抗菌药总论人工合成抗菌药课件.ppt
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1、抗菌药总论人工合成抗菌药1第1页,此课件共52页哦机体、病原体、抗菌药物三者间相互关系机体、病原体、抗菌药物三者间相互关系第2页,此课件共52页哦基本概念 v化学治疗化学治疗(chemotherapy,化疗),化疗)v化学治疗药物(化学治疗药物(Chemotherapeutic Drugs,化疗药化疗药)v化疗药物分类化疗药物分类:抗微生物药(抗微生物药(antimicrobial drugs)抗菌药抗菌药(antibacterial drugs)抗真菌药抗真菌药(antifungal drugs)抗病毒药抗病毒药(antiviral drugs)抗寄生虫药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药(
2、antineoplastic drugs)又又称称化化疗疗,指指用用化化学学药药物物抑抑制制或或杀杀灭灭机机体体内内病病原原微微生生物物、寄寄生生虫虫及及恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞,消除或缓解由它们引起的疾病。消除或缓解由它们引起的疾病。第3页,此课件共52页哦 名词和术语名词和术语v化疗指数(化疗指数(Chemotherapeutic index)v抗菌药抗菌药 (antibacterial drugs)v抗生素抗生素 (antibiotics)v抗菌谱(抗菌谱(antibacterial spectrum)v抗菌活性(抗菌活性(antibacterial activity)v抑菌药(抑菌药(
3、bacteriostatic drugs)v杀菌药杀菌药 (bactericidal drugs)v最低抑菌浓度最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)v最低杀菌浓度(最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)v抗生素后效应(抗生素后效应(postantibiotic effect PAE)动物半数致死量与半数有效量之比,动物半数致死量与半数有效量之比,LD50/ED50抗抗菌菌药药指指由由生生物物产产生生的的抗抗生生素素与与人人工工半半合合成成、全合成的一类化学药物的总称。全合成的一类化学药物的
4、总称。抗抗生生素素指指由由微微生生物物在在其其生生命命过过程程中中产产生生的的,能能在在低低微微浓浓度度下下有有选选择择性性的的抑抑制制或或影影响响它它种生物功能的有机物质种生物功能的有机物质抗抗菌菌谱谱指指药药物物抑抑制制或或杀杀灭灭病病原原微微生生物物的的范范围。围。抗抗菌菌活活性性指指药药物物抑抑制制或或杀杀灭灭病病原原微微生生物物的的能力。一般可用体外与体内两种方法评价。能力。一般可用体外与体内两种方法评价。抑抑菌菌药药指指具具有有抑抑制制微微生生物物生生长长、繁繁殖殖能能力力的药物。的药物。杀菌药指能够杀灭微生物的药物。杀菌药指能够杀灭微生物的药物。指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓
5、度。指能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。指指能能够够杀杀灭灭培培养养基基内内细细菌菌的的或或使使细细菌菌减减少少99.9%的最低浓度。的最低浓度。指指细细菌菌短短暂暂接接触触抗抗生生素素后后,虽虽然然抗抗生生素素血血清清浓浓度度降降至至最最低低抑抑菌菌浓浓度度以以下下或或已已消消失失后后,对微生物的抑制作用依然持续一定时间。对微生物的抑制作用依然持续一定时间。4第4页,此课件共52页哦抗菌药作用机制1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成胞浆内粘肽前体的形成:环丝氨酸胞浆内粘肽前体的形成:环丝氨酸胞浆膜阶段粘肽合成:杆菌肽胞浆膜阶段粘肽合成:杆菌肽胞浆膜外交叉联接过程:胞浆膜外交叉联接过程:
6、-内酰胺类、万古内酰胺类、万古霉素霉素2.增加胞浆膜通透性:增加胞浆膜通透性:多粘菌素类多粘菌素类3.抑制蛋白质合成:抑制蛋白质合成:氨基糖苷类、四环素类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素大环内酯类、氯霉素、林可霉素4影响核酸代谢:影响核酸代谢:利福平、喹诺酮类利福平、喹诺酮类5影响叶酸代谢:影响叶酸代谢:磺胺类、甲氧苄啶磺胺类、甲氧苄啶第5页,此课件共52页哦6第6页,此课件共52页哦v细菌耐药性细菌耐药性 bacterial resistance 是指病原体在长期接触药物以后,对药物的敏是指病原体在长期接触药物以后,对药物的敏感性下降。须不断加大剂量才能保持原有的疗感性下
7、降。须不断加大剂量才能保持原有的疗效。效。v耐药性种类:耐药性种类:天然耐药性天然耐药性 intrinsic resistance 又称固又称固有耐药性,如青霉素对有耐药性,如青霉素对G肠道杆菌无效肠道杆菌无效获得性耐药性获得性耐药性 acquired resistance,如金,如金葡菌对青霉素耐药葡菌对青霉素耐药7第7页,此课件共52页哦细菌耐药性产生产生的机制机制-11.产生灭活酶(水解酶、钝化酶)产生灭活酶(水解酶、钝化酶)抗生素抗生素 灭活酶灭活酶 -内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类氨基糖苷类 氨基糖苷灭活酶氨基糖苷灭活酶 (乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶乙酰化酶、腺苷
