药物化学结构与生物活性讲稿.ppt

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1、关于药物化学结构与生物活性关于药物化学结构与生物活性第一页，讲稿共八十二页哦构效关系构效关系（Structure-activity relationship,SAR）SAR SAR：Study on the relationship between structure and activity of Study on the relationship between structure and activity of medicine.medicine.构效关系：药物的化学结构和生物活性之间的关构效关系：药物的化学结构和生物活性之间的关系。系。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。药物从给

2、药到产生药效是一个非常复杂的过程。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立化学结构与药理活性之间关系。化学结构与药理活性之间关系。化学结构与药理活性之间关系。化学结构与药理活性之间关系。第二页，讲稿共八十二页哦 药物作用

3、过程的三个阶段药物作用过程的三个阶段 过过程程分分类类 药剂药剂相相Parmacentical Parmacentical phasephase药动药动相相ParmacoParmacokinetic kinetic phasephase 药药效相效相ParmacoParmacodynemic phasedynemic phase 发发生生过过程程 药药物的物的释释放放 吸收、分布和消吸收、分布和消除除(代代谢谢及排泄）及排泄）药药物物-受体在靶受体在靶组组织织的相互作用的相互作用 研究研究目的目的 优优化化处处方和方和给药给药途径途径 优优化生物利用度化生物利用度 优优化所需的生物化所需的生物

4、效效应应 第三页，讲稿共八十二页哦第一节第一节 药物的结构与活性的关系药物的结构与活性的关系一、影响药物活性的主要因素一、影响药物活性的主要因素(Main Factors Affecting Pharmaceutical Activity)(Main Factors Affecting Pharmaceutical Activity)药物按作用方式可分为药物按作用方式可分为结构非特异性药物(Structurally Nonspecific Drugs)(Structurally Nonspecific Drugs)结构特异性药物(Structurally Specific Drugs)(Str

5、ucturally Specific Drugs)第四页，讲稿共八十二页哦结构非特异性药物结构非特异性药物(Structurally Nonspecific Drugs)(Structurally Nonspecific Drugs)结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，而是取决于药物分子的受体的相互作用，而是取决于药物分子的物理化学性质物理化学性质物理化学性质物理化学性质，对化学结构的要求并无特异性。对化学结构的要求并无特异性。例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异，麻醉强度与分配系数分配系数分配系数分配系数成正

6、比。抗酸药是抗酸药是中和中和中和中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。第五页，讲稿共八十二页哦结构特异性药物结构特异性药物(Structurely specific drugs)(Structurely specific drugs)临床应用的大多数属于结构特异性药物，是研究的重临床应用的大多数属于结构特异性药物，是研究的重点。点。结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机体的特结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机体的特定受体的相互作用的药物，产生的生物活性。定受体的相互作用的药物，产生的生物活性。受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。第六页，讲稿共八十二页哦药效团

7、（Parmacophore）药效团指在药物与受体结合时，在三维空间上具有的相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象。1、具有相同的药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。2、一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理作用。分类分类第七页，讲稿共八十二页哦第八页，讲稿共八十二页哦二、药物的理化性质对活性的影响二、药物的理化性质对活性的影响 药物的药物的化学结构化学结构决定了药物的决定了药物的理化性质，理化性质，包括溶解度、分配系数、解离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。药物的理化性质决定了药代动力学性质（包括：吸药物的理化

8、性质决定了药代动力学性质（包括：吸收、分布、代谢和排泄），从而对药物在体内作用收、分布、代谢和排泄），从而对药物在体内作用部位的浓度产生影响。部位的浓度产生影响。第九页，讲稿共八十二页哦1.溶解度、分配系数对药效的影响 药物的溶解度是指药物在水或有机溶剂中的溶解度。药物的溶解度是指药物在水或有机溶剂中的溶解度。分配系数（分配系数（P P）：指药物在生物相中和水相中分配平衡时物质的）：指药物在生物相中和水相中分配平衡时物质的量浓度之比。量浓度之比。v药物P值或者lgP值越大，则药物的脂溶性越高。v由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P 表示。第十页，讲稿共八十二页哦药物的水溶性

