肿瘤发生假说课件.ppt

《肿瘤发生假说课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤发生假说课件.ppt（36页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、关于肿瘤发生假说现在学习的是第1页，共36页 人类在癌症研究方面经历了一个又一个浪潮，人类在癌症研究方面经历了一个又一个浪潮，2020世纪世纪20205050年代，是化学致癌研究最迅猛的时代，年代，是化学致癌研究最迅猛的时代，60607070年代的掀起寻求癌症病毒狂潮，年代的掀起寻求癌症病毒狂潮，70708080年代是癌基因疯狂时代，年代是癌基因疯狂时代，8080年代末进入迷恋抑癌基因时代，年代末进入迷恋抑癌基因时代，9090年代细胞周期、信号转导和细胞凋亡理论在癌症研究中的广泛运用，然而，浪潮很年代细胞周期、信号转导和细胞凋亡理论在癌症研究中的广泛运用，然而，浪潮很快过去了，因为这些都被证明

2、与癌症有关，但不是癌症的本质。快过去了，因为这些都被证明与癌症有关，但不是癌症的本质。2121世纪来了，肿瘤干细胞因为干细胞研究的进展而获得了最佳契机，而且研究人员似世纪来了，肿瘤干细胞因为干细胞研究的进展而获得了最佳契机，而且研究人员似乎都认识到肿瘤干细胞才是癌症的根源。于是，肿瘤干细胞开始进入疯狂时代。肿瘤乎都认识到肿瘤干细胞才是癌症的根源。于是，肿瘤干细胞开始进入疯狂时代。肿瘤干细胞的根本问题是自我更新控制问题，也就是生命本质问题，在分子生物学方面，干细胞的根本问题是自我更新控制问题，也就是生命本质问题，在分子生物学方面，干细胞不对称分裂方面，染色体非随机分配方面的进展将会为肿瘤干细胞的

3、研究注入干细胞不对称分裂方面，染色体非随机分配方面的进展将会为肿瘤干细胞的研究注入生命力。生命力。现在学习的是第2页，共36页刺激假说（The irritation hypothesis)1919世纪后期临床医生世纪后期临床医生BroussaisBroussais和和BillrothBillroth提出慢性炎症提出慢性炎症是癌症根源的假说。是癌症根源的假说。该假说的主要依据：该假说的主要依据：（1 1）肿瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位。如胃癌常发）肿瘤总发生在慢性炎症迁延不愈的部位。如胃癌常发生于慢性胃溃疡部位；生于慢性胃溃疡部位；90%的肝癌发生于由慢性肝炎的的肝癌发生于由慢性肝炎的患者。

4、患者。（2 2）工作环境和饮食习惯的刺激。如清扫烟尘煤灰的工人易患肺癌，水手常被暴晒的部位易患皮肤癌，经常抽烟和酗酒的人易患食管癌。所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切所有这些观察给人强烈的印象：慢性炎症与癌症存在密切关系关系现在学习的是第3页，共36页刺激假说的成功与不足成功之处：对不同人员的观察作了个总结，把临床的观察用于判断癌症的原因并形成假说，这个假说与观察到的事实相符。不足之处：不是所有的刺激都可以导致癌症的发生，一些肿瘤的发生没有经过任何明显的癌前刺激。解决问题：在癌变理论中引入选择和突变原则现在学习的是第4页，共36页选择与突变 选择是一个渐变的筛选过程，最终获得适

5、合于新环境的生物。突变是一个突选择是一个渐变的筛选过程，最终获得适合于新环境的生物。突变是一个突然的过程，并且突变可以遗传给子代。慢性炎症不断刺激细胞增生，许多增然的过程，并且突变可以遗传给子代。慢性炎症不断刺激细胞增生，许多增生的细胞不断死亡，但是那些活下来能够适应这种环境的细胞不断获得过度生的细胞不断死亡，但是那些活下来能够适应这种环境的细胞不断获得过度的增殖和侵袭能力。最终不再依赖宿主而获得新的生命特征。的增殖和侵袭能力。最终不再依赖宿主而获得新的生命特征。但是并不是那些具有新特征的细胞总是能够癌变成功，因为时间漫长和环境但是并不是那些具有新特征的细胞总是能够癌变成功，因为时间漫长和环境

