药物化学药物代谢和变质反应讲稿.ppt

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1、关于药物化学药物代谢和变质反应1第一页，讲稿共一百零九页哦2药物或毒物（外源性物质）进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水溶性化合物排出体外。在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性，有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒的效果。这是人体的自我保护能力，长期的进化结果。药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。第二页，讲稿共一百零九页哦3药物的代谢反应类型相反应相反应（官能团化反应）（官能团化反应）:反应中，引入极性大的官能团，极性增

2、大相反应相反应（结合反应）（结合反应）：药物代谢中，经过相反应即水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。这一过程称为结合反应。第三页，讲稿共一百零九页哦4药物代谢的研究意义药物代谢对药物的作用，副作用，毒性给药物的作用，副作用，毒性给药剂量，给药方式，药物作用的时间和药药剂量，给药方式，药物作用的时间和药物相互作用物相互作用等，有较大甚至是决定性的影响。药物代谢的研究对合理使用现有的药物有重大的意义，也是新药研究和开发中必不可少的工作。第四页，讲稿共一百零九页哦5第

3、一节 官能团化反应氧化还原水解第五页，讲稿共一百零九页哦6一 氧化反应药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排出体外。水溶性的增加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都是在各种氧化酶的催化下进行的。第六页，讲稿共一百零九页哦7氧化酶系氧化酶中的肝微粒体酶系：氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主要代谢酶系。

4、非微粒体酶系：非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。第七页，讲稿共一百零九页哦8芳环的氧化 含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450P-450P-450P-450酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫

5、先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。做羟化。做羟化。做羟化。举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后，举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后，举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后，举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后，镇

6、静催眠作用消失。镇静催眠作用消失。镇静催眠作用消失。镇静催眠作用消失。第八页，讲稿共一百零九页哦9-受体阻断剂普萘洛尔降血糖药-苯乙双胍；别名降糖灵第九页，讲稿共一百零九页哦10芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，芳环的电子云密度减小，羟基化反应就不易发生.丙磺舒含强吸电子基团，不易被氧化。第十页，讲稿共一百零九页哦11当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢反应多发生在电子云密度较大的环上。地西半-氧化发生在电子云密度大的环上第十一页，讲稿共一百零九页哦12生物大分子谷胱甘肽硫醚氨酸重排水解芳环氧化形成酚羟基经过了环氧化物的过程中间体环氧化物可进一步重排得苯

7、酚或水解成反式二醇，或发生结合反应，如与谷胱甘肽结合成硫醚氨酸。这些反应都增加了药物的极性和水溶性。第十二页，讲稿共一百零九页哦13举例：如卤代苯和多环芳烃的环氧化物卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体，易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条件下可致癌或引起肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药物，以免毒害胎儿和新生儿。第十三页，讲稿共一百零九页哦14苯并 芘无致癌活性致癌活性苯并a芘本身无致癌活性，在体内氧化成环氧化中间体后，能与脱氧核苷等发生结

8、合，具致癌活性。第十四页，讲稿共一百零九页哦15巯嘌呤含芳杂环的化合物，也易在环上发生羟基化第十五页，讲稿共一百零九页哦162 烯烃的氧化烯烃可以代谢氧化成环氧化物。环氧化物为活性中间体，可与水结合成二醇，而不与生物大分子结合。举例：如己烯雌酚的代谢物中就有环氧化物。第十六页，讲稿共一百零九页哦17卡马西平具抗厥活性第十七页，讲稿共一百零九页哦183脂烃的氧化 长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化，生成-羟基或-1羟基化合物。-氧化（-1）氧化苄位氧化布洛芬第十八页，讲稿共一百零九页哦19口服降糖药-甲苯磺丁脲第十九页，讲稿共一百零九页哦20镇痛药-喷他佐辛第二十页，讲稿共一百零九页哦21