9、药物的水溶性 药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大小均有药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大小均有药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大小均有药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大小均有直接的影响。直接的影响。直接的影响。直接的影响。容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的药物容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的药物容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的药物容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的药物水溶性大，可以注射给药而加快吸收速度。水溶性大，可以注射给药而加快吸收速度。水溶性大，可以注射给药

10、而加快吸收速度。水溶性大，可以注射给药而加快吸收速度。药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等）会增加分子能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等）会增加分子能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等）会增加分子能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等）会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基（如烷基、卤素和芳环等）会增加分的亲水性，而不能生成氢键的功能基（如烷基、卤素和芳环等）会增加分的亲水性，而不能生

11、成氢键的功能基（如烷基、卤素和芳环等）会增加分的亲水性，而不能生成氢键的功能基（如烷基、卤素和芳环等）会增加分子的疏水性。子的疏水性。子的疏水性。子的疏水性。第十一页，讲稿共八十二页哦药物的活性与lgP关系（1）药物的活性往往与其lgP密切关系。生物膜具有双脂质层的特殊结构，一般来说，脂溶性药物易吸收。磷壁酸 肽聚糖 细胞质膜 第十二页，讲稿共八十二页哦中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系第十三页，讲稿共八十二页哦药物的活性与药物的活性与lg lgP P关系（关系（2 2）脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质

12、脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，即即即即血脑屏障血脑屏障(blood brain barrier)(blood brain barrier)(blood brain barrier)(blood brain barrier)。中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分中枢神经系统药

13、物必须通过血脑屏障，因此它们的分中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分布取决于药物的脂溶性。布取决于药物的脂溶性。布取决于药物的脂溶性。布取决于药物的脂溶性。第十四页，讲稿共八十二页哦中枢药物巴比妥类药物的吸收与中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgPlgP值关系值关系有效药物的有效药物的分配系数在分配系数在0.50.52 2之间之间第十五页，讲稿共八十二页哦一些药物的分布情况一些药物的分布情况16第十六页，讲稿共八十二页哦药物的活性与药物的活性与lg lgP P关系（关系（3 3）药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lg lgP P。lg lgP P 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响

14、药物越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响药物的的作用强度作用强度(Potency)(Potency)(Potency)(Potency)和和持续时间（持续时间（DurationDuration）。一般药物的lg lgP P 越大，药物在血浆中浓度越小，作用的强越大，药物在血浆中浓度越小，作用的强度降低，作用持续时间延长。度降低，作用持续时间延长。而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的时的lgP P2 2，静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠，但也容静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠，但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作用持续时间短。

15、易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作用持续时间短。17第十七页，讲稿共八十二页哦药物在体内不同部位所需的药物在体内不同部位所需的lg lgP P不同不同 胃肠道吸收：胃肠道吸收：lg lg P P=0.52.0=0.52.0 血脑屏障：血脑屏障：lg lg P=1.42.7=1.42.7 皮肤：皮肤：lg lg P P 2 2 口腔：口腔：lg P P=45.5=45.5 脂溶性大的药物不利于药物在体内进行转运，所以要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。适宜的脂溶性和水溶性。第十八页，讲稿共八十二页哦2.2.酸碱性和解离度对药效的影响酸碱性和解离度对药效的影响（1 1）酸碱性和解离度

16、对药效的影响）酸碱性和解离度对药效的影响 药物的酸碱性是根据Bronsted-lowryBronsted-lowry理论判断，能产生质子理论判断，能产生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。大多数药物是弱有的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。大多数药物是弱有机酸或弱有机碱。机酸或弱有机碱。v药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为和药效，非常重要。v药物的解离度与其pKa值和溶液介质中的pH值有关。第十九页，讲稿共八十二页哦酸性药物酸性药物 对某一酸性药物而言，环境对某一酸性药物而言，环境pHpHpHpH值越小值越小值越小值越小（酸性越强），则（酸性越强），则未解离药物未解离药物HAHA浓度越高