6、的变化，都可能断送演进的进程。因此一个恰当或者合适的环境可能至关重的变化，都可能断送演进的进程。因此一个恰当或者合适的环境可能至关重要。这可能是为什么癌变几率很小的一个原因。要。这可能是为什么癌变几率很小的一个原因。关于突变的假说主要关于突变的假说主要是是BoveriBoveri提出。突变可能主要发生在细胞核提出。突变可能主要发生在细胞核。当时他观察到。当时他观察到细胞分裂总是将核内容物均等分配给两个子代细胞。而在慢性炎症刺激下，细胞分裂总是将核内容物均等分配给两个子代细胞。而在慢性炎症刺激下，细胞的分裂常常发生错误，常常一分为三甚至一分为四。这样核的分裂可能细胞的分裂常常发生错误，常常一分为

7、三甚至一分为四。这样核的分裂可能不均衡。因为有无数的机会细胞进一步获得缺陷，能够活下来的细胞几率很不均衡。因为有无数的机会细胞进一步获得缺陷，能够活下来的细胞几率很小很小，因此癌变是一个很低概率的事件小很小，因此癌变是一个很低概率的事件 现在学习的是第5页，共36页新的问题即使刺激和机会都是癌变的决定因素，为什么与上皮一样同样受到刺激的结缔组织没有上皮发生肿瘤的机会多？男女发生肿瘤的机会几乎相等，但是男性发生的肿瘤大部分集中于消化道、呼吸道和泌尿系统，但是女性主要集中于生殖系统。怎样的刺激造成这样大的差别?现在学习的是第6页，共36页启动-促进学说19411941年，著名肿瘤学家年，著名肿瘤学

8、家BereblumIBereblumI提出了化学诱导癌提出了化学诱导癌症的两阶段学说：启动症的两阶段学说：启动-促进学说，该学说为后来的突促进学说，该学说为后来的突变和选择学说建立基础。变和选择学说建立基础。参考文献：参考文献：1 1、Berenblum I,Armuth VBerenblum I,Armuth V；Two independent aspects of tumor promotionTwo independent aspects of tumor promotion；Biochim Biophys Acta.1981 Aug 31;651(1):51-63.Biochim Bi

9、ophys Acta.1981 Aug 31;651(1):51-63.Review.Review.2 2、Established principles and unresolved problems in carcinogenesis.Established principles and unresolved problems in carcinogenesis.J Natl Cancer Inst.1978 Apr;60(4):723-6.ReviewJ Natl Cancer Inst.1978 Apr;60(4):723-6.Review 3 3、A re-evaluation of

10、the concept of cocarciongenesisA re-evaluation of the concept of cocarciongenesis；Prog Exp Tumor Res.1969;11:21-30.Review.Prog Exp Tumor Res.1969;11:21-30.Review.4 4、A speculative review;the probable nature of promoting action and its significance in the understanding of the mechanism of carcinogene

11、sisA speculative review;the probable nature of promoting action and its significance in the understanding of the mechanism of carcinogenesis；Cancer Res.1954 Aug;14(7):471-7 Cancer Res.1954 Aug;14(7):471-7 5 5、Classicsinoncology:IsaacBerenblum,M.D.CACancerJClin.1981Jul-Aug;31(4):239-53Classicsinoncol

12、ogy:IsaacBerenblum,M.D.CACancerJClin.1981Jul-Aug;31(4):239-53现在学习的是第7页，共36页癌基因假说19691969年，美国年，美国NATIONAL CANCER INSTITUTENATIONAL CANCER INSTITUTE的的Robert J.Robert J.Huebner Huebner 和和 George J.TodaroGeorge J.Todaro提出了癌基因学说，虽然后来癌基因学提出了癌基因学说，虽然后来癌基因学说在此基础上进行了修改。说在此基础上进行了修改。第一个病毒癌基因的发现：第一个病毒癌基因的发现：Due

