃肠道的蠕动减慢，药物到达小肠的时间延长，药起效慢，但可能吸收完全。但可能吸收完全。例：普鲁苯辛例：普鲁苯辛(propantheline)(propantheline)减弱肠蠕动，地高辛主要在小肠吸收，减弱肠蠕动，地高辛主要在小肠吸收，两药合用时，地高辛在小肠停留时间长，吸收增加。两药合用时，地高辛在小肠停留时间长，吸收增加。灭吐灵灭吐灵(metoclopramide)(metoclopramide)增加肠蠕动，地高辛吸收减少。增加肠蠕动，地高

10、辛吸收减少。现在学习的是第9页，共28页 4.4.药物损害肠道的吸收机能药物损害肠道的吸收机能 一些能损害肠道粘膜吸收机能的药物，如环磷酰胺一些能损害肠道粘膜吸收机能的药物，如环磷酰胺(cyclophosphamide)(cyclophosphamide)、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid (para-aminosalicylic acid PAS)PAS)、新霉素（、新霉素（neomycine)neomycine)与另一些药并用，使后者的吸收减少。与另一些药并用，使后者的吸收减少。如如PASPAS与利福平与利福平(rifampicin)(rifam

11、picin)合用疗效降低合用疗效降低,所以建议异烟肼而不所以建议异烟肼而不是是PASPAS与利福平使用。与利福平使用。现在学习的是第10页，共28页二、分布过程中的相互作用二、分布过程中的相互作用1.1.影响内脏血流而发生药物相互作用影响内脏血流而发生药物相互作用 一些药物可直接影响内脏血液循环或间接影响心输出量从而改变肝一些药物可直接影响内脏血液循环或间接影响心输出量从而改变肝血流量，使经肝脏代谢的药物发生药物动力学的改变。血流量，使经肝脏代谢的药物发生药物动力学的改变。例：西咪替丁可直接影响内脏血流循环或间接影响心输出量从而改变肝血流例：西咪替丁可直接影响内脏血流循环或间接影响心输出量从而

12、改变肝血流量，使经肝脏代谢的药物发生药动学变化，当与利多卡因并用时减少利多卡量，使经肝脏代谢的药物发生药动学变化，当与利多卡因并用时减少利多卡因血浆清除率。因血浆清除率。心得安可减少心输出量，随之减少肝血流量，与利多卡因并用利多卡因血心得安可减少心输出量，随之减少肝血流量，与利多卡因并用利多卡因血浆清除率减少。浆清除率减少。现在学习的是第11页，共28页2.2.影响血浆蛋白结合率影响血浆蛋白结合率很多药物与血浆蛋白非特异性结合。很多药物与血浆蛋白非特异性结合。同时使用可共用相同的蛋白结合部位的几种药物，其中一种药物同时使用可共用相同的蛋白结合部位的几种药物，其中一种药物能置换另一种药物，有时可

13、使药物疗效起明显的变化。能置换另一种药物，有时可使药物疗效起明显的变化。例例:保泰松与华法令同用，华法令蛋白结合率下降，其抗凝作用明显保泰松与华法令同用，华法令蛋白结合率下降，其抗凝作用明显加强，须减量。加强，须减量。现在学习的是第12页，共28页药物在蛋白结合部位的置换相互作用药物在蛋白结合部位的置换相互作用 被置换药被置换药 置换药置换药 结结 果果甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 水杨酸盐，保泰松，磺胺药水杨酸盐，保泰松，磺胺药 低血糖低血糖 华法林华法林 水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛 出血出血甲氨蝶呤甲氨蝶呤 水杨酸盐，磺胺药水杨酸盐，磺胺药 粒细胞缺乏粒细胞缺乏硫喷妥

14、钠硫喷妥钠 磺胺药磺胺药 麻醉延长麻醉延长 胆红素胆红素 磺胺药磺胺药 新生儿核黄疽新生儿核黄疽现在学习的是第13页，共28页P-糖蛋白广泛分布于各组织器官，将药物从细胞内主动转运到细胞外，糖蛋白广泛分布于各组织器官，将药物从细胞内主动转运到细胞外，胄肠道的胄肠道的P-糖蛋白降低其底物的吸收。糖蛋白降低其底物的吸收。P-糖蛋白的底物、抑制剂、诱导剂在常用药物中普遍存在，所以由糖蛋白的底物、抑制剂、诱导剂在常用药物中普遍存在，所以由P-糖糖蛋白介导的药物相互作用也十分普遍，由此引起的某些药物的临床疗蛋白介导的药物相互作用也十分普遍，由此引起的某些药物的临床疗效和毒性应引起重视。效和毒性应引起重视

