抗抑郁药物的治疗策略课件.ppt

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1、抗抑郁药物的治疗策略第1页，此课件共129页哦一、总体治疗策略的发展趋势一、总体治疗策略的发展趋势 转变药物研发和临床应用的方向转变药物研发和临床应用的方向 将注意力从当前的治疗将注意力从当前的治疗 转移至临床前的药物研发和早期临床药理学方面。（转移至临床前的药物研发和早期临床药理学方面。（NIMH）第2页，此课件共129页哦 对于现有的治疗方法（居于临床现象学的对症治疗方法，根对于现有的治疗方法（居于临床现象学的对症治疗方法，根据临床试验研究组间差异或改变来选择药物治疗的方法），转移据临床试验研究组间差异或改变来选择药物治疗的方法），转移至通过各亚人群的支持试验，识别个体反应的可靠预测因子（

2、如，至通过各亚人群的支持试验，识别个体反应的可靠预测因子（如，包括获益和不良反应的生物标识），根据这些个体化的生物指标包括获益和不良反应的生物标识），根据这些个体化的生物指标为患者选择某一个体化的特定治疗以获得预期疗效，避免不良反为患者选择某一个体化的特定治疗以获得预期疗效，避免不良反应。应。同理，也可以寻找预治方法（即干预方法），在疾病早期使同理，也可以寻找预治方法（即干预方法），在疾病早期使用以预防残疾。用以预防残疾。NIMHNIMH主任主任Thomas InselThomas Insel的观点的观点第3页，此课件共129页哦寻找预示早期疾病和药物治疗新靶点途径寻找预示早期疾病和药物治疗新

3、靶点途径表观遗传学改变表观遗传学改变脑环路激活脑环路激活细胞内信号通路调节细胞内信号通路调节脑结构改变脑结构改变神经可塑性神经可塑性RNARNA表达改变以及蛋白质组学表达改变以及蛋白质组学代谢标志物代谢标志物第4页，此课件共129页哦新的进展新的进展一个新的抗抑郁药物作用靶点的关注点一个新的抗抑郁药物作用靶点的关注点谷氨酸受体，已取得了谷氨酸受体，已取得了抗抑郁药物数小时内快速起效而非数周起效的早期证据；抗抑郁药物数小时内快速起效而非数周起效的早期证据；NIMHNIMH已提出了名为已提出了名为“难治性抑郁的快速起效治疗（难治性抑郁的快速起效治疗（RAPIDRAPID）题案）题案”；代谢型谷氨酸

4、受体代谢型谷氨酸受体5 5拮抗剂的实验有望为患有智力缺陷的脆性拮抗剂的实验有望为患有智力缺陷的脆性X X综合症患者提供帮助；综合症患者提供帮助；第5页，此课件共129页哦二、当前的策略重点二、当前的策略重点策略一：以药物受体药理学特征为导向；策略一：以药物受体药理学特征为导向；策略二：以药物药代动力学特征为规范；策略二：以药物药代动力学特征为规范；策略三：重视抑郁两种临床相的诊治；策略三：重视抑郁两种临床相的诊治；策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略。策略四：严防自杀是抗抑郁治疗的关键策略。第6页，此课件共129页哦策略一：以药物受体药理学特征为导向策略一：以药物受体药理学特征为导向抗抑郁药

5、物的疗效和不良反应与靶受体的药理学特征密切相抗抑郁药物的疗效和不良反应与靶受体的药理学特征密切相关；关；与药物疗效相关的靶受体主要有与药物疗效相关的靶受体主要有DADA、5-HT5-HT、NANA能受体、能受体、受受体体和和5-HT5-HT转运体、转运体、NANA转运体、谷氨酸受体以及转运体、谷氨酸受体以及褪黑激素能激动褪黑激素能激动和互补性和互补性5-5-羟色胺羟色胺2c2c拮抗作用等；拮抗作用等；与药物不了反应相关的靶受体主要有与药物不了反应相关的靶受体主要有H1H1、ACHACH、Alpha1Alpha1、Alpha2Alpha2、以及、以及5-HT25-HT2、5-HT35-HT3和和

6、5-HT5-HT转运体、转运体、NANA转运体等。转运体等。第7页，此课件共129页哦 Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第8页，此课件共129页哦一）疗效与靶受体药理学特征关系的新进一）疗效与靶受体药理学特征关系的新进展展 单胺类神经递质代谢失调假说单胺类神经递质代谢失调假说一直用于解释抑郁障碍和抗抑郁药物一直用于解释抑郁障碍和抗抑郁药物疗效的理论。但并未被证实是抑郁乃至双相障碍的主要发病机制。实际疗效的理论。但并未被证实是抑郁乃至双相障碍的主要发病机制。实际上，仅靶向上，仅靶向单胺并不是缓解抑郁症状的必备条件。单胺并不是缓解抑郁症状的必