8、化酶、磷酸化酶)氯霉素氯霉素 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 大环内酯类大环内酯类 酯酶酯酶,酯酶,酯酶 林可霉素类林可霉素类 核苷酸转移酶核苷酸转移酶第8页,此课件共52页哦耐药性产生机制耐药性产生机制-22.改变靶位结构改变靶位结构 改变靶蛋白改变靶蛋白 增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量 合成新的靶蛋白合成新的靶蛋白第9页,此课件共52页哦耐药性产生机制耐药性产生机制-33.降低外膜的通透性,使药物不易进入靶部位降低外膜的通透性,使药物不易进入靶部位 如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小,使如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小,使药物进入量减少。药物进入量减少。第10页,此课件共52页哦耐药
9、性产生机制耐药性产生机制-44.加强主动流出系统加强主动流出系统 多种细菌有主动流出系统,经主动流出系统多种细菌有主动流出系统,经主动流出系统外排引起耐药的抗菌药物有:四环素类、氟外排引起耐药的抗菌药物有:四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和-内酰胺内酰胺类等。类等。第11页,此课件共52页哦耐药性产生机制耐药性产生机制-55.改变代谢途径改变代谢途径 对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有对磺胺耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关,产生较多的关,产生较多的PABA或直接利用外源性的叶酸。或直接利用外源性的叶酸。第12页,此课件共52页哦细菌耐
10、药性的转移方式细菌耐药性的转移方式v突变突变v垂直传递垂直传递v水平转移水平转移转化转化 外源性外源性DNA渗入渗入转导转导 由噬菌体介导由噬菌体介导结合结合 由菌毛或桥接在细菌间转移由菌毛或桥接在细菌间转移13第13页,此课件共52页哦减少细菌耐药性的措施减少细菌耐药性的措施v严格掌握抗菌药物的适应证严格掌握抗菌药物的适应证v经予足够的剂量和疗程经予足够的剂量和疗程v必要的联合用药必要的联合用药v避免抗菌药的滥用避免抗菌药的滥用v尽量避免局部用药尽量避免局部用药v开发不易产生的耐药性的新药开发不易产生的耐药性的新药14第14页,此课件共52页哦抗菌药应用的功绩:抗菌药应用的功绩:消灭了很多传
11、染病;控制治好了很多感染性疾病消灭了很多传染病;控制治好了很多感染性疾病抗菌药的应用带来的问题:抗菌药的应用带来的问题:耐药菌株的产生耐药菌株的产生不良反应的出现不良反应的出现毒性反应、过敏反应、二重感染毒性反应、过敏反应、二重感染浪费药物与金钱浪费药物与金钱带来虚假的安全感,延误正确诊断及治疗带来虚假的安全感,延误正确诊断及治疗15第15页,此课件共52页哦抗菌药物滥用之殇抗菌药物滥用之殇v上世纪上世纪60年代,全世界每年死于感染性疾病的年代,全世界每年死于感染性疾病的人数约为人数约为700万,而这一数字到了本世纪初上升到万,而这一数字到了本世纪初上升到2000万万v1978年,医务人员在上
12、海抽检了年,医务人员在上海抽检了200株金黄色葡株金黄色葡萄球菌,分离出的萄球菌,分离出的MRSA还不到还不到5%。“而现在,而现在,MRSA在兰州市大型医院内感染的分离率已高达在兰州市大型医院内感染的分离率已高达55%以上。以上。v人类用人类用5到到10年才能研制出一代新药,而细菌的变年才能研制出一代新药,而细菌的变异一般只需要异一般只需要20分钟分钟16第16页,此课件共52页哦合理用药合理用药v抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法 5月月8日公布,日公布,8月月1号实行号实行(一)非限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效,对细菌耐药(一)非限制使用级抗菌药物是指经
13、长期临床应用证明安全、有效,对细菌耐药性影响较小,价格相对较低的抗菌药物;性影响较小,价格相对较低的抗菌药物;(二)限制使用级抗菌药物是指经(二)限制使用级抗菌药物是指经长期临床应用证明安全、有效,对细菌耐药性影响较大,或者价格相对较高长期临床应用证明安全、有效,对细菌耐药性影响较大,或者价格相对较高的抗菌药物;的抗菌药物;(三)特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药(三)特殊使用级抗菌药物是指具有以下情形之一的抗菌药物:物:1.具有明显或者严重不良反应,不宜随意使用的抗菌药物;具有明显或者严重不良反应,不宜随意使用的抗菌药物;2.需要严格控制使用,避免细菌过快产生耐药的抗菌药物;需要
14、严格控制使用,避免细菌过快产生耐药的抗菌药物;3.疗效、安全性疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物;方面的临床资料较少的抗菌药物;4.价格昂贵的抗菌药物。价格昂贵的抗菌药物。http:/ 用于泌尿道感染用于泌尿道感染v第二代第二代吡哌酸吡哌酸 用于泌尿道感染、用于泌尿道感染、肠道感染肠道感染v第三代第三代氟喹诺酮类氟喹诺酮类 用于多种感染用于多种感染28第28页,此课件共52页哦喹诺酮类药物共同结构喹诺酮类药物共同结构29第29页,此课件共52页哦喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 抗菌活性抗菌活性C6引入氟同时引入氟同时C7引入哌嗪基,与引入哌嗪基,与DNA回旋酶亲回旋酶亲和
15、力增强,抗菌谱扩大和力增强,抗菌谱扩大N1引入环丙基,对引入环丙基,对G+衣原体支原体作用增强衣原体支原体作用增强C6去氟同时去氟同时C8引入二氟甲基(佳诺沙星)可与引入二氟甲基(佳诺沙星)可与莫西沙星具相似的活性,同时毒性更低莫西沙星具相似的活性,同时毒性更低30第30页,此课件共52页哦喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系v 光敏反应(光敏反应(photosensitivity reactions)C8加氟或氯,疗效提高同时,光敏性增加(司帕加氟或氯,疗效提高同时,光敏性增加(司帕沙星,氟罗沙星,洛美沙星)沙星,氟罗沙星,洛美沙星)C8以甲基取代氯或氟,疗效提高同时光敏性下降以甲基
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