15、。P-糖糖蛋蛋白白抑抑制制剂剂有有利利多多卡卡因因（lidocaine），奎奎尼尼(quinidine)，酮酮康康唑唑(ketoconazole)，地地尔尔硫硫卓卓(diltiazem)，硝硝苯苯地地平平(nifedipine)，尼尼群群地地平平(nitrendipine)，维维拉拉帕帕米米(verapamil)，环环孢孢菌菌素素A(cyclosporin A)，氢氢可可的的松松(hydrocotisone)，环环丙丙沙沙星星(ciprofloxacin)，依依诺诺沙沙星星(enoxacin)，阿阿 霉霉 素素(adremycin)，地地 戈戈 辛辛(digoxin)等等。现在学习的是第14页

16、，共28页三、生物转化过程中的相互作用生物转化过程中的相互作用1.1.细胞色素细胞色素P450P450（cytochrome P450cytochrome P450；CYP CYP 450450）酶系与药物相互作用）酶系与药物相互作用 细胞色素细胞色素P450P450（微粒体酶）（肝药酶）（微粒体酶）（肝药酶）型酶型酶 混合功能氧化酶混合功能氧化酶 催化氧化还原和水解反应催化氧化还原和水解反应 型酶型酶 催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化 现在学习的是第15页，共28页酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加，酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增

17、加，酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加，酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加，从而使某些药物的代谢加速从而使某些药物的代谢加速从而使某些药物的代谢加速从而使某些药物的代谢加速药酶诱导剂药酶诱导剂 药物代谢增强，活性下降药物代谢增强，活性下降乙醇乙醇(嗜酒者嗜酒者)苯巴比妥、氯磺丙脲、苯巴比妥、氯磺丙脲、苯妥英、苯妥英、甲磺丁脲、华法令甲磺丁脲、华法令巴比妥类巴比妥类 维生素维生素D D、皮质类固醇、环孢菌素、皮质类固醇、环孢菌素、洋地黄毒苷、安乃近、洋地黄毒苷、安乃近、强力霉素、强力霉素、三环抗抑郁药、苯妥英、保泰松、三环抗抑郁药、苯妥英、保泰松、华法令华法令现在学习

18、的是第16页，共28页注意注意 癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病。偻病。服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯巴比服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯巴比妥，哮喘发作次数增加。妥，哮喘发作次数增加。异烟肼产生肝毒性代谢产物，若与卡马西平合用，异烟肼产生肝毒性代谢产物，若与卡马西平合用，将加重异烟肼的肝毒性。将加重异烟肼的肝毒性。现在学习的是第17页，共28页酶抑作用：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经肝药酶酶抑作用：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。应监测病人

19、的血药浓度或调整用药剂量，以应监测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其潜在毒性。减少其潜在毒性。现在学习的是第18页，共28页常见药酶抑制剂引起药物相互作用常见药酶抑制剂引起药物相互作用药酶抑制剂药酶抑制剂 药物代谢下降，活性增强药物代谢下降，活性增强氯霉素氯霉素 双香豆素、苯妥英、甲苯磺丁双香豆素、苯妥英、甲苯磺丁甲氰咪胍甲氰咪胍 苯二氮卓类、环孢菌素、苯二氮卓类、环孢菌素、5-5-氟脲嘧啶、氟脲嘧啶、利多卡因、吗啡、美沙酮、度冷丁、苯利多卡因、吗啡、美沙酮、度冷丁、苯 巴比妥巴比妥双香豆素双香豆素 氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲红霉素红霉素 卡马西平、环孢菌素、

20、华法令卡马西平、环孢菌素、华法令强的松龙强的松龙 双香豆素、甲苯磺丁脲双香豆素、甲苯磺丁脲心得安心得安 利多卡因利多卡因现在学习的是第19页，共28页2.单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase；MAO)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)、肾上腺素、酪胺、多巴胺、肾上腺素、酪胺、多巴胺、5-羟色羟色胺等化合物进行氧化脱胺的专属性酶胺等化合物进行氧化脱胺的专属性酶存在于肾上腺素能神经末梢、肝、肠等组织中存在于肾上腺素能神经末梢、肝、肠等组织中 现在学习的是第20页，共28页MAOIsMAOIs分类分类：肼类肼类 环己甲肼、苯乙肼、右异