9、4 脂环烃的氧化 口服降糖药-醋磺己脲第二十一页，讲稿共一百零九页哦225胺类药物的氧化 含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物在体内的代谢方式复杂，产物较多，主以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化作用和脱氨基等途径代谢。叔胺易发生N氧化，形成N氧化物。举例：如氯丙嗪约有34%代谢为N-氧化物。伯胺和仲胺发生N-氧化后，生成N-氧化物可转化成N-羟基化合物。脂肪族伯胺常发生氧化脱胺反应。举例：如苯丙胺在微粒体酶系催化下氧化脱胺反应。第二十二页，讲稿共一百零九页哦23苯丙胺有氢的胺第二十三页，讲稿共一百零九页哦24利多卡因丙咪嗪去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明易难伯胺和仲胺对中枢神经系统毒

10、性大第二十四页，讲稿共一百零九页哦25O去甲英苄胺N去甲英苄胺第二十五页，讲稿共一百零九页哦26吸烟时吸入烟草中的烟碱，既可脱去氮上的甲基，也可使吡咯烷环破裂氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。第二十六页，讲稿共一百零九页哦27醇和醛的氧化 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应的醛和羧酸。举例：如维生素A的代谢。第二十七页，讲稿共一百零九页哦28伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性，从而有致命或致盲的毒性。乙醇代谢转化为乙醛。乙醛的化学活性或毒性虽不及甲醛，但可与儿茶酚胺、氨基等活性化合物缩合，从而产生

11、焦虑，烦燥等毒性症状。例如乙醛与色胺或色氨酸缩合形成环状化合物四氢哈尔满(tetrahydroharmane)。第二十八页，讲稿共一百零九页哦29 仲醇可代谢转化为酮，伴随着药理作用减弱。雌二醇分子中引进17炔乙基取代，就增加空间位阻，使近侧羟基的代谢氧化减慢，因而17炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物。第二十九页，讲稿共一百零九页哦30其他氧化反应 药物分子结构中的氮、氧和硫等杂原子上的烷基，在代谢氧化中，烷基的氢和氧形成羟基，使胺类生成甲醇胺，醚类生成偕二醇，二者都不稳定，CN键或CO键分别断裂而脱去烷基。第三十页，讲稿共一百零九页哦316-甲硫嘌呤硫喷妥异戊巴比妥西咪替丁含硫化合物的氧化途

12、径：三种s-脱烃基化，脱硫和s-氧化第三十一页，讲稿共一百零九页哦32杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。氯丙嗪代谢转化为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物。硫利达嗪第三十二页，讲稿共一百零九页哦33消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫醚化合物，却是真正的活性化合物。第三十三页，讲稿共一百零九页哦34二 还原反应药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇，芳香硝基和偶氮化合物可以还原为芳伯氨基，以及卤代化合物还原脱卤是机体处置外源化合物的又一代谢方式。转化形成的羟基和氨基，可以进一步与内源性物质结合成水溶性更大的代谢

13、物，以利于排泄。也有一些药物经过还原后而具有药理作用。第三十四页，讲稿共一百零九页哦35水合氯醛6s-美沙酮与葡萄糖醛酸结合排出体外第三十五页，讲稿共一百零九页哦36药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低。类似药物苯丙香豆素(phenprocoumon)不带羰基，就不发生代谢还原反应因而作用时间延长。华法林 苯丙香豆素第三十六页，讲稿共一百零九页哦37药物分子结构中卤代化合物还原脱卤第三十七页，讲稿共一百零九页哦38药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染

14、第三十八页，讲稿共一百零九页哦39药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化合物而代谢。亚硝基羟胺第三十九页，讲稿共一百零九页哦40药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等，第四十页，讲稿共一百零九页哦41三 水解反应在体内，药物随同水和脂质等一起转运，所以水解反应成为药物代谢的常见反应。羧酸酯水解酶（酯酶）广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处，可以催化大多数酯类药物的水解。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解。第四十一页，讲稿共一百零九页哦42体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶存在部位：广