17、。浓度越高。第二十页，讲稿共八十二页哦碱性药物碱性药物 对于某一对于某一 碱性药物：环境的碱性药物：环境的pHpHpHpH值越大值越大即碱性越强，即碱性越强，则未解离药物则未解离药物B浓度越高。浓度越高。第二十一页，讲稿共八十二页哦酸碱性药物的生物活性与环境酸碱性药物的生物活性与环境pHpH之间的关系之间的关系22 第二十二页，讲稿共八十二页哦第二十三页，讲稿共八十二页哦 巴比妥类药物在巴比妥类药物在pH7.4pH7.4时解离状况时解离状况名称名称pKapKa分子态药物分子态药物离子态药物离子态药物巴比妥酸巴比妥酸4.124.120.050.0599.9599.955-5-苯基巴比妥酸苯基巴比

18、妥酸3.753.750.020.0299.9899.98苯巴比妥苯巴比妥7.297.2943.7043.7056.3056.30海索比妥海索比妥8.408.4090.9190.919.099.09第二十四页，讲稿共八十二页哦药物的活性与解离度的关系药物的活性与解离度的关系 药物的解离度小，使得药物的分子型浓度增加，药物的解离度小，使得药物的分子型浓度增加，有利于药物的吸收、穿过血脑屏障和在脂肪组织有利于药物的吸收、穿过血脑屏障和在脂肪组织的储存。的储存。药物的解离度增加，使得药物的离子型浓度上升，可减少药物亲脂性组织中的吸收。如外周型解痉药为季铵盐。解离度过小的药物，离子浓度下降，不利于药物的

19、解离度过小的药物，离子浓度下降，不利于药物的转运或与受体结合，所以要求药物吸收的主要条件转运或与受体结合，所以要求药物吸收的主要条件是是适宜的解离度适宜的解离度适宜的解离度适宜的解离度。第二十五页，讲稿共八十二页哦（2 2）药物离子化程度的预测）药物离子化程度的预测生理pH=7.4 戊巴比妥的pKa=8.0第二十六页，讲稿共八十二页哦三、药物和受体间的相互作用对药效的影响三、药物和受体间的相互作用对药效的影响 结构特异性药物的活性取决于药物和受体相互作用，形成复合物后，才能产生的药理活性。第二十七页，讲稿共八十二页哦1.1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响药物与受体的相互键合作用对药效的影

20、响键的类型键的类型G/kJ.molG/kJ.mol键的类型键的类型G/kJ.molG/kJ.mol共价键共价键-(170420)-(170420)氢键氢键-(429)-(429)离子键离子键-(2142)-(2142)疏水键疏水键-4-4偶极键偶极键-(429)-(429)范德华力范德华力-(24)-(24)第二十八页，讲稿共八十二页哦（1 1）共价键）共价键 药物与受体的某（些）原子共享一对或数对电子，构成药物与受体的某（些）原子共享一对或数对电子，构成共价键合，共价键键能很高，除非被体内特异性的酶解共价键合，共价键键能很高，除非被体内特异性的酶解可使共价键断裂外，可使共价键断裂外，很难恢复

21、原型很难恢复原型很难恢复原型很难恢复原型，因而此类药物产生的，因而此类药物产生的作用比较持久，是不可逆过程。作用比较持久，是不可逆过程。共价键对于化学治疗药是必要的，因为如果病原体（微生物共价键对于化学治疗药是必要的，因为如果病原体（微生物或寄生虫）的受体与药物形成共价键，由于其不可逆性，因或寄生虫）的受体与药物形成共价键，由于其不可逆性，因此产生的此产生的持久作用及治疗效果持久作用及治疗效果持久作用及治疗效果持久作用及治疗效果。砷、汞和锑类杀虫剂、砷、汞和锑类杀虫剂、内酰胺类抗生素、酶的自杀性内酰胺类抗生素、酶的自杀性抑制剂和氮芥类烷化剂都是与受体形成共价键。抑制剂和氮芥类烷化剂都是与受体形

22、成共价键。第二十九页，讲稿共八十二页哦（2 2）疏水键（疏水作用）疏水键（疏水作用）药物非极性部分不溶于水。因此当药物的非极性基团与水形成界面，受体的非极性基团也与水形成界面。水在非极性基团外整齐排列。当两个基团相互靠拢时，将有序的水被排开，导致系统的能量释放，这种结合即为疏水作用。第三十页，讲稿共八十二页哦（3 3）离子键）离子键 受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成离子受体分子可与含有相反电荷的药物分子可生成离子离子相互作用。离子相互作用。离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷转移等作用也是很重要，它可以使药物受体的结转移等作用也是很重

