免疫系统人源化小鼠模型的构建及其在肿瘤治疗研究中的应用.pdf

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1、第 29 卷 第 11 期2019 年 11 月CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE中国比较医学杂志Vol.29No.11November,201929(11):98-104.郭文文,乔天运,张彩勤,等.免疫系统人源化小鼠模型的构建及其在肿瘤治疗研究中的应用J.中国比较医学杂志,2019,Guo WW,Qiao TY,Zhang CQ,et al.Establishment of mouse models with a humanized immune system and applications for tumorimmunotherapy J.C

2、hin J Comp Med,2019,29(11):98-104.doi:10.3969/j.issn.1671-7856.2019.11.015免疫系统人源化小鼠模型的构建及其在肿瘤治疗研究中的应用郭文文1,2,乔天运2,张彩勤2,赵菊梅1,师长宏2(1.延安大学医学院,陕西 延安 716000;2.空军军医大学实验动物中心,西安 710032)【摘要】人源化小鼠是指体内携带有人源细胞、组织或器官的小鼠模型,而通过将人免疫细胞移植入免疫缺陷小鼠后构建的模型,即为免疫系统人源化小鼠模型。它可有效重建人类免疫系统,更好地模拟人体的特征。该类模型的成功建立为研究免疫系统与肿瘤之间的相互作用提供了

3、良好的实验工具。本文主要针对不同类型免疫系统人源化小鼠模型的构建、优缺点及其在肿瘤免疫治疗中的应用进行综述。【关键词】免疫系统;人源化小鼠;免疫缺陷;肿瘤;免疫治疗【中图分类号】R-33 【文献标识码】A 【文章编号】1671-7856(2019)11-0098-07Establishment of mouse models with a humanized immune system andapplications for tumor immunotherapyGUO Wenwen1,2,QIAO Tianyun2,ZHANG Caiqin2,ZHAO Jumei1,SHI Changhon

4、g22.Laboratory Animal Center,the Air Force Medical University,Xian 710032)【Abstract】The term“humanized mouse”refers to the use of a mouse model with human cells,tissues,or organs.(1.Medical College of Yanan University,Yanan 716000,China.Transplantation of human immune cells into immunodeficient mice

5、 is an established humanized mouse model of the immunesystem that effectively simulates characteristics of the human immune system.Indeed,it provides an ideal experimental tooltheir applications for tumor immunotherapy.for studying interactions between the immune system and tumors.In this article,we

6、 review the construction method,advantages,and disadvantages of different types of humanized mouse models of the immune system,and further illustrate【Keywords】immune system;humanized mouse;immunodeficiency;tumor;immunotherapy 肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗与分子靶向治疗后,又一种新的能够改善肿瘤患者生存期的治疗方法。自 2011 年 FDA 批准首个免疫检查点抑制剂 i

7、pilimumab 应用于黑色素瘤治疗后,免疫制剂基金项目国家自然科学基金(31772546)。在临床上已用于非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤等的治疗,并显示出良好的应用前景1-3。肿瘤免疫治疗的进一步研究需要建立人体肿瘤与人体免疫系统相互作用的动物作者简介郭文文(1993),女,硕士生,研究方向:肿瘤分子病理与药物研究。E-mail:2399316897 通信作者师长宏,男,教授,博士生导师,研究方向:医学实验动物学。E-mail:changhong 赵菊梅,女,教授,硕士生导师,研究方向:肿瘤分子病理与药物研究。E-mail:jmz2003.stu 共同通信作者中国

8、比较医学杂志 2019 年 11 月第 29 卷第 11 期 Chin J Comp Med,November 2019,Vol.29,No.1199模型。通常肿瘤模型是利用免疫缺陷动物移植入人体肿瘤细胞或组织,而该类动物由于缺乏完整的免疫系统,无法用于免疫治疗研究。人们尝试在免疫缺陷小鼠体内移植入人造血干细胞或功能性的淋巴细胞,使其具有人的免疫功能,这样的小鼠称为免疫系统人源化小鼠。该模型可模拟人体肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用,在肿瘤免疫治疗药物的研发与临床前评估方面具有重要的应用前景。本文重点综述免疫系统人源化小鼠模型的类型、构建方法以及在肿瘤免疫治疗中的应用。1 免疫系统人源化小鼠模

