药物制剂稳定性 (2).ppt

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1、药物制剂稳定性现在学习的是第1页，共100页第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述第二节第二节第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第四节第四节第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法第五节第五节第五节第五节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第

2、六节第六节第六节第六节 新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究新药开发过程中药物系统稳定性研究现在学习的是第2页，共100页第一节第一节概概述述药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。性、生物稳定性三个方面。化学稳定性化学稳定性化学稳定性化学稳定性物理稳定性物理稳定性生物学稳定性生物学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解是指药物由于水解、氧化等化学降解是指药物由于水解、氧化等化学降解是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量反应，使药物含量反应，使药物含量反应，使药

3、物含量(或效价）、色泽产生或效价）、色泽产生或效价）、色泽产生或效价）、色泽产生变化。变化。变化。变化。如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。是制剂的物理性能发生变化。是制剂的物理性能发生变化。是制剂的物

4、理性能发生变化。一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。现在学习的是第3页，共100页一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失现在学习的是第4页，共100页二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务制订药物产品的有效期，制订药物产品的有效期，制订药物产品的有效期，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量保

5、证药物产品的质量保证药物产品的质量保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方筛选出最佳处方筛选出最佳处方筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效，为临床提供安全、稳定、有效，为临床提供安全、稳定、有效，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。的药物制剂。的药物制剂。的药物制剂。现在学习的是第5页，共100页第二节第二节药物稳定性的化学药物稳定性的化学动力学基础动力学基础一、反应级数一、反应级数反反反反应应应应级级级级数数数数有有有有零零零零级级级级、一一一一级级级级、伪伪伪伪一一一一级级级级及及及及二二二二

6、级级级级反反反反应应应应；此此此此外外外外还有分数级反应。还有分数级反应。还有分数级反应。还有分数级反应。现在学习的是第6页，共100页降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dtdC/dt为降解速度；为降解速度；为降解速度；为降解速度；k k反应速度常数；反应速度常数；反应速度常数；反应速度常数；C C反应物的反应物的反应物的反应物的浓度；浓度；浓度；浓度；nn反应级数；反应级数；反应级数；反应级数；n=n=0 0为零级反应；为零级反应；为零级反应；为零级反应；n=n=1 1为一级为一级为一级为一级反应；反应；反应；反应；n=n=2 2为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。为

7、二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn现在学习的是第7页，共100页（一）零级反应（一）零级反应零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分得：积分得：C=C0-k0 tu复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。现在学习的是第8页，共100页（二）一级反应（二）一级反应其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=kC积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCot1/2=0.693/kt1/2=0.693/kt0.9=0.1054/kt0.9=0.1054/k现在学习的是第9页，共10

8、0页如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应二级反应二级反应二级反应。1/C=kt+1/C0若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出其中一种反应物浓度恒定不变的情况

9、下，则此反应表现出其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，一级反应的特征，一级反应的特征，一级反应的特征，故称为故称为故称为故称为伪一级反应伪一级反应伪一级反应伪一级反应。例如酯的水解，在酸。例如酯的水解，在酸。例如酯的水解，在酸。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。或碱的催化下，可用伪一级反应处理。或碱的催化下，可用伪一级反应处理。或碱的催化下，可用伪一级反应处理。（三）二级反应（三）二级反应现在学习的是第10页，共100页 dd酯酯酯酯/dt/dt-k-k2 2 酯酯酯酯HH+dd酯酯酯酯/dt/dt-k-k2 2 酯酯酯酯OHOH-故为二级反应。

10、但如故为二级反应。但如故为二级反应。但如故为二级反应。但如HH+或或或或OHOH-酯酯酯酯，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保，或用缓冲盐保持持持持H-H-或或或或OH+OH+于几乎不变，于几乎不变，于几乎不变，于几乎不变，k=kk=k2 2HH+或或或或k=kk=k2 2OHOH-，则：则：则：则：dd酯酯酯酯/dt/dt-k-k酯酯酯酯 故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时故为伪一级反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反应但有时是二级反应。是二级反应。是