15、泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解要慢。第四十二页，讲稿共一百零九页哦43普鲁卡因阿司匹林第四十三页，讲稿共一百零九页哦44阿托品位阻大，50%为原药形式排出体外，剩余部分也未水解。第四十四页，讲稿共一百零九页哦45抗心率失常药-普鲁卡因胺代谢速度比普鲁卡因慢，约60%以原药从尿中排出。普鲁卡因普鲁卡因胺第四十五页，讲稿共一百零九页哦46林可霉素酯化后，增大了脂溶性，易吸收，在体内水解成林可霉素起作用利用水解酶，做成前药第四十六页，讲稿共一百零九页哦47 酯或酰胺类药物的代谢途径包括酯键或酰胺键的水解。抗药性的细菌产酯或酰胺类药物

16、的代谢途径包括酯键或酰胺键的水解。抗药性的细菌产生生内酰胺酶，将青霉素的内酰胺水解，从而使药物失效。内酰胺酶，将青霉素的内酰胺水解，从而使药物失效。第四十七页，讲稿共一百零九页哦48强效镇痛药芬太尼(fentanyl)代谢转化不但可脱去氮上取代的苯乙基，也可将酰胺水解。芬太尼第四十八页，讲稿共一百零九页哦49第二节结合反应 相代谢（结合反应）相代谢（结合反应）药物代谢中，经过相反应即水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。这一过程称为结合反应。常见的结合反应有以下几

17、种：常见的结合反应有以下几种：与葡萄糖醛酸的结合与硫酸基的结合与谷胱甘肽的结合其它结合反应：乙酰化反应氨基酸结合甲基化反应第四十九页，讲稿共一百零九页哦50 1与葡萄糖醛酸的结合 具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物或代谢物与肝提供的活化型脲苷二磷酸葡萄糖醛酸在专一化的转移酶催化下缩合，形成葡萄糖苷酸，而排出体外第五十页，讲稿共一百零九页哦51吗啡氯霉素吲哚美辛第五十一页，讲稿共一百零九页哦52由于含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，故与葡萄糖醛酸结合形成O-葡萄糖使苷的结合物是这些药物主要的代谢途径。第五十二页，讲稿共一百

18、零九页哦53 水杨酰胺的羟基与葡萄糖醛酸缩合，成为葡萄糖醛酸甙。治疗艾滋病药物齐多夫定或其叠氮基还原为氨基产物也可与葡萄糖醛酸缩合。齐多夫定第五十三页，讲稿共一百零九页哦54当机体的葡萄糖醛酸化结合代谢失调时，可导致药物积蓄而产生毒副反应。第五十四页，讲稿共一百零九页哦55二 与硫酸基的结合 具有羟基和氨基的药物或代谢物，在磺基转移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出体外。特点：不普遍结构类似甾类和儿茶酚类的药物的代谢主要途径第五十五页，讲稿共一百零九页哦56沙丁胺醇异丙肾上腺素硫酸结合反应的过程是无机的硫酸盐在三磷酸腺苷硫酸化酶及镁离子参与下，生成5-磷硫酸腺苷(APS)，再经APS

19、硫酸激酶作用，形成活性辅酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯(PAPS)，最后再在磺酸酯转移酶作用下，将硫酸基从PAPS转移给药物分子，形成硫酸酯结合物。第五十六页，讲稿共一百零九页哦57三 乙酰化反应 药物分子中具有氨基、芳基烷酸、芳基羧酸和杂环羧酸时，常发生乙酰化反应，在乙酰辅酶A的参与下，缩合成酰胺而失去活性而代谢。特点：乙酰化后，生成无活性或毒性较小的产物，是一条有效的解毒途径。N-乙酰化后，水溶性增加不大，不能促进药物的排泄作用N-乙酰转移酶的活性受遗传因素的影响较大第五十七页，讲稿共一百零九页哦58乙酰化磺胺噻唑硝西半还原产物的乙酰化结合物第五十八页，讲稿共一百零九页哦59磺胺、肼、对氨

20、基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。普磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。普磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。普磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，但更稳定。这样，普鲁卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代谢产但更稳定。这样，普鲁卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代谢产但更稳定。这样，普鲁卡因酰胺的抗心律失常作用部