23、要，它可以使药物受体的结合比较牢固和持久。合比较牢固和持久。第三十一页，讲稿共八十二页哦受体和药物的离子基团受体和药物的离子基团 受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pHpH条件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸基具有负电荷。药物：弱酸或弱碱药物在生理药物：弱酸或弱碱药物在生理pHpH条件下可以解离成条件下可以解离成离子。离子。第三十二页，讲稿共八十二页哦（4 4）氢键）氢键 氢原子和电负性较强的原子氢原子和电负

24、性较强的原子(如如OO、N、F F、Cl)Cl)成键后，成键后，可与其它具有孤对电子的杂原子可与其它具有孤对电子的杂原子(如如OO、S S、N)N)形成氢键。第三十三页，讲稿共八十二页哦氢键作用氢键作用 药物与水形成氢键，水溶解度增加；药物分子间药物与水形成氢键，水溶解度增加；药物分子间或分子内形成氢键，则水溶解度减少。或分子内形成氢键，则水溶解度减少。蛋白质和核酸结构中含有蛋白质和核酸结构中含有NH H和和OOHH键，许多药键，许多药物分子中有负电性原子，可以生成氢键。物分子中有负电性原子，可以生成氢键。由于氢键的形成有严格的空间方向的要求，所以它在药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用

25、。第三十四页，讲稿共八十二页哦（5 5）偶极键）偶极键 由于由于OO、NN、S和和X X原子的电负性和原子的电负性和C C不同，因而在元素不同，因而在元素之间的结合构成极化键，之间的结合构成极化键，C C电子密度降低，有部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形成偶极距。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。第三十五页，讲稿共八十二页哦偶极偶极键和离子偶极键偶极偶极键和离子偶极键 当偶极化合物与受体离子间相互作用时，形成离子偶极键。当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（当偶极化合物与受体一些电负性大的原子（OO、NN、S等）等）相互作用时，由于两个原子的不

26、同，形成偶极偶极键。相互作用时，由于两个原子的不同，形成偶极偶极键。偶极偶极键偶极偶极键离子偶极键离子偶极键第三十六页，讲稿共八十二页哦（6 6）范德华力）范德华力 范德华力是指一个原子的原子核对另一范德华力是指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用。个原子的外围电子的吸引作用。只有原子间距离为只有原子间距离为4 4 时，才出时，才出现范德华力，但原子间距离不能进一步现范德华力，但原子间距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所决定。力所决定。因此，在药物和受体相互作用中只有非因此，在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众多原子或基团时

27、，方常接近，而且有众多原子或基团时，方能出现作用。能出现作用。换句话说，范德华力是非特异性的换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复杂，原子或基团间引力，分子越复杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。接触点越多，引力总和越大。37第三十七页，讲稿共八十二页哦2.2.药物结构中的各官能团对药效的影响药物结构中的各官能团对药效的影响碱性碱性弱碱性弱碱性酸性酸性中性中性一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。环丙沙星环丙沙星第三十八页，讲稿共八十二页哦（1）烃基的影响 在药物分子中引入烃基，可以影响多种理化性质，如溶解度、分配系数、离解度等。引入一个亚甲基可使脂溶性增加引入一个亚

28、甲基可使脂溶性增加，lgP P值一般增加值一般增加0.50.5。引入烃基可降低分子的离解度，特别是位阻大的叔丁基引入烃基可降低分子的离解度，特别是位阻大的叔丁基和异丙基，还可因和异丙基，还可因位阻效应增加药物对代谢的稳定性位阻效应增加药物对代谢的稳定性。在药物设计中，为增加亲脂性或延长作用时间，引入苯基或在药物设计中，为增加亲脂性或延长作用时间，引入苯基或烃基是首选的方法，特别是中枢神经系统药物。烃基是首选的方法，特别是中枢神经系统药物。第三十九页，讲稿共八十二页哦（2 2）卤素）卤素 引入卤素可增加分子的吸电子性诱导效应。在苯环上引入卤素，可增加脂溶性、代谢阻碍作用等。引入一个卤素可使脂溶性