7、备条件。目前，前沿研究提出了与单胺假说并列的其他模式：如目前，前沿研究提出了与单胺假说并列的其他模式：如兴奋性兴奋性中毒、神经炎症、新陈代谢和细胞氧化还原（肌细胞氧化应激）模型，中毒、神经炎症、新陈代谢和细胞氧化还原（肌细胞氧化应激）模型，揭示出一些与疾病相关的受体，并正在研发新的有效药物揭示出一些与疾病相关的受体，并正在研发新的有效药物 。第9页，此课件共129页哦兴奋性中毒模型兴奋性中毒模型 谷氨酸系统功能失调谷氨酸系统功能失调（如（如N-N-甲基天冬氨酸受体复合甲基天冬氨酸受体复合体即体即NMDANMDA）在双相情感障碍（包括双相抑郁）的病理生）在双相情感障碍（包括双相抑郁）的病理生理机

8、制中发挥关键作用，理机制中发挥关键作用，谷氨酸受体复合体呈现的基因谷氨酸受体复合体呈现的基因遗传多态性与这类障碍相关。遗传多态性与这类障碍相关。第10页，此课件共129页哦兴奋性中毒模型兴奋性中毒模型 研究表明：研究表明：1 1、谷氨酸释放抑制剂、谷氨酸释放抑制剂利鲁唑利鲁唑（FDAFDA推荐用于治疗肌萎缩侧索推荐用于治疗肌萎缩侧索 硬化症）硬化症）50-200mg/d50-200mg/d治疗治疗8 8周，周，MADRSMADRS评分，结果显示抑郁症状显评分，结果显示抑郁症状显 著改善。著改善。2 2、非竞争性、非竞争性NMDANMDA受体阻滞剂受体阻滞剂氯胺酮氯胺酮单剂量静脉注射联合碳酸单剂

9、量静脉注射联合碳酸 锂或丙戊酸纳治疗，在给药锂或丙戊酸纳治疗，在给药4040分钟内即可减轻抑郁症状，药效可分钟内即可减轻抑郁症状，药效可 持续到给药后的第三天。总体约持续到给药后的第三天。总体约71%71%的患者有效，且不会显著增加的患者有效，且不会显著增加 轻躁狂或躁狂，但会引起分离症状。轻躁狂或躁狂，但会引起分离症状。第11页，此课件共129页哦炎症网络系统模型炎症网络系统模型炎症网络系统功能的异常活化炎症网络系统功能的异常活化与双相抑郁证候学存在因果关系；与双相抑郁证候学存在因果关系；双相躁狂和抑郁患者的双相躁狂和抑郁患者的促炎因子（白细胞介素促炎因子（白细胞介素-6-6和肿瘤坏死因子和

10、肿瘤坏死因子TNF-TNF-）浓度升高；）浓度升高；碳酸锂通过对促炎碳酸锂通过对促炎/抗炎网络系统的调节作用治疗双相障碍；抗炎网络系统的调节作用治疗双相障碍；第12页，此课件共129页哦炎症网络系统模型炎症网络系统模型环氧合酶环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）抑制剂）抑制剂可保护性可保护性对抗谷氨酸盐诱导的神经毒对抗谷氨酸盐诱导的神经毒性作用；性作用；COX-2COX-2可可阻止阻止正常衰老过程中正常衰老过程中神经元内细胞活性因子、前列腺素神经元内细胞活性因子、前列腺素和肿瘤坏死因子（和肿瘤坏死因子（TNFTNF）的增加；）的增加；COXCOX具有具有对下丘脑对下丘脑-肾上腺轴的调节作用

11、。肾上腺轴的调节作用。第13页，此课件共129页哦炎症网络系统模型炎症网络系统模型 研究表明：研究表明：COX-2COX-2抑制剂塞来考昔抑制剂塞来考昔作为潜在的抗抑郁剂作为潜在的抗抑郁剂400mg/d 400mg/d 联合一种心境稳定剂或抗精神病药治疗联合一种心境稳定剂或抗精神病药治疗/双相抑郁成双相抑郁成 年患者，结果患者抑郁症状均有改善；年患者，结果患者抑郁症状均有改善；抗炎治疗途径在双相情感障碍中可能起到了快速抗抗炎治疗途径在双相情感障碍中可能起到了快速抗 抑郁的作用。抑郁的作用。第14页，此课件共129页哦新陈代谢活动模式新陈代谢活动模式神经元胰岛素神经元胰岛素介导的多重生物活动是以

12、新陈代谢（如增加葡介导的多重生物活动是以新陈代谢（如增加葡萄糖的摄取）、神经调节（如抑制神经元对去甲肾上腺素的萄糖的摄取）、神经调节（如抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取）、生长调节（如促进神经突触的外伸和发生）以及再摄取）、生长调节（如促进神经突触的外伸和发生）以及神经内分泌为主要特征。神经内分泌为主要特征。总体而言，细胞学、分子学以及生理学研究数据均显示胰岛素在正总体而言，细胞学、分子学以及生理学研究数据均显示胰岛素在正常（和病态）的记忆过程中都发挥着重要的作用。常（和病态）的记忆过程中都发挥着重要的作用。第15页，此课件共129页哦新陈代谢活动模式新陈代谢活动模式 研究表明：研究表明：胰岛

