非酒精性脂肪性肝病的诊治段红伟.ppt

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1、非酒精性脂肪性肝病的诊治段红伟现在学习的是第1页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病概概 述述现在学习的是第2页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease NAFLD）是与胰岛素抵抗（是与胰岛素抵抗（insulin resistance IR）密切相关的一种应激）密切相关的一种应激性肝损伤，是目前全球第一大的慢性肝脏疾病性肝损伤，是目前全球第一大的慢性肝脏疾病n非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征、）与代谢综合征、2 2型糖尿病、心血型糖尿病、心

2、血管疾病高发密切相关管疾病高发密切相关n疾病谱包括单纯性脂肪肝和由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化疾病谱包括单纯性脂肪肝和由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化n胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（IR）作为首次损伤打击，贯穿肝损伤始终，并与）作为首次损伤打击，贯穿肝损伤始终，并与2 2型糖尿病相互影响型糖尿病相互影响nIR是疾病慢性过程形成，及加速疾病进展的关键因素之一是疾病慢性过程形成，及加速疾病进展的关键因素之一现在学习的是第3页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n非酒精性脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe-patitis NASH）是可逆的由单纯性脂肪肝进展至

3、肝硬化）是可逆的由单纯性脂肪肝进展至肝硬化的必要途径，的必要途径，大约大约10%10%15%15%NAFLD转变为转变为 NASH，其中其中IR为疾病进展的关键机制为疾病进展的关键机制nNAFLD病人肝癌发病率高于正常人病人肝癌发病率高于正常人n明确参与明确参与NAFLD的胰岛素抵抗的的胰岛素抵抗的关键机制关键机制，有效逆转，有效逆转疾病进展，是治疗疾病进展，是治疗NAFLD的首要的首要n尽管减重效应难以在临床实践中得到重复，但目前尽管减重效应难以在临床实践中得到重复，但目前改善生活方式减轻体重，仍为其治疗基础改善生活方式减轻体重，仍为其治疗基础现在学习的是第4页，共29页发病机制发病机制非酒

4、精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病现在学习的是第5页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病NAFLD与与IR现在学习的是第6页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n大量热量摄入，脂肪组织内脂质积聚，胰岛素抵抗状态下发生与大量热量摄入，脂肪组织内脂质积聚，胰岛素抵抗状态下发生与其相关的其相关的高胰岛素血症高胰岛素血症，使白色脂肪组织分解不能有效抑制，血中，使白色脂肪组织分解不能有效抑制，血中游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFA）增加，抑制肝细胞对脂肪酸的）增加，抑制肝细胞对脂肪酸的氧化，肝脏脂氧化，肝脏脂肪沉积肪沉积n肝脏肝脏FFA的输入与氧化失衡，升高的的输入与氧化失衡，升高的FFA

5、通过：过氧化物酶体增通过：过氧化物酶体增殖物活化受体殖物活化受体、细胞色素、细胞色素P450450、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子及瘦素等，介及瘦素等，介导肝细胞损伤，反之又使导肝细胞损伤，反之又使FFA升高升高nFFA可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，增加肿瘤坏死因可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，增加肿瘤坏死因子等毒性，导致生物膜损伤，线粒体通透性增加，引起线粒子等毒性，导致生物膜损伤，线粒体通透性增加，引起线粒体结构和功能异常，氧化应激甚至胰腺体结构和功能异常，氧化应激甚至胰腺细胞、肝细胞凋亡，细胞、肝细胞凋亡，加重肝细胞变性坏死，炎性细胞浸润，加重加重肝细胞变性坏死，炎性细胞浸润，加重IR

6、和和NASH现在学习的是第7页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n胰岛素抵抗可加快内脏脂肪组织的脂解速率，结果胰岛素抵抗可加快内脏脂肪组织的脂解速率，结果进入肝脏门静脉的游离脂肪酸（进入肝脏门静脉的游离脂肪酸（FFA）增多，加重）增多，加重肝脏损害和肝脏损害和IRnIR就是组织细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，使就是组织细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，使机体糖代谢紊乱，表现为病人血糖及胰岛素升高机体糖代谢紊乱，表现为病人血糖及胰岛素升高现在学习的是第8页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病肠道菌群与肠道菌群与IR现在学习的是第9页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪

7、性肝病n肠道为人体最大的贮菌库和内毒素池，称为肠道为人体最大的贮菌库和内毒素池，称为“特殊器特殊器官官”；菌群大部聚于结肠，对宿主起着免疫保护、营；菌群大部聚于结肠，对宿主起着免疫保护、营养吸收、生物屏障及防癌抑癌作用养吸收、生物屏障及防癌抑癌作用n研究发现，高脂饮食可诱导大鼠肠道菌群的过度生研究发现，高脂饮食可诱导大鼠肠道菌群的过度生长，并伴细菌移位；肠粘膜通透性增加，致肠源性长，并伴细菌移位；肠粘膜通透性增加，致肠源性内毒素血症，诸炎症因子产生等，结果是菌群对机内毒素血症，诸炎症因子产生等，结果是菌群对机体的有益作用翻转体的有益作用翻转现在学习的是第10页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精