21、分由代谢产但更稳定。这样，普鲁卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代谢产物所产生。普鲁卡因胺长期服用可诱发红斑狼疮，但不带游离氨物所产生。普鲁卡因胺长期服用可诱发红斑狼疮，但不带游离氨物所产生。普鲁卡因胺长期服用可诱发红斑狼疮，但不带游离氨物所产生。普鲁卡因胺长期服用可诱发红斑狼疮，但不带游离氨基的代谢产物不致引起红斑狼疮综合症。基的代谢产物不致引起红斑狼疮综合症。基的代谢产物不致引起红斑狼疮综合症。基的代谢产物不致引起红斑狼疮综合症。第五十九页，讲稿共一百零九页哦60药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物，是一条有效的解毒途径。但与前几类结合反应不同，N-乙酰化的代谢物对水溶性的增加不

22、大，不能促进药物的排泄作用。乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A为辅酶，进行乙酰基的转移.第六十页，讲稿共一百零九页哦61四 甲基化反应 对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的生成和灭活起着重要的作用。特点：较为少见水溶性减小，不能促进药物的排泄作用第六十一页，讲稿共一百零九页哦62肾上腺素麻黄素第六十二页，讲稿共一百零九页哦63五 氨基酸结合 含有羧基的药物或代谢物可与体内的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成代谢结合物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，与三磷酸腺苷(ATP)及辅酶A(CoA)形成活性的酰基辅酶A(RCO-S-CoA)，再经N-酰基转移酶催化将活性酰基转移到氨基酸上，生成

23、结合物。参加反应氨基酸主要是内源性的氨基酸，以与甘氨酸(Glycine)的结合反应最为常见。第六十三页，讲稿共一百零九页哦64抗组胺药-溴苯那敏抗惊厥药-苯乙酰脲第六十四页，讲稿共一百零九页哦65水杨酸或对氨基水杨酸由其羧基与甘氨酸或谷氨酰胺的氨基缩合。第六十五页，讲稿共一百零九页哦66六 与谷胱甘肽或巯基尿酸的结合 谷胱甘肽(Glutathion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽.具有亲电性较强的外源性化合物可与谷胱甘肽结合，因为谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，含有巯基和氨基等亲核基团。该结合可对正常细胞中具亲核性的物质（如蛋白质，核酸等）起保护作用第六十六页，

24、讲稿共一百零九页哦67降血脂药氯贝特(clofibrate)的酯先水解，再与谷胱甘肽缩合。第六十七页，讲稿共一百零九页哦68具有重要的解毒作用第六十八页，讲稿共一百零九页哦69过量服用会引起肝中毒，应及时服用N-乙酰半胱氨酸解毒5%引起肝坏死，肾衰竭第六十九页，讲稿共一百零九页哦70第三节 药物代谢的影响因素及其在新药研究开发中的应用药物代谢研究是药物化学研究的重要内容。药物的研究和新药的发现都与代谢有密切的联系。第七十页，讲稿共一百零九页哦71一药物代谢的影响因素药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系，但同时也受到除药物结构和性质以外的一些因素的影响。在进行药物代谢研究中及使用这些

25、研究资料时必须注意这些相关因素的影响。第七十一页，讲稿共一百零九页哦721 种属差异性同一药物在不同种属的哺乳动物体内常以不同的化学途径进行生物转化，有时即使是相同的代谢途径，但反应速率也有较大的不同。第七十二页，讲稿共一百零九页哦73抗凝血药-双香豆乙酯人体内羟基化兔体内水解在研究新药中，通常先用动物，有种属差异性的药物不能直接应用到人体。第七十三页，讲稿共一百零九页哦742 个体差异性例：抗抑郁药去甲丙咪嗪，不同个体间血浆内浓度可差30倍以上。例：氯丙嗪，不同个体间血浆内浓度相差很小。原因：遗传因素影响了酶的 水平。由于人体内N-乙酰基转移酶活性的差异，常使一些在体内经乙酰化代谢的药物的乙