13、素增敏剂罗格列酮对重性抑郁患者有抗抑郁作用；胰岛素增敏剂罗格列酮对重性抑郁患者有抗抑郁作用；在研项目：在研项目：1 1、鼻饲胰岛素和胰岛素促秘剂（如肠促胰岛素）对双、鼻饲胰岛素和胰岛素促秘剂（如肠促胰岛素）对双 相患者的抗抑郁效果。相患者的抗抑郁效果。2 2、节食、减肥手术以及饮食调节（如生酮膳食疗法、节食、减肥手术以及饮食调节（如生酮膳食疗法)能否改善双能否改善双相障碍患者的症状相障碍患者的症状.第16页，此课件共129页哦抗氧化剂作用模式抗氧化剂作用模式氧化应激和细胞氧化还原过程的异常在双相障碍的病理生理学氧化应激和细胞氧化还原过程的异常在双相障碍的病理生理学机制中发挥作用；机制中发挥作用

14、；锂盐和丙戊酸纳可以保护神经元不受氧化应激的损害；锂盐和丙戊酸纳可以保护神经元不受氧化应激的损害；谷胱甘肽谷胱甘肽是分布于多种组织的抗氧化剂；是分布于多种组织的抗氧化剂；双相障碍患者体内谷胱甘肽水平异常；双相障碍患者体内谷胱甘肽水平异常；谷胱甘肽产生的速率受其前体半胱氨酸的限制；谷胱甘肽产生的速率受其前体半胱氨酸的限制；第17页，此课件共129页哦抗氧化剂作用模式抗氧化剂作用模式N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的乙酰化衍生物，具有更高的生物利用是半胱氨酸的乙酰化衍生物，具有更高的生物利用度。度。N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸具有神经保护作用；具有神经保护作用；研究显示：研究显示：N

15、-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（1g bid1g bid）与常规药物治疗联合使用可有效改与常规药物治疗联合使用可有效改善患者的抑郁症状，且不会引起轻躁狂或躁狂，耐受性良好。不良善患者的抑郁症状，且不会引起轻躁狂或躁狂，耐受性良好。不良事件有体力改变、头痛、烧心计关节疼痛加剧。事件有体力改变、头痛、烧心计关节疼痛加剧。第18页，此课件共129页哦莫达菲尼和阿莫达菲尼莫达菲尼和阿莫达菲尼 莫达菲尼莫达菲尼是是FDAFDA推荐的改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以推荐的改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以及倒班工作睡眠障碍的过度嗜睡患者的失眠症状的药物，作及倒班工作睡眠障碍的过度嗜睡患者的失眠症状的药物，作用

16、机制目前尚不清楚，可能用机制目前尚不清楚，可能与与 DADA能系统等多种神经化学系统有能系统等多种神经化学系统有关。关。研究显示，莫达菲尼研究显示，莫达菲尼100-200md/d100-200md/d用于成年双相障碍患者可用于成年双相障碍患者可有效改善患者的抑郁症状，未见急性轻躁狂或躁狂症。有效改善患者的抑郁症状，未见急性轻躁狂或躁狂症。第19页，此课件共129页哦莫达菲尼和阿莫达菲尼莫达菲尼和阿莫达菲尼 阿莫达菲尼（阿莫达菲尼（AmodafiniAmodafini）是长效的莫达菲尼同分异构体；是长效的莫达菲尼同分异构体；研究显示：研究显示：服用奥氮平、锂盐或丙戊酸的同时给予阿莫达菲尼服用奥氮

17、平、锂盐或丙戊酸的同时给予阿莫达菲尼150mg/d150mg/d抗抑郁治疗，结果抑郁症状明显改善。常见的不良反应是头抗抑郁治疗，结果抑郁症状明显改善。常见的不良反应是头痛、腹泻和失眠。痛、腹泻和失眠。第20页，此课件共129页哦二）不良反应与靶受体药理学特征的关系二）不良反应与靶受体药理学特征的关系 重点阐述抗抑郁药物与下列靶受体作用所致的不良反应：重点阐述抗抑郁药物与下列靶受体作用所致的不良反应：5-HT25-HT2、5-HT35-HT3受体亚型；受体亚型；NOSNOS受体；受体；DADA与与5-HT5-HT相互拮抗与催乳素的关系；相互拮抗与催乳素的关系；抗抑郁药导致脑卒中的风险；抗抑郁药导

18、致脑卒中的风险；抗抑郁药与冠心病；抗抑郁药与冠心病；抗抑郁药与心律失常的风险；抗抑郁药与心律失常的风险；抗抑郁药物的撤药反应。抗抑郁药物的撤药反应。第21页，此课件共129页哦 1 1、5-HT25-HT2和和5-HT35-HT3激活所致的不良反应激活所致的不良反应 5-HT25-HT2激活激活时与失眠、焦虑时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关激动不安和性功能障碍有关。5-HT35-HT3激活激活时与恶心、呕吐、头痛有关。时与恶心、呕吐、头痛有关。第22页，此课件共129页哦2 2、NOSNOS抑制的不良反应抑制的不良反应 NONO的药效学特征的药效学特征一氧化氮一氧化氮负责调控广泛的生理