11、二级反应。是二级反应。现在学习的是第11页，共100页级数级数微分式微分式积分式积分式 0 0 1 1 2 2 现在学习的是第12页，共100页级数级数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与C0有关有关0 C0 0 10KC0 02K有关有关10.1054 K0.693 K无关无关2 1 C0K19 C0K有关有关现在学习的是第13页，共100页第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧主要是酯类，酰胺类主要是酚类，烯醇类，芳胺类，吡唑酮类，噻吩类现在学习的是第14页，共100页一、

12、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类水解是药物降解的主要途径，此类药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1、酯类药物的水解、酯类药物的水解酸酸性性碱碱性性现在学习的是第15页，共100页酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利

13、多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也也属属此类药物。此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解现在学习的是第16页，共100页（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨以下，主要是酰胺水解，生成氨以下，主要是酰胺水解，生成氨以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。pHpH的影响：的影响：的影响：的影响：pH27pH27，pHpH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；pH6pH6，最稳定；最稳定

14、；最稳定；最稳定；pH8pH8，水解加速，水解加速，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用现在学习的是第17页，共100页温度的影响温度的影响温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光暴露于日光下，变成黄色沉淀。下，变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。现在学习的是第18页，共

15、100页青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 -内酰胺环，在内酰胺环，在内酰胺环，在内酰胺环，在HH+或或或或OHOH-影影影影响下，很易裂环失效。响下，很易裂环失效。响下，很易裂环失效。响下，很易裂环失效。青霉素最稳定青霉素最稳定青霉素最稳定青霉素最稳定pH5.8,10%pH5.8,10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖注射液对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间对本品有一定影响，最好避免合用（合用时间

16、1h1h）；乳酸钠注）；乳酸钠注）；乳酸钠注）；乳酸钠注射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用射液对本品水剂有显著催化作用，不能合用。头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有头孢菌素类药物分子中同样含有 -内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。内酰胺环，易于水解。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类现在学习的是第19页，共100页也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易

17、水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。由于空间效应，故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类现在学习的是第20页，共100页 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。另外，如维生素另

18、外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解现在学习的是第21页，共100页氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子失去电子失去电子失去电子为氧化，在为氧化，在为氧化，在为氧化，在有机化学中常把有机化学中常把有机化学中常把有机化学中常把脱氢脱氢脱氢脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动称氧化。药物氧化分解常是自动称氧化。药物氧化分解常是自动称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。氧化。即在

19、大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化氧化过程一般都比较复杂，有时一个

20、药物，氧化、光化氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。分解、水解等过程同时存在。分解、水解等过程同时存在。分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化现在学习的是第22页，共100页药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。药物氧化分解常是自动氧化，多为游离的链式反应。第一步第一步第一步第一步 链开始形成链开始形成链开始形成链开始形成 这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：这一过程需下列条件引发：光照射：光照射：光照射：光照射：紫外

21、线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂紫外线照射下药物的碳氢键发生均裂过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属的催化氧化：过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢过渡金属使碳氢键氧化成烃基自由基和氢离子离子离子离子引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：引发剂的存在与产生：一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而一些过氧化物和偶氮化合物极易分解而产生自由基，继而导致

22、药物碳氢键均裂产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂产生自由基，继而导致药物碳氢键均裂现在学习的是第23页，共100页R+O2ROOROO+RHROOH+RROO+X非活性产物ROO+RROO+ROOR+R非活性产物第二步第二步链链的的传传播播第三步第三步链链反反应应的的终终止止现在学习的是第24页，共100页这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水

23、吗啡、水杨酸钠等。吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。程较为复杂。程较为复杂。程较为复杂。维生素维生素维生素维生素CC去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2,32,3二酮古罗糖二酮古罗糖二酮古罗糖二酮古罗糖酸酸酸酸草酸草酸草酸草酸+L+L丁糖酸丁糖酸丁糖酸丁糖酸O水解水解现在学习的是第25页，共100

24、页在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。实验中证实有二氧化碳气体产生。现在学习的是第26页，共100页芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。林、安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。药物氧化过程极为复杂，常生成