13、sberg PHDuesberg PH是发现者之一是发现者之一 第一个细胞癌基因（原癌基因）的发现，为此美国人第一个细胞癌基因（原癌基因）的发现，为此美国人Varmus HE,Varmus HE,Bishop JMBishop JM获得获得19891989年诺贝尔奖，方法就是博士后法国人年诺贝尔奖，方法就是博士后法国人Stehelin Stehelin D D用了半年时间制造基因探针，只是杂交了一下正常鸡的组织，用了半年时间制造基因探针，只是杂交了一下正常鸡的组织，发现了病毒的癌基因竟然也存在于正常动物组织之中，由此解发现了病毒的癌基因竟然也存在于正常动物组织之中，由此解开了癌基因理论的序幕。

14、开了癌基因理论的序幕。第一个证明细胞癌基因具有致瘤能力的实验，第一个证明细胞癌基因具有致瘤能力的实验，RobertWeinbergRobertWeinberg实实验室开始的验室开始的 2020世纪世纪7070年代末年代末8080年代初，癌基因理论获得的实验支持年代初，癌基因理论获得的实验支持 现在学习的是第8页，共36页基因突变学说19751975年美国伯克力大学年美国伯克力大学BruceAmesBruceAmes发明了用细菌筛选化学致突变物质方法，简单有效，现在被称为为Ames实验，检测了成千上万种化学物质，发现大部分致实验，检测了成千上万种化学物质，发现大部分致突变物质是致癌物，虽然致癌物

15、不一定完全是致突变物质，突变物质是致癌物，虽然致癌物不一定完全是致突变物质，但是似乎为基因突变学说提供了坚实的依据。但是似乎为基因突变学说提供了坚实的依据。参考文献可以在参考文献可以在pubmedpubmed用用AmesBN作者检索作者检索现在学习的是第9页，共36页非整倍体与肿瘤发生现在学习的是第10页，共36页基因突变假说认为肿瘤的产生是由于细胞内一些特定基因突变的结果，这个假说现在已经被人们广泛接受。但是最近美国科学院院士Duerberg等提出基因突变不可能导致肿瘤发生，相反，一向被认为是基因突变的结果非整倍体，才可能是肿瘤发生的主要原因。现在学习的是第11页，共36页非整倍体假说主要观

16、点是：致癌因素导致细胞产生非整倍染色体，非整倍体引起有丝分裂相关基因表达异常，产生异常比例的纺锤体蛋白、甚至异常数目的中心粒。不平衡的纺锤体可导致一些染色体的随机丢失或获得。每次细胞分裂时这些非整倍染色体被随机分组并不对称地分配给子代细胞，这样恶性循环，非整倍体自身催化细胞核型的变化和进化，最终导致肿瘤细胞核型的产生。因此，肿瘤的产生是非整倍体自身催化的结果，与基因突变没有直接的关系。现在学习的是第12页，共36页Duerberg等将肿瘤遗传突变归于非整倍体而非特定基因是因为：1）100%的实体瘤都是非整倍体；2）只有染色体的异常才可以瞬间改变细胞内成千上万基因的表达水平，从而可能解释肿瘤细胞

17、表型的异质性现象；而且同时可以成功地解释肿瘤细胞遗传性不稳定的特征原因；现在学习的是第13页，共36页3）肿瘤细胞的最大特征永生化可以解释为：自然选）肿瘤细胞的最大特征永生化可以解释为：自然选择压力只给了非整倍体细胞选择永生化机制的机会，择压力只给了非整倍体细胞选择永生化机制的机会，因为只有非整倍体细胞才具有通过自身催化随机丢因为只有非整倍体细胞才具有通过自身催化随机丢失或获得不同染色体从而最终获得永生化细胞核型失或获得不同染色体从而最终获得永生化细胞核型的机会。由于这样的机会很少，因此在致癌因素作的机会。由于这样的机会很少，因此在致癌因素作用后经过数年或数十年肿瘤才发生；进一步推测可用后经过