8、性脂肪性肝病nNASH伴肠道菌群紊乱，小肠细菌过度生长使肠粘膜伴肠道菌群紊乱，小肠细菌过度生长使肠粘膜通透性增加，使细菌产物尤其是革兰氏阴性杆菌产通透性增加，使细菌产物尤其是革兰氏阴性杆菌产生的脂多糖（生的脂多糖（LPS），经肠粘膜通过门静脉系统进入），经肠粘膜通过门静脉系统进入血液循环，并经过各种酶促反应及诸多炎性因子血液循环，并经过各种酶促反应及诸多炎性因子（TNF-作用更重要作用更重要）参与，抑制胰岛素底物磷酸化，）参与，抑制胰岛素底物磷酸化，损伤胰岛素信号传导，导致及加重损伤胰岛素信号传导，导致及加重IR，参与，参与NASH进程；进程；NASH病人肝功能受损，更加重肠粘膜通透性，形病人

9、肝功能受损，更加重肠粘膜通透性，形成恶性循环成恶性循环n研究证实，改变肠道菌群的种类与丰度，对影响研究证实，改变肠道菌群的种类与丰度，对影响NAFLD的进展具有重要作用，为新的治疗思路的进展具有重要作用，为新的治疗思路现在学习的是第11页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n临床证实，益生菌（微生物制剂）可通过调节肠道菌临床证实，益生菌（微生物制剂）可通过调节肠道菌群，降低菌群失调发生率，改善肠道屏障功能，减少群，降低菌群失调发生率，改善肠道屏障功能，减少内毒素，影响胆固醇、维生素、氨基酸代谢，促进上内毒素，影响胆固醇、维生素、氨基酸代谢，促进上皮细胞黏蛋白及潘氏细胞皮细胞黏蛋白及潘

10、氏细胞 SlgA 的分泌等途径，预防的分泌等途径，预防并改善并改善NAFLD的症状的症状n临床对照研究显示，服用益生菌临床对照研究显示，服用益生菌6个月个月，体重、血，体重、血糖、脂肪肝（炎症）、糖、脂肪肝（炎症）、IR等指标明显改善，炎性等指标明显改善，炎性因子因子 TNF-和和干扰素干扰素-下降，肠道分泌的胰高血糖素下降，肠道分泌的胰高血糖素样肽样肽-1-1（GLP-1-1）、多肽）、多肽YYYY升高，升高，糖代谢紊乱缓解，糖代谢紊乱缓解，减轻了减轻了NAFLD对肝脏的损害对肝脏的损害现在学习的是第12页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病肠道细胞与肠促胰素肠道细胞与肠促胰素现在

11、学习的是第13页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n20世纪世纪60年代，年代，McIntyre和和Elrick等发现，口服葡萄糖对胰岛等发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种效应被称作素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种效应被称作“肠肠促胰素效应促胰素效应”；该效应所产生的胰岛素占进餐后所产胰岛素；该效应所产生的胰岛素占进餐后所产胰岛素足量的足量的50%n在在NASH的肠道微生态中，肠道内分泌细胞所产生的肠促胰素，的肠道微生态中，肠道内分泌细胞所产生的肠促胰素，对对IR发挥重要作用发挥重要作用n肠促胰素主要由胰高血糖素样肽肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（

12、glucagon like pep-tide1 GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽组成，）和糖依赖性胰岛素释放肽组成，GLP-1 在在2型糖尿型糖尿病发生发展中起重要作用病发生发展中起重要作用nGLP-1是肠是肠-胰岛素轴中重要的肠促胰素，主要来源于肠道胰岛素轴中重要的肠促胰素，主要来源于肠道L细细胞，其受体（胞，其受体（GLP-1R）广泛存在于肝、胰、脑、心脏、肠、脂肪等）广泛存在于肝、胰、脑、心脏、肠、脂肪等组织组织现在学习的是第14页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病nGLP-1与与GLP-1R结合产生以下生理效应结合产生以下生理效应u进食后刺激胰岛素分泌与释放，抑制胰高血糖

13、素分泌；促进进食后刺激胰岛素分泌与释放，抑制胰高血糖素分泌；促进肝糖原合成肝糖原合成u促进胰腺促进胰腺细胞的增值，并抑制其凋亡细胞的增值，并抑制其凋亡u抑制胃排空，通过信号传递间接影响中枢神经系统产生饱食感抑制胃排空，通过信号传递间接影响中枢神经系统产生饱食感nNASH较正常者较正常者GLP-1分泌下降（示其受损）分泌下降（示其受损）,在肝脏在肝脏与其受体结合，发挥类似胰岛素样作用，即促进肝糖原合与其受体结合，发挥类似胰岛素样作用，即促进肝糖原合成，抑制肝糖原输出，增加外周组织的葡萄糖利用成，抑制肝糖原输出，增加外周组织的葡萄糖利用现在学习的是第15页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性