19、活动，包括血管舒张、神经传递、负责调控广泛的生理活动，包括血管舒张、神经传递、炎症和血小板的抑制等。炎症和血小板的抑制等。NONO是血小板是血小板活动的活动的强大抑制剂强大抑制剂 .许多与许多与NONO生成受损生成受损有关的病理现有关的病理现象象导致导致了了动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成。NONO通过通过 NONO合成酶合成酶 (NOSNOS)在在细胞内合成细胞内合成。第23页，此课件共129页哦 某些某些SSRIsSSRIs药物抑制药物抑制NOSNOS，NO NO 生成受损，有助于动脉粥生成受损，有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；样硬化的发生和血

20、管血栓的形成；NONO合成的减少合成的减少在高血压、冠心病等疾病的发病机制中扮演在高血压、冠心病等疾病的发病机制中扮演重要角色；重要角色；性功能低下。性功能低下。NOSNOS受抑制的不良后果受抑制的不良后果L.T.van Zyl et al.J Thromb Thrombolysis 2008 Jan.第24页，此课件共129页哦3 3、SSRIsSSRIs对催乳素的影响对催乳素的影响 几乎所有的几乎所有的SSRIsSSRIs（舍曲林除外）均可升高血浆催乳素水平。（舍曲林除外）均可升高血浆催乳素水平。在在催乳素的分泌催乳素的分泌上，上，DADA与与5-HT5-HT有相互拮抗的作用。有相互拮抗的

21、作用。第25页，此课件共129页哦DADA与与5-HT5-HT相互拮抗作用对催乳素的影响相互拮抗作用对催乳素的影响在催乳素的分泌上，多巴胺和在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT5-HT有相互拮抗的作用有相互拮抗的作用Psychopharmacology(1998)137:201202第26页，此课件共129页哦 4 4、抗抑郁药与脑血管事件（脑卒中）的关系抗抑郁药与脑血管事件（脑卒中）的关系 病例交叉研究病例交叉研究 抗抑郁药物对抗抑郁药物对5-HT和和NE转远体转远体 的抑制作用与脑卒中的关系的抑制作用与脑卒中的关系 Wu CS,Wng SC,Cheng YC,Gau SS Am J Psyc

22、hiatry 2011；168：第27页，此课件共129页哦 抗抑郁药对抗抑郁药对5-5-羟色胺转运体（羟色胺转运体（5-HTT5-HTT）的解离常数（的解离常数（Kd)Kd)依据药物与依据药物与5-5-羟色胺转运体的解离常数（羟色胺转运体的解离常数（KdKd）将选择性）将选择性5-5-羟色羟色胺再摄取抑制剂分为三组：胺再摄取抑制剂分为三组：1 1）高亲和力）高亲和力5-5-羟色胺再摄取抑制剂，即高羟色胺再摄取抑制剂，即高KdKd（1nmol/L1nmol/L）；）；2 2）中）中KdKd（1-10nmoI/L1-10nmoI/L）；）；3 3）低）低KdKd（10nmoI/L10nmoI/L

23、）；）；第28页，此课件共129页哦 依据药物与去甲肾上腺素转运体的依据药物与去甲肾上腺素转运体的KdKd将抗抑郁药将抗抑郁药 分为三组：分为三组：1 1）高）高KdKd（100nmol/L100nmol/L）；）；2 2）中）中KdKd（100-1000nmoL100-1000nmoL）；）；3 3）低）低KdKd（1000nmoL1000nmoL）；）；抗抑郁药对抗抑郁药对去甲肾上腺素转运体（去甲肾上腺素转运体（NETNET）的解离常数（的解离常数（Kd)Kd)第29页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（1 1）抗抑郁药使脑卒中的风险提高抗抑郁药使脑卒中的风险提高48%48%，且风险提

24、高的幅且风险提高的幅度度高亲和力高亲和力的的5-5-羟色胺转运体抑制剂羟色胺转运体抑制剂大于低、中亲和大于低、中亲和力力的转运体抑制剂；的转运体抑制剂；第30页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（2 2）抗抑郁药抗抑郁药使用同时使用同时增加缺血性和出血性脑卒中增加缺血性和出血性脑卒中的风险；的风险；第31页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（3 3）高亲和力的高亲和力的5-5-羟色胺转运体抑制剂有更强的抗血羟色胺转运体抑制剂有更强的抗血小板作用，也与其他器官系统异常出血的风险增高相小板作用，也与其他器官系统异常出血的风险增高相关；关；第32页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（4

25、4）高亲和力的高亲和力的5-5-羟色胺转运体抑制剂导致缺血性卒中的风险更大。羟色胺转运体抑制剂导致缺血性卒中的风险更大。可能的机制：可能的机制：抗抑郁药引起血管收缩，通过介导血管平滑肌细胞的抗抑郁药引起血管收缩，通过介导血管平滑肌细胞的5-5-羟色胺受体引起血管收羟色胺受体引起血管收缩，并此时血栓在脑动脉粥样硬化患者中形成；缩，并此时血栓在脑动脉粥样硬化患者中形成；即使低亲和力的即使低亲和力的5-5-羟色胺转运体抑制剂的使用也会增加两种类型的脑卒中的额外羟色胺转运体抑制剂的使用也会增加两种类型的脑卒中的额外风险；风险；其他抗抑郁药物导致脑卒中的风险的基本机制有待进一步调查。其他抗抑郁药物导致脑