18、数年或数十年肿瘤才发生；进一步推测可以认为除了病毒转化的细胞外，所有没有经过处理以认为除了病毒转化的细胞外，所有没有经过处理或不受调节而具有永生化能力的细胞都应当是非整或不受调节而具有永生化能力的细胞都应当是非整倍体细胞；倍体细胞；4 4）肿瘤的其它特征（例如转移能力、去分化、高）肿瘤的其它特征（例如转移能力、去分化、高耐药性等等）也可以应用非整倍体假说来解释。耐药性等等）也可以应用非整倍体假说来解释。现在学习的是第14页，共36页总之，肿瘤最大的特征是非整倍体，总之，肿瘤最大的特征是非整倍体，肿瘤的各种表型是由于非整倍体自肿瘤的各种表型是由于非整倍体自身催化导致大量正常基因表达量和身催化导致

19、大量正常基因表达量和表达比例异常的结果，而不是某些表达比例异常的结果，而不是某些特定基因活性增强或减弱的结果。特定基因活性增强或减弱的结果。现在学习的是第15页，共36页非整倍体怎样产生的呢？非整倍体怎样产生的呢？Duerberg等认为致突变和非致突变因素可能通过物理或者化学过程改变了一个或多个染色体，或者通过改变参与纺锤体蛋白分子从而导致非整倍体产生；对于基因变异和非整倍体产生的关对于基因变异和非整倍体产生的关系需要进一步研究。系需要进一步研究。现在学习的是第16页，共36页是否肿瘤细胞的非整倍体都与基因是否肿瘤细胞的非整倍体都与基因变异有关呢？变异有关呢？1 如如果果非非整整倍倍体体都都是

20、是由由基基因因变变异异引引起起，则则某某些些由由非非非非致致致致突突突突变变变变因因因因素素素素引引起起的的肿肿瘤瘤细细胞胞中中不不应应该该总总是是有非整倍体染色体的出现，但是实验表明所有的由非非致致突突变变因因素素引起的肿瘤细胞都是非整倍体核型。2 “2 “细胞有丝分裂检测点基因细胞有丝分裂检测点基因”的变异应当导致非整倍的变异应当导致非整倍体产生，例如：体产生，例如：p53、细胞有丝分裂检测点基因以及SKT15SKT15等。但是等。但是p53在肿瘤中的变异率不超过在肿瘤中的变异率不超过50%50%；细；细胞有丝分裂检测点基因在结肠癌细胞中只有胞有丝分裂检测点基因在结肠癌细胞中只有11%11

21、%；SKT15SKT15在乳腺癌中也只有12%。现在学习的是第17页，共36页3 3 多多多多环环环环芳芳芳芳烃烃烃烃是是是是弱弱弱弱效效效效致致致致突突突突变变变变剂剂剂剂，在在在在微微微微摩摩摩摩尔尔尔尔浓浓浓浓度度度度下下下下可可可可以以以以导导导导致致致致20-80%20-80%的的细细胞胞发发生生非非整整倍倍体体核核型型。由由多多环环芳芳烃烃转转化化的的强强致致突突变变物物质质在在50%50%致致致致死死死死剂剂剂剂量量量量下下下下引引引引起起起起特特特特定定定定基基基基因因因因变变变变异异异异的的的的几几几几率率率率为为为为10-4-4-10-7，也也就就是是说说由由多多环环芳芳烃