25、有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧的氧化，是典型的游离基链式反应。化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。对他们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物现在学习的是第27页，共100页三、三、光解光解许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药许多药物对光不稳定，如硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物。光解物。光解物。光解物。光解(photodegration)(pho

26、todegration)是指化合物在光的作用下所发生是指化合物在光的作用下所发生是指化合物在光的作用下所发生是指化合物在光的作用下所发生的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照的降解反应。光解反应有不同的类型。羰基化合物在光照下，发生下，发生下，发生下，发生碳基与碳基与碳基与碳基与 碳之间的键裂碳之间的键裂碳之间的键裂碳之间的键裂，这类光解反应称为，这类光解反应称为，这类光解反应称为，这类光解反应称为norrishnorrish型裂解型裂解型裂解型裂解。现在学习的是第28页，共100页

27、光化产物发生光化产物发生光化产物发生光化产物发生，裂解称裂解称裂解称裂解称为为为为norrishnorrish反应。反应式如下：反应。反应式如下：反应。反应式如下：反应。反应式如下：温度对光解反应速率影响较小，温度每增加10，光解的反应速率仅为原来的1.0-1.8倍。现在学习的是第29页，共100页1.异构化异构化光学异构光学异构光学异构光学异构几何异构几何异构几何异构几何异构(opticalisomerization)(opticalisomerization)(geometricisomerization)(geometricisomerization)四、其他反应四、其他反应是指化合物的

28、光是指化合物的光是指化合物的光是指化合物的光学特性发生了变学特性发生了变学特性发生了变学特性发生了变化，一般是指化化，一般是指化化，一般是指化化，一般是指化合物的光活性异合物的光活性异合物的光活性异合物的光活性异构体之间发生了构体之间发生了构体之间发生了构体之间发生了相互的转变。相互的转变。相互的转变。相互的转变。是指化合物的顺反是指化合物的顺反是指化合物的顺反是指化合物的顺反式之间发生了转变，式之间发生了转变，式之间发生了转变，式之间发生了转变，从而使药物的纯度从而使药物的纯度从而使药物的纯度从而使药物的纯度及生理活性发生了及生理活性发生了及生理活性发生了及生理活性发生了变化。变化。变化。变

29、化。现在学习的是第30页，共100页光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。经动力学研究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化现在学习的是第31页，共100页差向异构化差向异构

30、化差向异构化差向异构化指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手指含有两个或两个以上手性中心的化合物分子中某手性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。性中心的构型通过化学反应转换成其相反构型的过程。（1 1）光学异构化）光学异构化四环素四环素四环素四环素在酸性条件下，在酸性条件下，在酸性条件下，在酸性条件下，在在在在4 4位上碳原子出现差向异位上碳原子出现差向异位上碳原子出现差向异位上碳原子出现差

31、向异构形成构形成构形成构形成4 4差向四环素，治差向四环素，治差向四环素，治差向四环素，治疗活性比四环素低。毛疗活性比四环素低。毛疗活性比四环素低。毛疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性果芸香碱在碱性果芸香碱在碱性果芸香碱在碱性pHpH时，时，时，时，-碳原子也存在差向异构化碳原子也存在差向异构化碳原子也存在差向异构化碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，作用，生成异毛果芸香碱，作用，生成异毛果芸香碱，作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。为伪一级反应。为伪一级反应。为伪一级反应。现在学习的是第32页，共100页有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生有些有机药物，反式异构体与顺式几

32、何异构体的生有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素理活性有差别。维生素理活性有差别。维生素理活性有差别。维生素A A的活性形式是全反式的活性形式是全反式的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-(all-trans)trans)。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素。在多种维生素制剂中，维生素A A除了氧化外，除了氧化外，除了氧化外，除了氧化外，还可异构化，在还可异构化，在还可异构化，在还可异构化，在2,62,6位形成顺式异构化，此种异构体位形成顺式异构化，此种异构体位形成顺

33、式异构化，此种异构体位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。的活性比全反式低。的活性比全反式低。的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化现在学习的是第33页，共100页聚聚合合是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复杂分子。复杂分子。2.聚合聚合(polymerization)已经证明已经证明已经证明已经证明氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的应，一个分子的应，一个分子的应，一个分子的 -内酰胺环裂开