26、卒中的风险的基本机制有待进一步调查。第33页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（5 5）低和中亲和力去甲肾上腺素转运体抑制剂比高亲和力抑制剂更低和中亲和力去甲肾上腺素转运体抑制剂比高亲和力抑制剂更容易导致脑卒中。容易导致脑卒中。可能的机制：可能的机制：高亲和力的去甲肾上腺素转运体抑制剂降低了血管迷走神高亲和力的去甲肾上腺素转运体抑制剂降低了血管迷走神经抑制反应，从而降低了脑循环血流灌注不足的可能性，并降经抑制反应，从而降低了脑循环血流灌注不足的可能性，并降低了卒中的危险。低了卒中的危险。第34页，此课件共129页哦抗抑郁药对抗抑郁药对5-HTT5-HTT和和NetNet抑制程度与卒中风险的

27、相抑制程度与卒中风险的相关性关性 0123456 卒卒中中风风险险（调调整整比比值值比比）低低中中高高低低中中高高 5-5-羟色胺转运体（羟色胺转运体（5-HTT5-HTT）去甲肾上腺素转运体（去甲肾上腺素转运体（NETNET）数据来至数据来至24214例处方抗抑郁药，且在例处方抗抑郁药，且在1988-2007年间因卒中首次住院的患者误差线表示年间因卒中首次住院的患者误差线表示95%可信区间可信区间抑制程度抑制程度第35页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（6 6）卒中的风险与平均每日抗抑郁药剂量呈正相关；卒中的风险与平均每日抗抑郁药剂量呈正相关；与抗抑郁药与抗抑郁药治疗的时间呈正相关治疗

28、的时间呈正相关；但但使用较使用较长时期抗长时期抗抑郁药的患者没有额外的卒中风险。抑郁药的患者没有额外的卒中风险。第36页，此课件共129页哦研究结果（研究结果（7 7）长期使用抗抑郁药对防止卒中可能有保护作用，长期使用抗抑郁药对防止卒中可能有保护作用，可能是：可能是：1 1）抗抑郁药的抗血小板作用可以防止血栓形成；）抗抑郁药的抗血小板作用可以防止血栓形成；2 2）抑郁症和心理困扰是卒中的危险因素，足疗程的）抑郁症和心理困扰是卒中的危险因素，足疗程的 抗抑郁治疗可消除这些因素的有害影响；抗抑郁治疗可消除这些因素的有害影响；另有观点认为，另有观点认为，长期使用抗抑郁药患者停药可能增加卒中的风险。长

29、期使用抗抑郁药患者停药可能增加卒中的风险。事实上，抗抑郁药停药综合症与植物神经系统不稳定有关，这可事实上，抗抑郁药停药综合症与植物神经系统不稳定有关，这可能对心血管系统造成不利影响。能对心血管系统造成不利影响。3 3）易感性枯竭可能解释长期使用抗抑郁药患者卒中的风险降低。易感性枯竭可能解释长期使用抗抑郁药患者卒中的风险降低。第37页，此课件共129页哦结结 论论抗抑郁药的使用导致卒中的风险增加；抗抑郁药的使用导致卒中的风险增加；建议从低剂量开始使用抗抑郁药，并密切监测最初处方的不良建议从低剂量开始使用抗抑郁药，并密切监测最初处方的不良反应，特别是在脑血管事件的高危人群进行；反应，特别是在脑血管

30、事件的高危人群进行；使用高亲和力的使用高亲和力的5-5-羟色胺转运体抑制剂的抗抑郁药似乎增加卒羟色胺转运体抑制剂的抗抑郁药似乎增加卒中的风险；中的风险；仍需进一步调查抗抑郁药和卒中风险潜在的生物学机制。仍需进一步调查抗抑郁药和卒中风险潜在的生物学机制。第38页，此课件共129页哦5 5、抗抑郁药的心律失常风险、抗抑郁药的心律失常风险 布鲁加达（布鲁加达（Brugada Brugada）综合症）综合症 抗抑郁药和抗精神病药物诱发的心源性猝死。抗抑郁药和抗精神病药物诱发的心源性猝死。19221922年首次被描述为一种年首次被描述为一种以独特的心电图为表现的综合症以独特的心电图为表现的综合症。是一种

31、离子通道障碍，即所谓。是一种离子通道障碍，即所谓离子通道疾病离子通道疾病。心电图异常变现为：右束支传导阻滞和右心前区导联持续抬高为基本特征。心电图异常变现为：右束支传导阻滞和右心前区导联持续抬高为基本特征。这种综合症的心电图表现可能这种综合症的心电图表现可能是间歇性的是间歇性的。因此，。因此，心电图结果正常也不能排除心电图结果正常也不能排除此综合症的可能。此综合症的可能。第39页，此课件共129页哦抗抑郁药的心律失常风险抗抑郁药的心律失常风险 布鲁加达（布鲁加达（Brugada Brugada）综合症）综合症 布鲁加达综合症患者布鲁加达综合症患者应尽量避免使用包括抗心律失常药、精应尽量避免使用