22、烃通通过过特特定定位位点点（比比如如有有丝丝分分裂裂基基因因）诱诱导导非整倍体几率也只有非整倍体几率也只有1010-4-4-10-10-7。4 4 4 4 如果基因突变可以独立导致肿瘤发生，那么如果基因突变可以独立导致肿瘤发生，那么由于基因突变导致非整倍体和肿瘤发生的几率都由于基因突变导致非整倍体和肿瘤发生的几率都很低，因此它们同时出现在同一个肿瘤细胞中的很低，因此它们同时出现在同一个肿瘤细胞中的几率会更小，所以我们应该看见一定比例的二倍几率会更小，所以我们应该看见一定比例的二倍体肿瘤细胞，但是所有的实体瘤细胞都是非整倍体肿瘤细胞，但是所有的实体瘤细胞都是非整倍体。因此即使基因变异与肿瘤有关也

23、不能完全排体。因此即使基因变异与肿瘤有关也不能完全排除非整倍体在肿瘤发生过程中的作用。除非整倍体在肿瘤发生过程中的作用。现在学习的是第18页，共36页非整倍体就一定能导致肿瘤发生？非整倍体就一定能导致肿瘤发生？由于大多数肿瘤细胞是多倍体，一般介于由于大多数肿瘤细胞是多倍体，一般介于3倍体和倍体和4倍体之间，这提示可能存在一个上限；而一些肿瘤倍体之间，这提示可能存在一个上限；而一些肿瘤为近为近2倍体，因此也可能存在一个下限。因此倍体，因此也可能存在一个下限。因此Duerberg等认为在特定的范围内非整倍体才可能导等认为在特定的范围内非整倍体才可能导致肿瘤产生，超过上限或者低于下限都不可能使肿致肿

24、瘤产生，超过上限或者低于下限都不可能使肿瘤产生。瘤产生。现在学习的是第19页，共36页非整倍体假说虽然在非整倍体假说虽然在逻辑上能够上能够比较全面地解释有关肿瘤方面的比较全面地解释有关肿瘤方面的问题，但是问题，但是事实证据呢？呢？现在学习的是第20页，共36页1）致癌剂都能使细胞产生非整倍体；）致癌剂都能使细胞产生非整倍体；2）Weinberg等用三个互不相关的癌基因转等用三个互不相关的癌基因转化的肿瘤细胞被化的肿瘤细胞被Duesberg等推测并证明这些等推测并证明这些细胞细胞100%是非整倍体核型；是非整倍体核型；3）Duesberg等根据非整倍体假说推测肿等根据非整倍体假说推测肿瘤细胞对化

25、疗药物具有很高的瘤细胞对化疗药物具有很高的“突变率和突变率和多药耐药性多药耐药性”是由非整倍体染色体催化是由非整倍体染色体催化染色体重新分组的结果，而不是基因突染色体重新分组的结果，而不是基因突变的结果，这个推测被证实；变的结果，这个推测被证实；现在学习的是第21页，共36页4 4）Duesberg等证明：用致癌剂转化的肿瘤等证明：用致癌剂转化的肿瘤细胞细胞100%是非整倍核型；肿瘤细胞遗传性是非整倍核型；肿瘤细胞遗传性不稳定的程度与被转化细胞的非整倍程度呈正不稳定的程度与被转化细胞的非整倍程度呈正比关系；非整倍体而不是个别基因变异能够通比关系；非整倍体而不是个别基因变异能够通过改变细胞的代谢

26、和染色体的不对称分裂导致过改变细胞的代谢和染色体的不对称分裂导致肿瘤表型的出现；被转化的细胞首先发生非整肿瘤表型的出现；被转化的细胞首先发生非整倍核型，其次才演化为肿瘤细胞；推测并证实倍核型，其次才演化为肿瘤细胞；推测并证实被转化的肿瘤细胞在某一阶段具有特定的核型；被转化的肿瘤细胞在某一阶段具有特定的核型；现在学习的是第22页，共36页5）Lengauer等实验结果表明非整倍体确实等实验结果表明非整倍体确实可以导致细胞基因组不稳定，与可以导致细胞基因组不稳定，与Duesberg的的实验结果一致，最近他们的数学模型表明实验结果一致，最近他们的数学模型表明细胞转化前首先发生非整倍体核型然后才细胞转