14、肝病肠道菌群与肠道菌群与GLP-1或或GLP-1R现在学习的是第16页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病nGLP-1由肠道由肠道L细胞分泌，改变细胞分泌，改变L细胞的数量与功能可以细胞的数量与功能可以影响影响GLP-1的分泌的分泌n肠道菌群与肠道菌群与 L细胞主要存在于远端肠段；肠道有益菌影细胞主要存在于远端肠段；肠道有益菌影响肠道上皮细胞的分泌与凋亡，并可能影响响肠道上皮细胞的分泌与凋亡，并可能影响GLP-1的分的分泌泌n相对于人体基因组，肠道元基因组具有高度可塑性；肠相对于人体基因组，肠道元基因组具有高度可塑性；肠道菌群的可塑性可使其成为道菌群的可塑性可使其成为 NAFLD 治

15、疗的新靶点治疗的新靶点现在学习的是第17页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n饮食中饮食中添加益生元添加益生元可使远端肠道中双歧杆菌含量增加，可使远端肠道中双歧杆菌含量增加，增加膳食纤维的发酵，促进结肠增加膳食纤维的发酵，促进结肠 L细胞分化，增加细胞分化，增加GLP-1分泌分泌n通过调节肠道菌群，调节肠道微生态平衡，减少毒通过调节肠道菌群，调节肠道微生态平衡，减少毒素血症和系统性低炎症反应状态，调整素血症和系统性低炎症反应状态，调整GLP-1分泌，分泌，有助于有助于NAFLD尤其是尤其是NASH的防治的防治n脂肪细胞中存在的脂肪细胞中存在的GLP-1结合位点，可刺激脂肪组织结合位

16、点，可刺激脂肪组织中的脂肪酸合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中中的脂肪酸合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中TG吸收，增加脂肪组织中吸收，增加脂肪组织中TG降解降解现在学习的是第18页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病肥胖与脂肪肝肥胖与脂肪肝现在学习的是第19页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n正常肝脏所含脂肪仅占体重的正常肝脏所含脂肪仅占体重的4%7%，其中，其中1/2为为甘油三酯（甘油三酯（TG），余为磷脂酰胆碱和胆固醇），余为磷脂酰胆碱和胆固醇n肝脏为脂肪酸合成肝脏为脂肪酸合成TG的场所，合成后的的场所，合成后的TG与载脂蛋与载脂蛋白结合为脂蛋白（极低密度脂蛋

17、白为主），释放入白结合为脂蛋白（极低密度脂蛋白为主），释放入血血n肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，继而释放入血的极低肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，继而释放入血的极低密度脂蛋白增多，结果导致大量密度脂蛋白增多，结果导致大量TG堆积于肝内，形成堆积于肝内，形成脂肪肝脂肪肝现在学习的是第20页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n近近20年来，世界范围内脂肪肝尤其是年来，世界范围内脂肪肝尤其是NAFLD的发病率的发病率不断上升，在我国更是快速升高不断上升，在我国更是快速升高n目前，我国成人目前，我国成人NAFLD的患病率为的患病率为15%33%，且，且呈低龄化，其中更具危害的呈低龄化，其中更具危

18、害的 NASH 和肝硬化分别占和肝硬化分别占10%20%和和2%3%n肥胖者中，肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分别为患病率分别为60%90%和和26%49%；2 型糖尿病和高脂血症病人中型糖尿病和高脂血症病人中NAFLD患病率分别为患病率分别为49%87%和和 27%92%；NAFLD已成为我国第一大肝病已成为我国第一大肝病现在学习的是第21页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病 治治 疗疗现在学习的是第22页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n研究显示，研究显示，NAFLD与肥胖、与肥胖、2型糖尿病关系密切型糖尿病关系密切nNAFLD的基础治疗包括的基础治疗包括u

19、控制饮食控制饮食u合理运动合理运动u减轻体重（减轻体重（5%10%）u其次方为药物治疗其次方为药物治疗现在学习的是第23页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽的临床应用的临床应用现在学习的是第24页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病nGLP-1作为一种肠源性激素，是在营养物质，特别是碳作为一种肠源性激素，是在营养物质，特别是碳水化合物的刺激下方能释放入血，其促进胰岛素分泌作用水化合物的刺激下方能释放入血，其促进胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性呈葡萄糖浓度依赖性n有对有对2型糖尿病（血糖控制不佳）病人输注型糖尿病（血糖控制不佳）病人输注GLP-1