32、包括抗心律失常药、精神类药、抗心绞痛药。特别是避免使用精神类药物，包括阿米替神类药、抗心绞痛药。特别是避免使用精神类药物，包括阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、锂盐、洛沙平、去甲替林、和三氟林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、锂盐、洛沙平、去甲替林、和三氟拉嗪。其它应尽量避免使用的药物包括卡马西平、氰美马嗪、多拉嗪。其它应尽量避免使用的药物包括卡马西平、氰美马嗪、多虑平、氟西汀、丙咪嗪、马普替林、奋乃静、苯妥英纳和硫利哒虑平、氟西汀、丙咪嗪、马普替林、奋乃静、苯妥英纳和硫利哒嗪。嗪。第40页，此课件共129页哦抗抑郁药的心律失常风险抗抑郁药的心律失常风险 布鲁加达（布鲁加达（Brugada Brugada

33、）综合症）综合症 诊断依据：诊断依据：1 1、特征性的心电图表现；、特征性的心电图表现；2 2、临床表现包括以下至少一项：晕厥、心跳骤停、多形性室性心动过速、临床表现包括以下至少一项：晕厥、心跳骤停、多形性室性心动过速（PVTPVT）或心室颤动，和）或心室颤动，和/或其有一家庭成员曾在或其有一家庭成员曾在45 45 岁之前心脏猝死。岁之前心脏猝死。此综合症是家族性的，男性比女性更常见，但尖端扭转性室性心动过此综合症是家族性的，男性比女性更常见，但尖端扭转性室性心动过速（速（TdPTdP）女性比男性常见。是常染色体显性遗传，不完全外显率和发病率为）女性比男性常见。是常染色体显性遗传，不完全外显率

34、和发病率为5-66/105-66/10，000000。第41页，此课件共129页哦抗抑郁药的心律失常风险抗抑郁药的心律失常风险 QTQT间隙延长的诊断标准间隙延长的诊断标准 等级等级正常正常边缘边缘延长延长成年男性成年男性成年女性成年女性430ms450ms430-450ms450-470ms450ms470ms第42页，此课件共129页哦6、抑郁症与冠心病、抑郁症与冠心病1.1.抑郁症在急性心肌梗死后患者中抑郁症在急性心肌梗死后患者中较常见，发病率约较常见，发病率约为普通人群为普通人群的的3 3倍；倍；2.2.15%-20%15%-20%的心梗后所患得抑郁障碍的心梗后所患得抑郁障碍符合符合D

35、SM-TRDSM-TR重性抑郁的重性抑郁的诊断标准；诊断标准；3.3.女性女性心梗后患抑郁的心梗后患抑郁的风险尤其高；风险尤其高；4.4.冠心病患者中重性抑郁和抑郁症状比普通人更常见；冠心病患者中重性抑郁和抑郁症状比普通人更常见；第43页，此课件共129页哦抑郁症与冠心病抑郁症与冠心病5 5、重度抑郁障碍和抑郁症状加重重度抑郁障碍和抑郁症状加重与冠心病患者预后差相关，与冠心病患者预后差相关，这种这种现象可能具有现象可能具有症状症状-严重度依赖性严重度依赖性；6 6、伴有冠心病的抑郁患者的伴有冠心病的抑郁患者的治疗依从性降低治疗依从性降低；7 7、冠心病诱导抑郁症以及抑郁症与冠心病共病的说法存在

36、质冠心病诱导抑郁症以及抑郁症与冠心病共病的说法存在质疑和争论疑和争论 ，但生物和行为机制都已用于解释抑郁症与冠，但生物和行为机制都已用于解释抑郁症与冠心病共病之间的关系。心病共病之间的关系。第44页，此课件共129页哦7、抗抑郁药物的心脏风险评估、抗抑郁药物的心脏风险评估 总体总体而言，新型抗抑郁药（主要是而言，新型抗抑郁药（主要是SSRIsSSRIs）的心血）的心血管副作用管副作用优于优于老一代的抗抑郁药，特别是老一代的抗抑郁药，特别是TCAsTCAs。但但SSRIsSSRIs的潜在并发症的潜在并发症包括包括5-HT5-HT综合症、心动过速、心综合症、心动过速、心律失常和其他心血管副反应。律

37、失常和其他心血管副反应。第45页，此课件共129页哦抗抑郁药物的心脏风险评估抗抑郁药物的心脏风险评估 TCAsTCAs的心血管副作用最显著，尤其是之前患心血的心血管副作用最显著，尤其是之前患心血管疾病者很常见。其中体位低血压最常见传导阻滞与管疾病者很常见。其中体位低血压最常见传导阻滞与室性心律失常最威胁生命，室性心律失常最威胁生命，TCAsTCAs的奎尼丁样作用可解的奎尼丁样作用可解释导致传导和节律紊乱。释导致传导和节律紊乱。第46页，此课件共129页哦抗抑郁药物的心脏风险评估抗抑郁药物的心脏风险评估 MAOIsMAOIs容易引起：容易引起：体位性低血压；体位性低血压；高血压危象和高血压危象和