26、酰化速率表现出较大的个体差异，如使用相同剂量异烟肼的人群就具有明显的代谢差异。因此：必要时调节药量，有时需进行体内药物浓度监测，以避免毒副作用，使疗效更好。第七十四页，讲稿共一百零九页哦753 年龄的差异性幼儿：酶系统发育不全，氧化代谢，结合代谢均低于成年人，服药有时会发生中毒反应。如幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发生中毒反应。老年人：药物代谢速度慢，用药时容易发生血药浓度增高，出现不良反应，应适当减少用药量。第七十五页，讲稿共一百零九页哦764 代谢性药物的相互作用指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节相互干扰，或使药物疗效增

27、强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失败。官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450(CYP)，包括1A2，3A4，2C和2D6亚族，结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶。一些药物可能是某种酶的诱导剂或抑制剂，如同时使用会因酶的诱导或抑制而产生相互影响。第七十六页，讲稿共一百零九页哦77二 药物代谢在新药研究和开发中的应用第七十七页，讲稿共一百零九页哦781 利用药物的活性代谢物得到新药地西半奥沙西半代谢后，仍具有镇静，催眠，抗焦虑活性奥沙西泮的作用与地西泮相似，但作用弱，半衰期短，清除快，适用于老年人第七十八页，讲稿共一百零九页哦79丙咪嗪地昔

28、帕明阿米替林去甲替林抗抑郁药去甲基后，抗抑郁作用都比原药强，而且毒副作用小，生效快。将药物的活性代谢物作为药用，可减轻体内代谢的负担，更适合于老年人使用。第七十九页，讲稿共一百零九页哦802 利用代谢活化改变药物的药代动力学性质贝诺酯前药设计，药物潜伏化第八十页，讲稿共一百零九页哦813 利用药物代谢避免药物的积蓄副作用阿曲库铵软药设计肌肉松弛药，半衰期30min,解决了其他药物的蓄积中毒问题。第八十一页，讲稿共一百零九页哦824 难于代谢，增加药物的稳定性前列腺素E1-前列他尔米索前列醇-代谢时间长，口服有效第八十二页，讲稿共一百零九页哦83三 药物的结构与代谢关系的研究类似于药物的结构与活

29、性关系的研究，20世纪90年代末出现。简称构-代关系。该研究试图说明分子的性质，如立体构型，结构的电性因素，和亲水，亲脂性，对体内代谢反应（如反应的方向和反应的速率）的影响规律。可采用定性和定量的研究方法；也用三维定量的方法，以及用分子模型的计算机方法来研究。在新药研发过程中，侯选新药绝大部分在研发过程中遭到淘汰，据统计，40-50%是因为药物代谢动力学的特征不合适，包括生物利用度太低或不稳定，半衰期过短或过长，存在活性药物代谢物或临床中多药合用时发现相互作用等。第八十三页，讲稿共一百零九页哦84 如果一个药物经代谢转化促使药理作用消失，结构修饰倘能阻滞代谢转化，便能延长药物的药效。肾上腺素受

30、体拮抗剂美托洛尔(metoprolol)有降低血压、减慢心率等效应，但因甲氧基的甲基在代谢转化时很易脱除，药物作用持续不长。将甲基的1个氢改换成环丙基，成为倍他洛尔(betaxolol)，则因环丙基的位阻作用，氧上烃基的代谢脱除速率大为减缓，药理作用便延长。美托洛尔倍他洛尔第八十四页，讲稿共一百零九页哦85 消炎镇痛药双氯芬酸(diclofenac)苯环对位的氢易被代谢氧化转变为羟基，因而在人体内半衰期只有1小时左右，作用很快消失。结构修饰将邻位取代的1个氯迁移到对位，成为芬氯酸(fenclofenac)，对位已被氯占去，已无氢可氧化，代谢转化受到阻滞，因而芬氯酸半衰期在20小时以上。双氯芬酸

31、 芬氯酸第八十五页，讲稿共一百零九页哦86另一方面，结构修饰也能有意识地加速药物的代谢转化，而缩短药效。胺碘酮(Amiodarone)是抗心律失常药，但对肝脏、肾脏、肺脏有毒性，长期用大剂量治疗的患者曾发生死亡病例。将呋喃环上的丁基侧链改造为甲氧羰甲基，因为酯很易水解，但仍保有抗心律失常作用，成为短效药物。胺碘酮 ATI2001第八十六页，讲稿共一百零九页哦87第四节 药物的变质反应 药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。第八十七页，讲稿共一百零九页哦88(一)药物的水解反应当药物水解产生新的物质，则变质失效。常见易发生水解的药物