27、化前首先发生非整倍体核型然后才发生抑癌基因的变异；发生抑癌基因的变异；6）推测并证实非肿瘤性永生化细胞的永生）推测并证实非肿瘤性永生化细胞的永生化机制也是通过染色体的重新分组而获得化机制也是通过染色体的重新分组而获得的，是非整倍体核型并且是癌前细胞。的，是非整倍体核型并且是癌前细胞。现在学习的是第23页，共36页上述说明非整倍体假说在逻辑和实验证据方面都难以找出缺点，最重要的是不但它的预测结果能被证实而且以前没能解释的实验现象它还可以解释清楚。从这些方面看，非整倍体假说可能确实有它自己存在的道理，但是这些能说明基因变异假说就不可靠吗？Duesberg等提出下列疑问：现在学习的是第24页，共36

28、页1 1基因变异假说认为致癌因素都是通过基因突变导致肿瘤发生，但是现在发现许多不能引起基因突变却可诱导肿瘤发生的化学物质；2肿瘤的最主要的特征是基因变异，但是20多年的研究并没有发现肿瘤存在特定的变异基因；3 一些遗传性疾病（如错配修复缺失的硬皮病和与遗传有关的大肠癌患者）为什么只产生特定类型的肿瘤（例如皮肤和大肠癌），而不发生其他类型的肿瘤；为什么遗传性的染色体不平衡疾病如Blooms综合征患者发生肿瘤的几率升高100倍；现在学习的是第25页，共36页4基因变异假说认为肿瘤细胞具有很高的突变几率，是“基因变异集合体”，但是一些实验表明肿瘤的突变率正常，只有少数肿瘤突变率中度增高；55肿肿瘤瘤

29、细细胞胞的的表表型型应应当当与与基基因因变变异异一一样样稳稳定定。但但大多数肿瘤表现为遗传型和表现型不稳定；大多数肿瘤表现为遗传型和表现型不稳定；66在在肿肿瘤瘤耐耐药药方方面面，基基因因变变异异假假说说认认为为肿肿瘤瘤细细胞胞产产生生耐耐药药性性是是药药物物代代谢谢基基因因的的失失活活或或多多药药耐耐药药基基因因的的激激活活的的结结果果，但但是是为为什什么么正正常常二二倍倍体体细细胞胞的的基基因因变变异异率率非非常常地地低低（10-12-12），但但是是肿肿瘤瘤细细胞胞对对化化疗疗药药物物的的变变异异率率和和多多药药耐耐药药率率却却出出奇奇的的高高（1010-3-3-10-10-6）？为为什

30、什么么耐耐药药基基因因只只在在肿肿瘤瘤细细胞胞中中存存在在很很高高的的变变异异率？率？现在学习的是第26页，共36页7虽然一些逆转录病毒和人工制造的癌基因确实可以使正常细胞转化，但这个过程主要依赖病毒的高表达启动子；另外，病毒制造使细胞转化的蛋白质不依赖特定的前体蛋白和酶的作用，只需要宿主细胞提供足够的氨基酸和核苷酸。由于原癌基因不具备这些特点，因此只是根据原癌基因和病毒癌基因之间序列的相似来推测原癌基因的激活可以导致肿瘤的假设存在缺陷；8 8 以前人们认为细胞的生物化学反应受一些特定限速以前人们认为细胞的生物化学反应受一些特定限速酶的控制，但是近酶的控制，但是近25年研究表明复杂系统并不受限

31、年研究表明复杂系统并不受限速酶的控制，所以建立在速酶的控制，所以建立在“限速酶”假说之上的肿瘤基因变异假说存在难以克服的缺陷。现在学习的是第27页，共36页DuesbergDuesberg能够否定有数量庞大的实验依据能够否定有数量庞大的实验依据支持的基因突变假说吗？问题的关键在于支持的基因突变假说吗？问题的关键在于在肿瘤细胞中非整倍体作用是什么。除此在肿瘤细胞中非整倍体作用是什么。除此之外，从两种对立假说的矛盾焦点出发也之外，从两种对立假说的矛盾焦点出发也可能会发现问题的症结所在。因此需要明可能会发现问题的症结所在。因此需要明确下列问题确下列问题：现在学习的是第28页，共36页是否某些非整倍体