34、与另一个分子反应形成二聚内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。发氨苄青霉素产生过敏反应。发氨苄青霉素产生过敏反应。发氨苄青霉素产生过敏反应。噻替派噻替派噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400400

35、为溶剂制为溶剂制为溶剂制为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。现在学习的是第34页，共100页对对对对氨氨氨氨基基基基水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸钠钠钠钠在在在在光光光光、热热热热、水水水水分分分分存存存存在在在在的的的的条条条条件件件件下下下下很很很很易易易易脱脱脱脱羧羧羧羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普普普普鲁鲁鲁鲁卡

36、卡卡卡因因因因水水水水解解解解产产产产物物物物对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸，也也也也可可可可慢慢慢慢慢慢慢慢脱脱脱脱羧羧羧羧生生生生成成成成苯苯苯苯胺胺胺胺，苯苯苯苯胺胺胺胺在在在在光光光光线线线线影影影影响响响响下下下下氧氧氧氧化化化化生生生生成成成成有有有有色色色色物物物物质质质质，这这这这就就就就是是是是盐盐盐盐酸酸酸酸普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。普鲁卡因注射液变黄的原因。3.脱羧脱羧现在学习的是第35页，共100页制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性制备任何一种制剂

37、，由于处方的组成对制剂稳定性制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。影响很大，因此，首先要进行处方设计。影响很大，因此，首先要进行处方设计。影响很大，因此，首先要进行处方设计。pHpH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料剂、某些辅料剂、某些辅料剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定等因素，均可影响易于水解药物的稳定等因素，均可影响易于水解药物的稳定等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。性。性。性。一、处方

38、因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法一、处方因素的影响及解决方法第四节第四节影响药物制剂降解的影响药物制剂降解的因素及稳定化方法因素及稳定化方法现在学习的是第36页，共100页许许许许多多多多酯酯酯酯类类类类、酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类药药药药物物物物常常常常受受受受HH+或或或或OHOH-催催催催化化化化水水水水解解解解、这这这这种种种种催催催催 化化化化 作作作作 用用用用 也也也也 叫叫叫叫专专专专 属属属属 酸酸酸酸 碱碱碱碱 催催催催 化化化化(specific(specific acid-baseacid-basecatalysis)catal

39、ysis)或或或或特特特特殊殊殊殊酸酸酸酸碱碱碱碱催催催催化化化化，此此此此类类类类药药药药物物物物的的的的水水水水解解解解速速速速度度度度，主主主主要由要由要由要由pHpH决定。决定。决定。决定。pHpH对速度常数对速度常数对速度常数对速度常数KK的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式式式式中中中中，k k0 0参参参参与与与与反反反反应应应应的的的的水水水水分分分分子子子子的的的的催催催催化化化化速速速速度度度度常常常常数数数数；k kHH+，k kOHOH-HH+和和和和OHOH-离子的催化速度常数。离子的催化

40、速度常数。离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。（一）（一）pH的影响的影响现在学习的是第37页，共100页 在在在在pHpH很低时很低时很低时很低时：主要是主要是主要是主要是酸催化酸催化酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表示为：则上式可表示为：则上式可表示为：k=kH+H+lglgk k=lg=lgk kHH+pHpH以以以以lgklgk对对对对pHpH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1-1。在在在在pHpH较高时：较高时：较高时：较高时：设设设设KKw w为水的离子积即：为水的离子积即：为水的离子积即：为水的离子积即：K Kw w=H

41、=H+OH OH-，k=kOH-OH-lglgk k=lg=lgk kOHOH-+lg+lgK Kw w+pH+pH 以以以以lgklgk对对对对pHpH作作作作图图图图得得得得一一一一直直直直线线线线，斜斜斜斜率率率率为为为为+1+1，在在在在此此此此范范范范围围围围内内内内主主主主要由要由要由要由OHOH-催化催化催化催化。现在学习的是第38页，共100页pH速度图速度图lgkpHpHmm根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pHpH关系的图形，关系的图形，关系的图形，