38、5-HTs5-HTs综合症是综合症是MAOIsMAOIs所致最严重的心所致最严重的心 脏不良反应；脏不良反应；因饮食未控制或药物的相互作用会出现严重的自发性高血因饮食未控制或药物的相互作用会出现严重的自发性高血压。压。第47页，此课件共129页哦抗抑郁药物的心脏风险评估抗抑郁药物的心脏风险评估 安非它酮安非它酮可导致血压升高，尤其是既往患高血压的患者；可导致血压升高，尤其是既往患高血压的患者；曲唑酮曲唑酮可能导致室性心律不齐；可能导致室性心律不齐；奈法唑酮奈法唑酮（在美国因肝脏副作用已不再使用）和（在美国因肝脏副作用已不再使用）和SSRIsSSRIs类药物与心类药物与心血管药物可能发生药物相互

39、作用；血管药物可能发生药物相互作用；同时服用同时服用SSRIsSSRIs和和MAOIsMAOIs可能产生可能产生5-HT5-HT综合症和血管舒缩不稳定；综合症和血管舒缩不稳定；文拉法新文拉法新可能增加卧位舒张压，故服药期间需要监测血压。可能增加卧位舒张压，故服药期间需要监测血压。大约一半的大约一半的老年人服抗抑郁药老年人服抗抑郁药可能存在可能存在药物相互作用药物相互作用第48页，此课件共129页哦8 8、5-HT5-HT再摄取抑制剂的撤药反应再摄取抑制剂的撤药反应 5-HT5-HT再摄取抑制剂的撤药反应可再摄取抑制剂的撤药反应可“FLUSHFLUSH”表示：表示：F F：是指感冒样症状；：是指

40、感冒样症状；L L：是指轻度头晕；：是指轻度头晕；U U：是指不安（包括抑郁和焦虑症状）；：是指不安（包括抑郁和焦虑症状）；S S：是指感觉和睡眠紊乱；：是指感觉和睡眠紊乱；H H：是指头痛。：是指头痛。第49页，此课件共129页哦5-HT5-HT再摄取抑制剂的撤药反应再摄取抑制剂的撤药反应 很多作用于中枢的药物（包括抗抑郁药物）在用药数周很多作用于中枢的药物（包括抗抑郁药物）在用药数周或更长时间后会出现或更长时间后会出现大脑的适应性改变（如受体的下调或上调），大脑的适应性改变（如受体的下调或上调），若停药过快大脑来不及重新恢复平衡，就会出现撤药症状。若停药过快大脑来不及重新恢复平衡，就会出现

41、撤药症状。半衰期短的药物更容易出现撤药症状半衰期短的药物更容易出现撤药症状，程度也可能更为严，程度也可能更为严重。氟西汀半衰期较长，特别是其活性代谢物的半衰期较长，其重。氟西汀半衰期较长，特别是其活性代谢物的半衰期较长，其衰减过程缓慢不容易出现撤药症状。衰减过程缓慢不容易出现撤药症状。帕罗西汀帕罗西汀反之。反之。第50页，此课件共129页哦策略二：以药物药代动力学特征为规范；策略二：以药物药代动力学特征为规范；一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统；一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统；二）抗抑郁药物的量效关系。二）抗抑郁药物的量效关系。第51页，此课件共129页哦 CYP3A4CYP3A4、2D62D

42、6、2C9/192C9/19、1A21A2是最重要的是最重要的4 4个药酶个药酶;上述上述4 4种种CYPCYP占药物代谢的约占药物代谢的约90%;90%;CYP3A4CYP3A4约占约占60%60%CYP2D6CYP2D6约占约占30%,30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶个体差异范围一般为个体差异范围一般为440440倍倍;仅仅CYP2D6CYP2D6在欧洲人群中就有在欧洲人群中就有4848种，等位基因已发现种，等位基因已发现5353个个;J Clin pharmacol 2000;40:930938一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系统一）与抗抑郁药代谢相关的肝酶系

43、统52第52页，此课件共129页哦左洛复左洛复文拉法辛文拉法辛西酞普兰西酞普兰右旋西酞普兰右旋西酞普兰帕罗西汀帕罗西汀氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4+No or minimal effect(20%)*No or minimal effect(150%)*该抗抑郁药与经此该抗抑郁药与经此CYPCYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比*Second Edition:Outpatient Management of Depression:A Guide for the Primary-Care S

44、econd Edition:Outpatient Management of Depression:A Guide for the Primary-Care PractitionerPractitioner常用常用SSRIsSSRIs对对P450P450酶的影响酶的影响(摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第摘自美国门诊抑郁诊治指南第二版第9494页页*）强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDIDDI的潜在风险的潜在风险第53页，此课件共129页哦与与P450P450酶相互作用的药物酶相互作用的药物 CYP2D6:CYP2D6:心得舒