32、可以作为独立因是否某些非整倍体可以作为独立因素导致肿瘤细胞发生？素导致肿瘤细胞发生？人们按照基因变异假说转移癌基因来转化正常细胞，那么按照非整倍体假说用微细胞介微细胞介导的染色体转移技术导的染色体转移技术或非致突变剂非致突变剂人工制造非整倍体细胞是否也可以转化正常细胞？因为非整倍体假说认为非整倍体可以导致细胞遗传性不稳定从而引起非整倍体自身催化现象，最终导致肿瘤细胞发生。现在学习的是第29页，共36页促癌剂是通过什么原因促进肿瘤促癌剂是通过什么原因促进肿瘤发生发生？化学致癌作用一般分为激发和促进两个阶段。激发化学致癌作用一般分为激发和促进两个阶段。激发过程是由致癌物引起不可逆的过程是由致癌物引

33、起不可逆的DNADNA永久损伤（突变）过程。激发的细胞具有形成肿瘤的潜能。促癌剂本身不致癌，却可诱导激发的细胞发生肿瘤。那么促癌剂是通过什么原因促进肿瘤发生？是通过促进被激发的细胞产生附加突变？是促进非整倍体的产生？是促进被激发的非整倍体细胞向肿瘤细胞核型的转化速率？还是促癌剂本身可以产生并加速非整倍体产生和演化？现在学习的是第30页，共36页免疫监视学说肿瘤免疫的概念是在肿瘤免疫的概念是在19091909年年EhrlichEhrlich首先提出的。首先提出的。6060年代年代ThomasThomas、BurnetBurnet和和GoodGood等人将肿瘤免疫的观点系统化提出了免疫等人将肿瘤免

34、疫的观点系统化提出了免疫监视学说。监视学说。免疫监视学说的中心思想：疫系统具有一个十分完备的监视功能，免疫监视学说的中心思想：疫系统具有一个十分完备的监视功能，能精确地区分能精确地区分“自己自己 和和 非己非己 的成分；它不仅能清除外界侵入的各的成分；它不仅能清除外界侵入的各种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能种微生物，排斥同种异体移植物，而且还能消灭机体内突变的细胞，消灭机体内突变的细胞，防止肿瘤的生长防止肿瘤的生长，保护机体的健康。，保护机体的健康。每当免疫监视功能由于这种或每当免疫监视功能由于这种或那种原因被削弱时，便为肿瘤的发生提供了有利条件；如果机体不那种原因被削弱时，便为肿瘤的发

35、生提供了有利条件；如果机体不具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大提高具备免疫监视功能，人类的肿瘤发病率会大大提高。临床也得到临床也得到了一些支持的证据了一些支持的证据 现在学习的是第31页，共36页肿瘤免疫著名的肿瘤免疫学奠基人之一RichmondT.Prehn首先发现肿瘤特异性抗原，在1970年左右提出肿瘤免疫刺激学说，与诺贝尔奖获得者Bernet的免疫监视学说相反。现在学习的是第32页，共36页胚胎残迹假说胚胎残迹假说，1829年lobstein和recamier提出癌症起源于成人体内的胚胎残留组织。该假说也是现在流行的肿瘤起源于干细胞假说的原始鼻祖。该假说的观点是，在发育过程中，少数