29、增加，P值一般增加420。第四十页，讲稿共八十二页哦 R1 R2N(CH3)2 COCH3 乙乙酰酰丙丙嗪嗪N(CH3)2 CF3 三三氟氟丙丙嗪嗪1045013吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物第四十一页，讲稿共八十二页哦（3 3）羟基、巯基、磺酸基和羧基）羟基、巯基、磺酸基和羧基 引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加药物分子的水溶引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。第四十二页，讲稿共八十二页哦羟基羟基 脂肪链上有羟基取代，毒性下降，一般活性下降。苯环上脂肪链上有羟基取代，毒性下降，一般活性下降。苯环上脂

30、肪链上有羟基取代，毒性下降，一般活性下降。苯环上脂肪链上有羟基取代，毒性下降，一般活性下降。苯环上羟基取代，活性增加，毒性也相应增加。羟基取代，活性增加，毒性也相应增加。羟基取代，活性增加，毒性也相应增加。羟基取代，活性增加，毒性也相应增加。肾上腺素类药物为含羟基化合物，通过羟基与受体间的氢肾上腺素类药物为含羟基化合物，通过羟基与受体间的氢肾上腺素类药物为含羟基化合物，通过羟基与受体间的氢肾上腺素类药物为含羟基化合物，通过羟基与受体间的氢键作用而起作用，酚基被醚化或酯化会使活性降低。键作用而起作用，酚基被醚化或酯化会使活性降低。键作用而起作用，酚基被醚化或酯化会使活性降低。键作用而起作用，酚基

31、被醚化或酯化会使活性降低。第四十三页，讲稿共八十二页哦巯基巯基 巯基和二巯基虽然广泛存在于天然产物中，分别作为具有高巯基和二巯基虽然广泛存在于天然产物中，分别作为具有高度还原反应性能和稳定多肽或蛋白质立体结构的功能，但作度还原反应性能和稳定多肽或蛋白质立体结构的功能，但作为药物分子中的取代基则较少应用。为药物分子中的取代基则较少应用。卡托普利分子中含有巯基，是为了易于与卡托普利分子中含有巯基，是为了易于与血管紧张素转血管紧张素转血管紧张素转血管紧张素转化酶的辅因子锌离子发生配位结合化酶的辅因子锌离子发生配位结合化酶的辅因子锌离子发生配位结合化酶的辅因子锌离子发生配位结合，但也因此卡托普利的化，

32、但也因此卡托普利的化学稳定性较差。学稳定性较差。巯基有较强的亲核性，可与重金属离子形成不溶性的螯合物，用作砷、锑和金中毒的解毒剂解毒剂解毒剂解毒剂。44第四十四页，讲稿共八十二页哦酸性基团酸性基团 磺酸基磺酸基SOSO3 3H、磷酸基、磷酸基POPO3 3H H2 2、羧基 COOH等酸性基团是加溶基，尤其在成盐后可增大药物的水溶解度，有助于生物活性。磺酸基是强电离性基团，它的存在使药物不能穿越细胞磺酸基是强电离性基团，它的存在使药物不能穿越细胞膜，没有生物活性。然而某些杀锥虫药分子中含多个磺膜，没有生物活性。然而某些杀锥虫药分子中含多个磺酸钠基，是通过主动转运摄入的。酸钠基，是通过主动转运摄

33、入的。药物分子中引入羧基，增加与受体结合力。有的药物羧基是活性所必需的，例如芳乙酸类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂等所含的羧基是必需的。第四十五页，讲稿共八十二页哦（4）醚键的影响 醚基的键角与醚基的键角与C-C-CC-C-C键角相近，但因氧原子上有孤对电键角相近，但因氧原子上有孤对电子和氧的较强电负性，可以同其它分子的氢（给予体）子和氧的较强电负性，可以同其它分子的氢（给予体）形成氢键形成氢键形成氢键形成氢键，醚基的存在使分子增加极性，氧原子的亲，醚基的存在使分子增加极性，氧原子的亲水性和碳原子的亲脂性，使醚类化合物在脂水性和碳原子的亲脂性，使醚类化合物在脂-水界面定向排布，因而对生物效应有