32、结构有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、缩氨及含活泼卤素化合物等结构类型，其中含有酰基的羧酸衍生物最常见。第八十八页，讲稿共一百零九页哦89（一）药物的水解反应的类型：1盐类药物类型强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠2有机药物类型 酯 （-CO-O-）酸酐（-CO-O-CO-）酰卤（-CO-O-CO-）酰胺（-CO-NH-）酰肼（-CO-NH-NH-）酰脲（-CO-NH-CO-NH-）第八十九页，讲稿共一百零九页哦90（二）影响药物水解的因素：1影响药物水解的内因药物的水解过程对水解的影响 药物的水解过程：羧酸衍生物的水解多由亲核剂（如）进攻缺电子的酰基碳，酰基碳原子由平面型

33、杂化变成四面体杂化的过度态，形成新的CY键，原有的CX键断裂，离去，碳原子又恢复平面杂化状。酰基脱离X基团，转换成与Y基团成键，也称酰基转换反应。酯的碱催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。第九十页，讲稿共一百零九页哦91药物的化学结构对水解的影响 a在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。常见离去酸的酸性强弱为：HX RCOOH ArOH ROH H2NCONH2 H2NNH2 NH3常见羧酸衍生物的水解速度为：酰卤 酸酐 酚酯 醇酯 酰脲 酰肼 酰胺第九十一页，讲稿共一百零九页哦92b邻助作用的影响

34、 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用邻助作用邻助作用邻助作用。举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。第九十二页，讲稿共一百零九页哦93c电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快.第九

35、十三页，讲稿共一百零九页哦94d空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。举例：如水解速度乙酰水杨酸异丁酰基水杨酸；哌替啶亦因为空间位阻效应，使其稳定性增大；利多卡因结构中酰胺键的邻位有两个甲基可产生空间位阻，因此利多卡因不易水解。第九十四页，讲稿共一百零九页哦952影响药物水解的外因及防止药物水解的方法第九十五页，讲稿共一百零九页哦96 水分的影响是药物在相对湿度愈大，药物的结晶愈细时，接触湿空气愈多，愈易水解，所以易水解的药物在贮存时，应避免与潮湿空气接触。药物的水解速度与溶液的酸碱度（pH值）有关，

36、一般来说溶液的pH值增大，愈易水解。所以将溶液调节至水解速度最小的pH值，是延缓药物水解的常用有效方法。药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高，水解速度加快，实验规律为，温度每升高10，水解反应速度增加24倍。所以在药物生产和贮存过程中要注意控制温度。某些重金属离子的存在可促使药物的水解，故在药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠（0.05%），以缓解药物的水解。第九十六页，讲稿共一百零九页哦97二、药物的氧化反应药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所

37、以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。第九十七页，讲稿共一百零九页哦98（一）药物的氧化反应的类型：1无机药物类型碘化物：碘解磷定、碘化钾亚盐：硫酸亚铁2有机药物类型 酚 烯醇 巯基芳胺杂环 第九十八页，讲稿共一百零九页哦991药物的自动氧化 不同的结构中CH键的离解能不同，CH键的离解能愈小，愈易均裂成自由基，也愈易发生均裂自动氧化，在光照（如紫外光线）、金属离子催化和引发剂（如过氧化物）存在时，可催化均裂自动氧化进行。各种碳氢键发生均裂自动氧化的活性顺序依次为：醛基CH键 -CH键 叔CH键 仲CH键 伯CH键酚类药物由于苯氧间P-共轭，使苯环的电子密度增大，易于形成苯氧负离子，易于发