42、关系的图形，这样图形叫这样图形叫这样图形叫这样图形叫pH-pH-速度图速度图速度图速度图。在。在。在。在pH-pH-速度曲线图最低点所对应的横座速度曲线图最低点所对应的横座速度曲线图最低点所对应的横座速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定标，即为最稳定标，即为最稳定标，即为最稳定pHpH，以，以，以，以pHmpHm表示。表示。表示。表示。现在学习的是第39页，共100页一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基本甲酸

43、乙酯对羟基本甲酸乙酯对羟基本甲酸丙酯对羟基本甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果靶香碱毛果靶香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(扑热息痛扑热息痛)65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0现在学习的是第40页，共100页（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照按照按照Bronsted-LowryBr

44、onsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫酸碱理论，给出质子的物质叫酸碱理论，给出质子的物质叫酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义广义广义广义的酸碱催化的酸碱催化的酸碱催化的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)(Generalacid-

45、basecatalysis)或或或或一般酸碱一般酸碱一般酸碱一般酸碱催化催化催化催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。为广义的酸碱。为广义的酸碱。为广义的酸碱。现在学习的是第41页，共100页（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响溶剂的极性常用溶剂的极性常用溶剂的极性常用溶剂的极性常用介

46、电常数介电常数介电常数介电常数 或或或或偶极矩偶极矩偶极矩偶极矩表示。表示。表示。表示。溶剂的极性溶剂的极性溶剂的极性溶剂的极性增加增加增加增加，介电常数增大介电常数增大介电常数增大介电常数增大。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于。非极性溶剂介电常数小于1515，这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。的介电常数增大溶

47、质分子解离倾向增加。对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。甘油等而使其稳定。现在学习的是第42页，共100页（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响uu在在在在制制制制剂剂剂剂处处处处方方方方中中中中，往往往往往往往往加加加加入入入入电电电电解解解解质质质质调调调调节节节节等等等等渗渗渗渗，或或或或加加加加入入入入盐盐盐盐（如如如如一一一一些些些些抗抗抗抗氧氧氧氧剂剂剂剂）防防防防止止止止

48、氧氧氧氧化化化化，加加加加入入入入缓缓缓缓冲冲冲冲剂剂剂剂调调调调接接接接pHpH。因因因因而而而而存存存存在在在在离离离离子子子子强强强强度度度度对对对对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：降解速度的影响，这种影响可用下式说明：降解速度的影响，这种影响可用下式说明：降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式式式式中中中中，kk降降降降解解解解速速速速度度度度常常常常数数数数；k ko o溶溶溶溶液液液液无无无无限限限限稀稀稀稀(=0)=0)时时时时的的的的速速速速度度度度常常常常数数数数；离子强度；离子强度；离子强度；离子强度；Z ZA AZ ZB B溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电

49、荷。溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。uu以以以以lgklgk对对对对 1/21/2 作作作作图图图图可可可可得得得得一一一一直直直直线线线线，其其其其斜斜斜斜率率率率为为为为1.02Z1.02ZA AZ ZB B，外外外外推推推推到到到到 =0=0可可可可求求求求得得得得k ko o。现在学习的是第43页，共100页离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷相同电荷,，k,相反电荷相反电荷,，k,现在学习的是第44页，共100页（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响一一一一些些些些容容容容易易易易水水水水解解解解的的的的药药药药物物物物，加加加加入入

50、入入表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂可可可可使使使使稳稳稳稳定定定定性性性性的的的的增增增增加加加加，这这这这是是是是因因因因为为为为表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂在在在在溶溶溶溶液液液液中中中中形形形形成成成成胶胶胶胶束束束束（胶胶胶胶团团团团），阻阻阻阻止止止止OHOH-进进进进入入入入胶胶胶胶束束束束，而而而而减减减减少少少少其其其其对对对对酯酯酯酯键键键键的的的的攻攻攻攻击击击击，因而增加药物的稳定性。因而增加药物的稳定性。因而增加药物的稳定性。因而增加药物的稳定性。但但但但要要要要注注注注意意意意，表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂有有有有时时时时使使使使某某