34、一定的影响。第四十六页，讲稿共八十二页哦（5 5）氨基和酰胺基的影响）氨基和酰胺基的影响 含氨基和酰胺基的药物能与生物大分子形成氢键，含氨基和酰胺基的药物能与生物大分子形成氢键，活性很好并表现多种特有的生物活性。活性很好并表现多种特有的生物活性。第四十七页，讲稿共八十二页哦胺类药物 分子中引入碱性基团会产生增溶效应，尤其在形成盐后分子中引入碱性基团会产生增溶效应，尤其在形成盐后水溶性更强。碱性基团由于极性和可质子化形成盐，难水溶性更强。碱性基团由于极性和可质子化形成盐，难以透过细胞膜，当药物的以透过细胞膜，当药物的pKpKa a大于大于10，难以经被动吸收进，难以经被动吸收进入中枢神经系统。入

35、中枢神经系统。芳伯胺类药物的生物活性较高，但代谢生成毒性大的羟胺，毒性最大；仲胺次之，叔胺最低。季胺盐类如胆碱能及抗胆碱能药物因与受体的负电荷发季胺盐类如胆碱能及抗胆碱能药物因与受体的负电荷发生静电引力，无中枢作用，口服吸收差。生静电引力，无中枢作用，口服吸收差。作用快，副作用小第四十八页，讲稿共八十二页哦酰胺基酰胺基 如果药物分子中含有多个肽键，则可与蛋白质或酶分子中如果药物分子中含有多个肽键，则可与蛋白质或酶分子中肽键发生多重相互作用，因而会产生较强的生物活性。肽键发生多重相互作用，因而会产生较强的生物活性。例如多肽类抗生素杆菌肽、粘菌素、放线菌素例如多肽类抗生素杆菌肽、粘菌素、放线菌素D

36、D、多粘、多粘菌素、多杆菌素等肽类抗生素作为细菌和肿瘤的化学治疗菌素、多杆菌素等肽类抗生素作为细菌和肿瘤的化学治疗药用于临床。药用于临床。第四十九页，讲稿共八十二页哦（6 6）酯结构的影响）酯结构的影响 将羟基或羧基成酯，制成前药，药物的脂溶性增加，易被吸收和转运，生物活性增加，作用时间延长。第五十页，讲稿共八十二页哦3.3.药物分子的电荷分布对药效的影响药物分子的电荷分布对药效的影响 药物的电性性质与特定的受体相匹配，药物与受体容易形成药物的电性性质与特定的受体相匹配，药物与受体容易形成复合物，活性增加。复合物，活性增加。第五十一页，讲稿共八十二页哦4.4.药物的立体异构体对药效的影响药物的

37、立体异构体对药效的影响The effect on pharmalogic activity of StereochemistryThe effect on pharmalogic activity of Stereochemistry 立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相立体因素对药理活性的影响包括药动相和药效相两个方面。两个方面。第五十二页，讲稿共八十二页哦（1）药物分子中基团的距离对药效的影响 当药物与受体作用时，一些药效团的特定原子需要与受体的当药物与受体作用时，一些药效团的特定原子需要与受体的相关结合位置相匹配，这些原子间的距离对它们之间的作用相关结合位置相匹配，这些原子间的距离

38、对它们之间的作用会产生距离上的互补性。会产生距离上的互补性。第五十三页，讲稿共八十二页哦（2 2）几何异构对药理活性的影响）几何异构对药理活性的影响 分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双健或脂环，使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的使分子内部分共价健的自由旋转受到限制而产生的顺（顺（Z Z）反（）反（E）异构现象，称为几何异构。）异构现象，称为几何异构。当药物与受体作用时，一些药效团的特定原子需要与受体的相关结合位置相匹配。当这些基团间的距离发生改变，往往药物的活性也会发生极大的改变。第五十四页，讲稿共八十二页哦几何异构具有不同强度活性几何