38、生异裂自动氧化。在酚类药物的苯环上引入供电子基（如氨基、羟基、烷氧基、烷基）时，环上电子云密度增大，还原性增强，易发生自动氧化；反之，如引入吸电子基（羧基、硝基、磺酰基、卤素原子）时，环上电子云密度减小，使还原性减弱，较难发生自动氧化。第九十九页，讲稿共一百零九页哦100醇的氧化发生在-CH键的均裂。叔醇因没有-CH键，难以氧化。仲醇比伯醇易氧化，因为仲醇中的CH键离解能比伯醇的CH键要低的原故。烯醇的自动氧化与酚类相似，首先以OH键异裂失去一个质子，生成烯氧负离子，然后发生自动氧化。当pH值增大时，自动氧化反应活性增强，使药物易氧化变质。第一百页，讲稿共一百零九页哦101含巯基药物的自动氧化

39、，一般芳香性或脂肪性的巯基化合物都具有还原性，硫原子电负性小于氧原子，易给出电子，故巯基较酚羟基或醇羟基易被氧化。胺类药物的自动氧化一般是芳胺比脂胺容易发生。芳胺中又以芳伯氨基和肼基的还原性较强，易发生自动氧化。第一百零一页，讲稿共一百零九页哦102含杂环药物的自动氧化反应，由于所含母核及母核上的取代基不同，氧化反应较为复杂。吡啶杂环的氧化，受杂环中的N原子影响，使环上的电子云密度分布不均匀，稳定性降低。若有光照射加水分解产生5-氨基-戊-2，4-二烯醛，此不饱和醛再经聚合产生有色的聚合物，这就是吡啶或衍生物遇光变色的原因。吡啶环的稳定性亦受取代基的影响，环上有吸电子基时，能增加稳定性。但环上

40、引入供电子基，能助长环上的电子云离域，稳定性大大降低。呋喃类在空气中易被水解氧化生成丁烯二酸，然后聚合成黑色的树脂状物。但有吸电子基取代时，可增加呋喃环的稳定性。吩噻嗪类药物也易被氧化，母核被氧化为醌类化合物和亚砜。第一百零二页，讲稿共一百零九页哦1032影响药物自动氧化的外界因素（1）氧的浓度 通常氧的浓度增大，氧化反应加快，氧化程度也加深。为了减少氧对药物的影响，应尽量减少药物与氧接触，应尽量将安瓿装满，也可以在药液上部充填不活泼的气体（如CO2或N2）。还可以加入抗氧剂，以避免或延缓药物的氧化变质。（2）光线的影响 光能使氧分子由基态变为激发态，成为活性氧，主要催化自由基的形成，可以催化

41、均裂和异裂自动氧化。药物分子结构中有酚羟基、共轭双键、吩噻嗪环等，均易受光线的影响而氧化变质。易氧化的药物均应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。第一百零三页，讲稿共一百零九页哦104（3）溶液酸碱性的影响 影响某些药物的氧化还原电位，一般具有还原性的有机药物在碱性下较易氧化，而在酸性下则相对较稳定；影响某些药物的后续反应，使之成为不可逆的氧化；故药物制剂时常需要调节其适宜的pH值，提高药物的稳定性。（4）温度的影响 一般来说，温度升高则化学反应速度加快。温度升高10，自动氧化反应速度加快23倍。故易氧化的药物或制剂在制备和贮存时，都应注意选择适当的温度条件。第一百零四页，讲稿共一百零

42、九页哦105（5）金属离子的影响 金属离子对某些药物自动氧化起催化作用，如常见有Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等。金属离子虽然含量甚微，但能对自动氧化反应起催化作用。为避免金属离子对药物自动氧化反应的催化作用，常可于药物中加入适当的配合剂（乙二胺四醋酸二钠）减少金属离子的含量，增加药物的稳定性。第一百零五页，讲稿共一百零九页哦106三、药物的其他变质反应第一百零六页，讲稿共一百零九页哦107（一）药物的异构化反应 1几何异构化反应举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。2光学异构化反应 消旋异构化反应举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的115)。差向异构化反应举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。第一百零七页，讲稿共一百零九页哦108（二）药物的脱羧反应举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。第一百零八页，讲稿共一百零九页哦感谢大家观看第一百零九页，讲稿共一百零九页哦