遗传病代谢讲稿.ppt

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1、关于关于遗传遗传病代病代谢谢第一页，讲稿共二十二页哦 遗传性代谢病又称遗传代谢异常或先遗传性代谢病又称遗传代谢异常或先天天代谢缺陷。代谢缺陷。是一组先天性人体生化紊乱所致的疾是一组先天性人体生化紊乱所致的疾病，属单基因病。病，属单基因病。第二页，讲稿共二十二页哦 目前已知目前已知300余种，多数为酶缺陷病，余种，多数为酶缺陷病，少数为非酶缺陷病。酶缺陷病大多为常少数为非酶缺陷病。酶缺陷病大多为常染色体隐性遗传，个别为染色体隐性遗传，个别为X连锁遗传。连锁遗传。第三页，讲稿共二十二页哦遗传性代谢病可分为以下几种：遗传性代谢病可分为以下几种：反应底物及其副产物的堆积如苯丙反应底物及其副产物的堆积如

2、苯丙酮尿症；酮尿症；中间代谢产物堆积，如米乳糖血症、中间代谢产物堆积，如米乳糖血症、枫糖尿症、尿黑酸尿症等；枫糖尿症、尿黑酸尿症等；代谢终产物缺乏，如克汀病，白化病；代谢终产物缺乏，如克汀病，白化病；反馈抑制减弱如反馈抑制减弱如21-羟化酶缺陷；羟化酶缺陷；第四页，讲稿共二十二页哦遗传性代谢病可分为以下几种：遗传性代谢病可分为以下几种：反应底物及其副产物的堆积如苯丙反应底物及其副产物的堆积如苯丙酮尿症；酮尿症；中间代谢产物堆积，如米乳糖血症、枫中间代谢产物堆积，如米乳糖血症、枫糖尿症、尿黑酸尿症等；糖尿症、尿黑酸尿症等；代谢终产物缺乏，如克汀病，白化代谢终产物缺乏，如克汀病，白化病；病；反馈抑

3、制减弱如反馈抑制减弱如21-羟化酶缺陷；羟化酶缺陷；第五页，讲稿共二十二页哦酶活性升高使产物生成过多，如痛风；酶活性升高使产物生成过多，如痛风；受体或转运缺陷，如家族性高胆固醇血受体或转运缺陷，如家族性高胆固醇血症。溶酶体贮积症：黏多糖贮积症、黏酯症。溶酶体贮积症：黏多糖贮积症、黏酯储积症。异染性脑白质营养不良、戈谢病、储积症。异染性脑白质营养不良、戈谢病、Nimarm-Pick病、病、GM1或或GM2神经节苷脂神经节苷脂贮积症、糖原贮积症。贮积症、糖原贮积症。第六页，讲稿共二十二页哦 苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（phenylketonurics;PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由是一种常见的

4、氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。第七页，讲稿共二十二页哦症状体征症状体征出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在出生时患儿正常，随着进奶以后，一般在36个月个月时，即可出现症状，时，即可出现症状，1岁时症状明显。岁时症状明显。1、神经系统、神经系统早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡、少数呈现肌张力增高，腱反射亢进，出现惊厥（约靡、少数呈现肌张力

5、增高，腱反射亢进，出现惊厥（约25），继之智能发育落后日渐明显，），继之智能发育落后日渐明显，80有脑电图异常。有脑电图异常。第八页，讲稿共二十二页哦2、外貌外貌因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。3、其他、其他由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味鼠尿臭味第九页，讲稿共二十二页哦疾病病因疾病病因苯丙氨酸（苯丙氨酸（PA）是人体必需的氨基酸之一。正常）是人体必需的氨基酸之一。正常小儿每日需要的摄入量约为小儿每日需要的摄入量约为200-50

6、0mg，其中，其中1/3供合供合成蛋白，成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的）的转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须外，还必须有四氢生物蝶呤（有四氢生物蝶呤（BH4）作为辅酶参与。人体内的）作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸是由鸟苷三磷酸第十页，讲稿共二十二页哦（GTP），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（），经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTPCH）、）、6丙酮酸四氢蝶呤合成酶（丙酮酸四氢蝶呤合成酶（P

7、TPS）和二）和二氢生物蝶呤还原酶（氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而）等一系列酶的催化而合成，合成，PAH、GTPCH、DHPR三种酶的编码基三种酶的编码基因分别定位于因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1p16.1；而对；而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。缺陷，致使苯氨酸发生异常累积。第十一页，讲稿共二十二页哦病理生理病理生理本病分为典型和本病分为典型和BH4缺乏型两类缺乏型两类典型典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏是

8、由于患儿肝细胞缺乏PAH，部分将，部分将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。胞受损。第十二页，讲

9、稿共二十二页哦BH4缺乏型是由于缺乏型是由于GTPCH、PTPS或或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成色氨酸不能转变成5羟色胺、羟色胺、5羟色胺均匀为重羟色胺均匀为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型缺乏型P

10、KU的临床症状更重，治疗亦不易。的临床症状更重，治疗亦不易。第十三页，讲稿共二十二页哦诊断检查诊断检查本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测。第十四页，讲稿共二十二页哦1、新生儿期筛查、新生儿期筛查2、尿三氯化铁试验、尿三氯化铁试验3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析4、尿蝶呤分析、尿蝶呤分析5、酶学诊断、酶学诊断 6、DNA分析分析 第十五页，讲稿共二十二页哦新生儿喂奶新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，

11、日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用晾干后邮寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。当苯丙氨酸含量丙氨酸含量0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸

12、和酪氨酸。正常人时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为苯丙氨酸浓度为0.060.18mmol/L（13mg/dl）而无患儿血）而无患儿血浆苯丙氨酸可高达浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。酸正常或稍低。新生儿期新生儿期筛查第十六页，讲稿共二十二页哦用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀

13、为阳性。二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。尿三尿三氯化化铁试验可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。他的氨基酸、有机酸代谢病。血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析第十七页，讲稿共二十二页哦应用高压液相层析（应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型PKU。典型。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量

14、增加，四氢生缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，物蝶呤减少，6PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTPCH缺乏的缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。患儿其蝶呤总排出量减少。尿蝶呤分析尿蝶呤分析第十八页，讲稿共二十二页哦PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。胞或皮肤成纤维细胞测定。酶学诊断酶学诊断 改变技术近年来广泛用于改变技术近年来广泛用于PKU诊

15、断，杂合子检出诊断，杂合子检出的产前诊断。但由于基因的多态性、分析结果务须谨的产前诊断。但由于基因的多态性、分析结果务须谨慎慎DNA分析分析 第十九页，讲稿共二十二页哦治疗方案治疗方案诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。（1）2BH4、5羟色胺和色胺和LDOPA主要用于主要用于BH4缺乏型缺乏型PKU，除，除饮食控制外，需食控制外，需给予此予此类药物。物。第二十页，讲稿共二十二页哦（2）低苯丙氨酸饮食）低苯丙氨酸饮食主要适用于典型主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于

16、以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，酸需要量，2个月以内约需个月以内约需5070mg/（kg.d）36个月个月约约40mg/（kg.d），），2岁均约为岁均约为2530mg/（kg.d），），4岁岁以上约以上约1030mg/（kg.d），以能维持血中苯丙氨酸浓），以能维持血中苯丙氨酸浓度在度在0.120.6mmol/L（210mg/dl）为宜。饮食控制至）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。少需持续到青春期以后。第二十一页，讲稿共二十二页哦感谢大家观看第二十二页，讲稿共二十二页哦