39、异构具有不同强度活性E第五十五页，讲稿共八十二页哦几何异构具有不同类型的活性几何异构具有不同类型的活性第五十六页，讲稿共八十二页哦（3 3）对映异构体对活性的影响）对映异构体对活性的影响 The effect on activity of optical isomerismThe effect on activity of optical isomerism）由于分子中存在手性中心，使两个异构体无法重叠，具有实物和镜象的关系，称为光学异构体或光学对映体。由于生物大分子（酶受体、离子通道等）具有特定的立体结构。当含手性中心的药物的对映体与生物大分子结合时，药理活性及药代动力学存在明显的差异。第五

40、十七页，讲稿共八十二页哦一种对映异构体有活性，而另一种无活性活性活性第五十八页，讲稿共八十二页哦不同的对映异构体具有同类型的活性，但强对映异构体具有同类型的活性，但强度有明显差别度有明显差别左旋体左旋体右旋体右旋体59第五十九页，讲稿共八十二页哦光学异构体具有不同类型的活性光学异构体具有不同类型的活性 右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。第六十页，讲稿共八十二页哦光学异构体具有等同的活性强度光学异构体具有等同的活性强度第六十一页，讲稿共八十二页哦两种对映异构体产生相反的作用多巴酚丁胺多巴酚丁胺为心脏1 受体选择性激动剂，用于治疗心脏手术后的排出量低的

41、休克或心肌梗死并发心力衰竭。左旋体激动左旋体激动1受体，产生血管收缩副作用，而右旋体却拮抗1受体，所以临床用消旋体。第六十二页，讲稿共八十二页哦（4 4）构象异构体对活性的影响）构象异构体对活性的影响 The effect on activity of Conformational isomerism)The effect on activity of Conformational isomerism)分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。立体异构现象，称为构象异构。优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生

42、构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，能量最低的构象，称为优势构象。药效构象：药物和受体相互作用时，能为受体识别并与药效构象：药物和受体相互作用时，能为受体识别并与受体互补的构象，称为药效构象。受体互补的构象，称为药效构象。第六十三页，讲稿共八十二页哦相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不同受相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不同受体，产生不同性质的活性体，产生不同性质的活性 神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以偏转构象作用于偏转构象作用于HH2受体，以反式构象作用于受体，以反式构象作用于H1 1受体。受体。H H2 2

43、受体受体H H1 1受体受体第六十四页，讲稿共八十二页哦只有特异性的优势构象才产生最大活性只有特异性的优势构象才产生最大活性 作为柔性分子的多巴胺，可以有多种构象体存在，其中作为柔性分子的多巴胺，可以有多种构象体存在，其中一种反式体和两种歪扭体为主要存在的形式，反式体为一种反式体和两种歪扭体为主要存在的形式，反式体为优势构象，歪扭体也占有一定的比例，与反式体的能量优势构象，歪扭体也占有一定的比例，与反式体的能量差仅为差仅为4-8kJmolmol。优势构象药效构象65第六十五页，讲稿共八十二页哦等效构象 药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的

44、药效构象，称为等效构象或构象等效性。第六十六页，讲稿共八十二页哦维甲类化合物维甲类化合物 全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏维甲类化合物缺乏维甲类化合物，动物会停止生长，并呈现上皮上皮细胞恶性病变的趋势细胞恶性病变的趋势。维甲酸治疗早幼粒白血病开辟了“分化治疗”的新领域。但由于维甲酸有维甲酸有较强的毒副作用较强的毒副作用，限制了临床应用。67第六十七页，讲稿共八十二页哦1 1、概念：、概念：前体药物（简称前药前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，是一类体外活性较小或无活性，是一类体外活性较小或无活性，是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作

45、用释放出活性物质（即原药，又称母在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。药）以发挥药理作用的化合物。药）以发挥药理作用的化合物。药）以发挥药理作用的化合物。二、前体药物二、前体药物第第3 3节、药物的化学结构修饰和改造节、药物的化学结构修饰和改造第六十八页，讲稿共八十二页哦 例例例例:抗精神病药氟奋乃静（抗精神病药氟奋乃静（抗精神病药氟奋乃静（抗精神病药氟奋乃静（6-86-86-86-8小时给药小时给药小时给药小时给药/次）制成其前药庚次）制成其前药庚次）制