36、组织停止下来，没有沿着机体大部分细胞发育的方向继续发育成熟，但是在后来某些因素的影响下有开始其发育分化历程，但是走向一个异常的方向。现在学习的是第33页，共36页胚胎残留假说的证据 1 1、显微镜下面，恶性肿瘤细胞分裂活跃，形态幼稚，与胚胎、显微镜下面，恶性肿瘤细胞分裂活跃，形态幼稚，与胚胎细胞有着非常类似的特征。细胞有着非常类似的特征。2 2、胚胎残留的存在：、胚胎残留的存在：1 1）垂体是咽发育的一个分支，垂体中常残留具有形成形成唾）垂体是咽发育的一个分支，垂体中常残留具有形成形成唾液腺的粘膜；咽部的垂体残留可能是脑咽瘤的前身液腺的粘膜；咽部的垂体残留可能是脑咽瘤的前身。2 2）主支气管在

37、哺乳动物的胚胎某一阶段出现，其残留可能持续存）主支气管在哺乳动物的胚胎某一阶段出现，其残留可能持续存在于从胸腔到口腔的任何一个部位；支气管残留可能是各种囊肿在于从胸腔到口腔的任何一个部位；支气管残留可能是各种囊肿和支气管源性的肿瘤的前身和支气管源性的肿瘤的前身 3 3）食道上）食道上1/31/3的粘膜经常有胃粘膜存在；食道中胃粘膜可能是发生类的粘膜经常有胃粘膜存在；食道中胃粘膜可能是发生类似胃癌的癌原因似胃癌的癌原因 4 4）肾上腺可以在肾脏或者卵巢部位有残留；）肾上腺可以在肾脏或者卵巢部位有残留；5 5）脊柱之间或者颅骨底部可能存在胚胎脊索的残留部分，脊索）脊柱之间或者颅骨底部可能存在胚胎脊

38、索的残留部分，脊索是脊柱的前身是脊柱的前身；脊索的残留形成脊索瘤，一种常常发生于颅骨；脊索的残留形成脊索瘤，一种常常发生于颅骨底部和脊柱的恶性肿瘤底部和脊柱的恶性肿瘤 现在学习的是第34页，共36页肿瘤干细胞学说 肿瘤干细胞假说的历史回顾：肿瘤干细胞假说的历史回顾：约约150150年前，病理学家年前，病理学家VirchowVirchow等认为肿瘤来源于发育过程中某些潜等认为肿瘤来源于发育过程中某些潜伏的胚胎残余组织，这种推测基于对胚胎发育和某些肿瘤例如畸胎瘤伏的胚胎残余组织，这种推测基于对胚胎发育和某些肿瘤例如畸胎瘤的相似性的观察。的相似性的观察。19611961年年BruceBruce等发现

39、只有等发现只有1 14%4%的鼠类淋巴瘤细的鼠类淋巴瘤细胞可以在被移植动物的脾脏形成克隆胞可以在被移植动物的脾脏形成克隆(clones)(clones)，19731973年年McCullochMcCulloch等发现只有不到等发现只有不到1%1%的髓白血病细胞可以在体外形成克隆。的髓白血病细胞可以在体外形成克隆。19771977年年HamburgerHamburger等发现等发现1000100050005000个实体瘤细胞中仅有个实体瘤细胞中仅有1 1个细胞可以在软个细胞可以在软琼脂中形成细胞克隆琼脂中形成细胞克隆。随着这些研究结果不断出现，上世纪。随着这些研究结果不断出现，上世纪7070年代

40、年代PotterPotter和和PiercePierce等分别提出肿瘤是干细胞分化成熟被抑制的结果。等分别提出肿瘤是干细胞分化成熟被抑制的结果。直到直到19971997年年DickDick实验室分离到急性髓白血病干细胞，肿瘤干细实验室分离到急性髓白血病干细胞，肿瘤干细胞胞(tumorstemcells)(tumorstemcells)的研究才逐渐升温，的研究才逐渐升温，至今研究人员已经分别至今研究人员已经分别从慢性髓白血病、胶质瘤和乳腺癌中分离到具有特定免疫表型的肿从慢性髓白血病、胶质瘤和乳腺癌中分离到具有特定免疫表型的肿瘤干细胞。瘤干细胞。现在学习的是第35页，共36页12.10.202212.10.2022感谢大家观看现在学习的是第36页，共36页