20、后显后显示，胰岛素和示，胰岛素和C肽水平显著升高，胰高血糖素下降，肽水平显著升高，胰高血糖素下降，口服血糖口服血糖4小时后恢复正常，继续输注，胰岛素水平不再小时后恢复正常，继续输注，胰岛素水平不再升高，血糖水平亦不再下降升高，血糖水平亦不再下降n由于由于GLP-1半衰期很短（仅半衰期很短（仅2分钟），限制了应用分钟），限制了应用现在学习的是第25页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病nGLP-1之于之于NAFLD除促进胰岛素分泌外，还可能激除促进胰岛素分泌外，还可能激活活MAPK（一组进化保守的丝（一组进化保守的丝/苏氨酸蛋白激酶）途径，苏氨酸蛋白激酶）途径，促进脂肪酸氧化和逆转肝细

21、胞脂肪变性；还可能与迟促进脂肪酸氧化和逆转肝细胞脂肪变性；还可能与迟延胃排空和增强自嗜作用有关延胃排空和增强自嗜作用有关n目前，胰高血糖素样肽受体激动剂（目前，胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1R）已进）已进入临床应用入临床应用艾塞那肽、利拉鲁肽艾塞那肽、利拉鲁肽nGLP-1R可减轻体重、改善可减轻体重、改善 IR 和糖代谢、减少肝脏和糖代谢、减少肝脏脂肪积聚、增加组织中脂肪积聚、增加组织中TG的降解、显著减弱肝脏过的降解、显著减弱肝脏过氧化应激氧化应激-炎症损伤、改善肝功能及其纤维化，缓解炎症损伤、改善肝功能及其纤维化，缓解NAFLD向向NASH和肝硬化转变和肝硬化转变现在学习的是第26页

22、，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n2016年年5月，美国月，美国 FDA 正式批准奥贝胆酸用于原发性胆正式批准奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化的治疗汁性肝硬化的治疗n奥贝胆酸为半合成鹅去氧胆酸，是法尼醇奥贝胆酸为半合成鹅去氧胆酸，是法尼醇 X 受体受体（farnesoid X receptor FXR）的强效激动剂）的强效激动剂nFXR一种细胞核激素受体，广泛分布于多种组织器一种细胞核激素受体，广泛分布于多种组织器官，尤其在小肠、肝脏等器官中高度表达；胆酸是官，尤其在小肠、肝脏等器官中高度表达；胆酸是FXR的内源性配体，大量胆固醇转化为胆汁酸后，激的内源性配体，大量胆固醇转化为胆汁

23、酸后，激活活FXR，负反馈调节胆汁酸合成限速酶胆固醇，负反馈调节胆汁酸合成限速酶胆固醇7羟化羟化酶活性，抑制胆汁酸进一步合成酶活性，抑制胆汁酸进一步合成现在学习的是第27页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n奥贝胆酸奥贝胆酸25mg，每日一次，共，每日一次，共6周，研究治疗周，研究治疗 2型糖型糖尿病合并尿病合并NAFLD病人，结果显示，胰岛素的敏感性病人，结果显示，胰岛素的敏感性有所提高，谷丙转氨酶（有所提高，谷丙转氨酶（ALT）、）、-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶（-GT）显著下降，而谷草转氨酶（）显著下降，而谷草转氨酶（AST）无明显）无明显变化，但碱性磷酸酶（变化，但碱性磷酸酶

24、（AKP）升高，）升高，TG下降明显下降明显n奥贝胆酸奥贝胆酸25mg治疗治疗NASH的的 2b 临床研究，中期临床研究，中期（24W）肝脏纤维化、肝气球样变性、小叶炎症等病）肝脏纤维化、肝气球样变性、小叶炎症等病理指标已有明显改善；体重及收缩压均有所下降理指标已有明显改善；体重及收缩压均有所下降现在学习的是第28页，共29页非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病n奥贝胆酸治疗奥贝胆酸治疗12W后后TG下降，但出现下降，但出现LDL-c以及以及TC显著升高，显著升高，HDL-c明显下降，停药后均得以恢复或明显下降，停药后均得以恢复或反弹反弹n为此，为此，Intercept公司就奥贝胆酸对健康人血脂代谢公司就奥贝胆酸对健康人血脂代谢的影响进行研究，结果显示，用药的影响进行研究，结果显示，用药14天或天或24天后，天后，奥贝胆酸可降低健康人的奥贝胆酸可降低健康人的HDL-c 含量，升高含量，升高LDL-c的的含量，但效应与剂量（分别采用含量，但效应与剂量（分别采用5mg、10mg、25mg）无关）无关n23%出现瘙痒，或短期使用止痒药，或停用出现瘙痒，或短期使用止痒药，或停用现在学习的是第29页，共29页