45、、心得安、美多心安、噻吗心安心得舒、心得安、美多心安、噻吗心安 恩卡胺、氟卡胺、美西律、普罗恩卡胺、氟卡胺、美西律、普罗 帕酮帕酮 氟西汀、帕罗西汀、去甲西酞普兰文拉法新、曲拉唑酮、氟哌啶醇、氟西汀、帕罗西汀、去甲西酞普兰文拉法新、曲拉唑酮、氟哌啶醇、奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪奋乃静、利培酮、甲硫哒嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪 嗪、去甲替林、可待因、磺基吗啡、美沙芬、异喹胍等嗪、去甲替林、可待因、磺基吗啡、美沙芬、异喹胍等 CYP1A2CYP1A2：茶碱、氯氮平、华法林茶碱、氯氮平、华法林 CYP2C/9CYP2C/9：安定、安定、GCAsGCA

46、s、心得安、奥米拉唑、苯妥英、心得安、奥米拉唑、苯妥英 CYP 3A3/4CYP 3A3/4：奎尼丁、利多卡因、乙胺碘夫酮、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、奎尼丁、利多卡因、乙胺碘夫酮、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、费乐地平、硫氮唑酮、尼索地平、尼群地平、异博定、紫杉特尔、费乐地平、硫氮唑酮、尼索地平、尼群地平、异博定、紫杉特尔、杉醇、他莫西芬、丁苯哌丁醇、苯丙咪唑、环孢菌素、乙琥红霉素、杉醇、他莫西芬、丁苯哌丁醇、苯丙咪唑、环孢菌素、乙琥红霉素、红霉素、甾醇类：考的松、地塞米松、丙酸睾丸酮、雌二醇、炔雌醇、红霉素、甾醇类：考的松、地塞米松、丙酸睾丸酮、雌二醇、炔雌醇、黄体酮、炔孕酮、卡马西平、

47、乙琥胺、安定、三唑仑、氯硝西泮、可黄体酮、炔孕酮、卡马西平、乙琥胺、安定、三唑仑、氯硝西泮、可 卡因、利多卡因、扑热息痛、芬太尼、可待因、美沙芬、氯氮平卡因、利多卡因、扑热息痛、芬太尼、可待因、美沙芬、氯氮平Spina E.Foundm clin Psychopharmacol 2003 ZLF200503SLD04第54页，此课件共129页哦诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂2D6烟草烟草安非他酮，西咪替丁度罗西汀，氟西安非他酮，西咪替丁度罗西汀，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，三环抗抑郁汀，帕罗西汀，舍曲林，三环抗抑郁药，氟哌啶醇，吩噻嗪类，哌迷清，药，氟哌啶醇，吩噻嗪类，哌迷清，奎尼丁奎尼丁1A2利福平

48、类抗结核药利福平类抗结核药烟草烟草氟伏沙明氟伏沙明3A4利福平类抗结核药利福平类抗结核药苯巴比妥，卡马西平苯巴比妥，卡马西平苯妥因钠，妥比酯苯妥因钠，妥比酯奈韦拉平奈韦拉平(nevirapine)(nevirapine)西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，汁，尼法唑酮，大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素康唑类抗真菌药康唑类抗真菌药地拉韦定地拉韦定delavirdinedelavirdine阿洛伐他汀阿洛伐他汀CYP450CYP450同功酶的诱导剂与抑制剂同功酶的诱导剂与抑制剂Odou P et al(2000)Clin Drug Invest 19(4)

49、:283-292第55页，此课件共129页哦P450P450酶：对药物代谢的影响酶：对药物代谢的影响CYP 450 酶酶底物底物代谢代谢正常清除，排出体外正常清除，排出体外酶抑制剂酶抑制剂:如如氟西汀、帕罗氟西汀、帕罗西汀等西汀等底物无法正底物无法正常代谢常代谢,浓度浓度成倍升高成倍升高酶诱导剂酶诱导剂:如苯妥如苯妥因、卡马西平等因、卡马西平等底物超快代谢底物超快代谢,浓度下降浓度下降,达不达不到治疗需求到治疗需求增加底物剂增加底物剂量达到稳定量达到稳定的血药浓度的血药浓度保证疗效保证疗效需降低酶抑制需降低酶抑制剂的剂量，避剂的剂量，避免底物浓度过免底物浓度过高引起不良反高引起不良反应应第56

50、页，此课件共129页哦 某一抗抑郁药物抑制某一抗抑郁药物抑制 P450P450同工同工酶的种类越多酶的种类越多，合并用药时，合并用药时，发生发生DDIDDI的可能性的可能性越大；越大；参与代谢某一抑郁药物的参与代谢某一抑郁药物的同工同工酶越单一酶越单一，发生，发生DDIDDI的可能的可能性性越大越大；参与代谢某一抑郁药物的参与代谢某一抑郁药物的同工同工酶越多酶越多，发生，发生DDIDDI 的可能的可能性性越小；越小；重要提示重要提示第57页，此课件共129页哦 底物底物抑制抑制P450P450酶同工酶酶同工酶种类越多（种类越多（1A21A2、2C92C9、2C192C19、2D62D6、3A4