46、成其前药庚次）制成其前药庚酸酯（酸酯（酸酯（酸酯（2 2 2 2周周周周/次）、癸酸酯（次）、癸酸酯（次）、癸酸酯（次）、癸酸酯（4 4周周周周/次）。氟奋乃静癸酸酯次）。氟奋乃静癸酸酯称为癸氟奋乃静，在体外无活性，在体内经代谢将酯称为癸氟奋乃静，在体外无活性，在体内经代谢将酯键水解释放出原药氟奋乃静发挥药效，延长了药物的键水解释放出原药氟奋乃静发挥药效，延长了药物的作用时间，改进了原药作用时间短的缺点。作用时间，改进了原药作用时间短的缺点。CF3R1R2氟奋乃静氟奋乃静第六十九页，讲稿共八十二页哦 2 2、前药修饰的方法、前药修饰的方法 进行前药修饰一般是根据修饰的目的进行设计，将药物（原药

47、）与暂时转运基团（某种无毒的化合物）以共价键相连接形成前药。前药在体内到达作用部位后，在酶或非酶（化学因素）作用下，暂时转运基团可逆的断裂下来，释放出有活性的原药发挥药理作用，改进了原药的某些缺点。前药设计通常是利用原药分子中的醇或酚性羟基、羧基、氨基、羰基等与暂时转运基团形成酯、酰胺、亚胺等可被水解的共价键。第七十页，讲稿共八十二页哦（1 1 1 1）消除不适异的制剂性质）消除不适异的制剂性质）消除不适异的制剂性质）消除不适异的制剂性质 （2 2 2 2）部位特异性）部位特异性）部位特异性）部位特异性 （3 3 3 3）前药增加脂溶性以提高吸收性能）前药增加脂溶性以提高吸收性能）前药增加脂溶

48、性以提高吸收性能）前药增加脂溶性以提高吸收性能（4 4 4 4）增加药物的化学稳定性）增加药物的化学稳定性 （5 5 5 5）增加水溶性）增加水溶性）增加水溶性）增加水溶性（6 6）延长作用时间）延长作用时间）延长作用时间）延长作用时间3 3、前药的类别、前药的类别第七十一页，讲稿共八十二页哦掩盖药物的苦味（制成水溶性极小的前药）。例如红霉素味掩盖药物的苦味（制成水溶性极小的前药）。例如红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯，称为依托红霉素，在水中几乎苦，制成其前药红霉素丙酸酯，称为依托红霉素，在水中几乎不溶，为红霉素的无味口服制剂，更适合小儿服用。不溶，为红霉素的无味口服制剂，更适合小儿服用。制

49、备前药，减轻注射部位疼痛刺激。药物水溶性小，在注射制备前药，减轻注射部位疼痛刺激。药物水溶性小，在注射部位沉积致痛，例如氯洁霉素部位沉积致痛，例如氯洁霉素,水溶度水溶度3mg/ml,3mg/ml,制成前药氯洁霉素制成前药氯洁霉素-2-2-磷酸酯，水溶度150mg/ml，注射后无疼痛刺激。（1 1）消除不适异的制剂性质）消除不适异的制剂性质）消除不适异的制剂性质）消除不适异的制剂性质 第七十二页，讲稿共八十二页哦第七十三页，讲稿共八十二页哦（2 2）部位特异性）部位特异性 部位特异性即提高药物对靶部位的选择性。通常是利用靶组织存在特异酶或某种酶水平较高的生化特点，使前药在特定部位释放，提高药物的

50、选择性，增强药效并降低毒性。例如：利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的例如：利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的特点设计己烯雌酚的前药特点设计己烯雌酚的前药-己烯雌酚二磷酸酯对前列腺己烯雌酚二磷酸酯对前列腺癌疗效好。癌疗效好。第七十四页，讲稿共八十二页哦（3 3）前药增加脂溶性以提高吸收性能）前药增加脂溶性以提高吸收性能 多数药物在体内通过被动转运被吸收，因此需要具有一定的亲脂性。氨苄西林口服吸收差，生物利用度为20%。为改善药物吸收即提高生物利用度，制成前药巴卡西林、匹氨西林，体内几乎定量吸收。第七十五页，讲稿共八十二页哦(4(4(4(4）增加药物的化学稳定性）增加药物的化学稳定性 将羧苄青霉素制成其前