21、苯乙肼、环己甲肼、苯乙肼、右异苯乙肼、卡巴肼、异唑肼等卡巴肼、异唑肼等非肼类非肼类 苯环丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令、苯环丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令、苄甲吲胺酯、端基克星等苄甲吲胺酯、端基克星等现在学习的是第21页，共28页MAOIs抗抑郁症作用机制抗抑郁症作用机制 抑制抑制MAO，减少，减少CNS内单胺类神经递质内单胺类神经递质的降解，而相对提高中枢单胺类递质水平，的降解，而相对提高中枢单胺类递质水平，患者则会情绪提高，产生抗抑郁作用患者则会情绪提高，产生抗抑郁作用 现在学习的是第22页，共28页与单胺氧化酶有关的药物相互作用与单胺氧化酶有关的药物相互作用苯丙环胺等苯丙环胺等MAOIs与拟交感胺合

22、用，血压突然升高，与拟交感胺合用，血压突然升高，甚至高血压危象。甚至高血压危象。苯乙肼等苯乙肼等MAOIs等与利血平合用，等与利血平合用，MAOIs促进促进NA能神能神经元经元NA的蓄积，利血平则促进其释放，避免同时使用，的蓄积，利血平则促进其释放，避免同时使用，尤其是避免应用尤其是避免应用MAOIs之后再用利血平。如必须使用，之后再用利血平。如必须使用，应密切观察有无高血压及中枢兴奋的表现。应密切观察有无高血压及中枢兴奋的表现。现在学习的是第23页，共28页3.3.与黄嘌呤氧化酶有关的药物相互作用与黄嘌呤氧化酶有关的药物相互作用硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathiopurine)(azathiop

23、urine)和巯嘌呤和巯嘌呤(mercaptopurine)(mercaptopurine)通通过黄嘌呤氧化酶转变为无活性的代谢物。过黄嘌呤氧化酶转变为无活性的代谢物。别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)(allopurinol)可抑制该酶的活性。可抑制该酶的活性。如同时服用别嘌呤醇，硫唑嘌呤或巯嘌呤的剂量应减少如同时服用别嘌呤醇，硫唑嘌呤或巯嘌呤的剂量应减少7575。现在学习的是第24页，共28页四四.药物在肾脏排泄过程中的相互作用药物在肾脏排泄过程中的相互作用1.1.被动重吸收过程中的相互作用被动重吸收过程中的相互作用酸化尿液的药物：氯化铵、水杨酸、大剂量维生素酸化尿液的药物：氯化铵

24、、水杨酸、大剂量维生素C C碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、噻嗪类钠、噻嗪类现在学习的是第25页，共28页2.2.主动排泌过程中的相互作用主动排泌过程中的相互作用机制机制 参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体与碱参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制。载体，出现竞争抑制。速尿与利尿酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的堆积，速尿与利尿酸均能妨碍尿酸的排泄，造成尿

25、酸在体内的堆积，引起痛风。引起痛风。双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加强后者的降双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加强后者的降血糖效应。血糖效应。现在学习的是第26页，共28页药效学方面的相互作用药效学方面的相互作用 药药效效学学的的相相互互作作用用主主要要是是指指一一种种药药物物增增强强或或减减弱弱另另一一种种药药物物的的生生理理作作 用用或或药药物物效效应应，对对血血药药浓浓度度无无明明显显影影响响。现在学习的是第27页，共28页1.1.生理活性的相互影响生理活性的相互影响（1 1）产产生生的的生生理理效效应应相相同同 (作作用用靶靶位位不不同同)，总总药药理理作作用用得得到加强到加强 如心得安：如心得安：受体阻断药；受体阻断药；奎尼丁：阻碍胞膜上的奎尼丁：阻碍胞膜上的NaNa+内流、内流、K K+外流；外流；生理效应相同，抗心律失常的作用加强。生理效应相同，抗心律失常的作用加强。（2 2）产生的生理效应相反，则总药理作用减弱或消失）产生的生理效应相反，则总药理作用减弱或消失 如利血平耗竭囊胞的如利血平耗竭囊胞的NANA，并抑制，并抑制NANA的再摄取；的再摄取；麻黄碱促进麻黄碱促进NANA释放；释放；两药并用，利血平降压作用失消。两药并用，利血平降压作用失消。现在学习的是第28页，共28页