9、型的构建重度联合免疫缺陷动物由于 T、B、NK 免疫细胞的缺乏,广泛应用于人源化小鼠模型的构建,常用品 系 主 要 有 NSG(NOD.Cg-PrkdcscidIl-2rgtmlWjl/SzJ)4、NOG(NOD.Cg-PrkdcscidIl-2rgtmlSug/Rag2-/-IL2Rgc-/-)小鼠可支持较高水平的髓细胞发育,促进人单核细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)和巨噬细胞的分化,并促进 NK 细胞的发育8。由于上述动物体内仍然存在有少量鼠源性免疫细胞,通常在移植人源性细胞之前均需进行辐照,以达到 清髓的效果9。而 NBSGW(NOD,B6.SCID支持无辐照小鼠造

10、血干细胞的移植9-10。Il2r-/-KitW41/W41)小鼠由于携带 c-Kit 基因突变,可依据人免疫系统重建的方法,将免疫系统人源化小 鼠模型分为三大类:Hu-BLT(humanized-bonemarrow,liver,thymus)小 鼠 模 型、Hu-HSCs(humanized-hematopoietic stem cells)和 Hu-PBL1.1 Hu-BLT 小鼠模型该模型是将免疫缺陷小鼠经亚致死剂量辐照处理后,肾包膜下合并移植人胎胸腺和胎肝组织,同时再经尾静脉注射分离自同一个体的胎肝或骨髓来源的造血干细胞11。Hu-BLT 小鼠体内能检测巨噬细胞等多种人免疫细胞,并可产

11、生人源性的适应性免疫应答,是人源免疫系统重建最完善的小鼠模型12。经流式细胞术检测,Hu-BLT 模型中可表达稳定的人 CD45+细胞,其在外周血细胞的比例约到完整的 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、单核细胞、DC、模型(表 1)。(humanized-peripheral blood mononuclear cells)小鼠JicTac)5、NRG(C.Cg-Rag1tm1MomIl-2rgtmlWjl/SzJ)6等。除此之外,用于人源化的 NSG-SGM3(NOD.Cg-1Eav/MloySzJ)小鼠表达人 IL-3、粒细胞巨噬细胞集落 刺 激 因 子(granulocyte-macrop

12、hagestimulating factor,GM-CSF)和干细胞因子,允许人造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)的稳定植入7;另 有 MISTRG(MC-SF,IL3,Sirpa,TPO,colonyPrkdcscidIl-2rgtm1WjlTg(CMV IL-3,CSF2,KITLG)表 1 不同免疫系统人源化小鼠模型的特点Table 1 Characteristics of humanized mouse models with different immune systems模型 Models构建方法Construction methods将人胎胸腺和

13、胎肝共同移植于小鼠的肾包膜下,并将同一个体的胎肝或骨髓来源的造血干细胞注入小鼠体内Co-transfection of human fetal thymus and fetalliver into the renal capsule of mice,associatedwith the injection of hematopoietic stem cellsfrom fetal liver or bone marrow of the sameindividual into mice优点Advantages 具有完整的免疫系统 T 细胞可以在人胸腺上皮内发育成熟 Complete immune

14、 systemCapacitytopromotethematuration of T cells in humanthymic epithelium多系造血细胞发育,包括 T 细胞、B 细胞、髓细胞及 NK 细胞Multiple lines of hematopoietic celldevelopment,includingT,B,myeloid,and NK cells 移植方法简单 T 细胞移植效率高且稳定 Simple transplantation Efficient and stabletransplantation of T cells缺点DisadvantagesHu-BLT胚胎

15、肝、胸腺来源受限可诱发 GVHDLimited source of fetal liver and thymusInduction of GVHD possiblyHu-HSCs注射来源于人的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员的血液、骨髓、脐带血或胎儿肝等的 CD34+HSCInjection of CD34+HSC derived fromHuman granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)mobilized blood,bone marrow,umbilical cord blood or fetal liver注射成熟外周血单个核细胞In

16、jection of mature peripheral bloodmononuclear cells缺少供 T 细胞发育成熟的人胸腺,T 淋巴细胞少,且无功能Lacks of human thymus for promoting thematuration of T cells,and thepresence oflimited and nonfunctional T lymphocytesGVHD 反应,导致观察窗口期短,研究时间受限GVHD reaction,resulting in a shortenedobservation window period,and limitedstud

17、y timeHu-PBL100着 Hu-BLT 模型构建成功13。中国比较医学杂志 2019 年 11 月第 29 卷第 11 期 Chin J Comp Med,November 2019,Vol.29,No.11为 30%80%。而 CD45+细胞比例超过 25%标志该模型的重要特征是能产生人类粘膜免疫系获得 人 CD3+T 细胞,第四周可检测到人 CD3+CD45+T 细胞超过 25%22,27。Hu-PBL 小鼠是目前最简单、经济的人源化小统,因此可以应用于 HIV14、EDV15等粘膜感染机制模型、造血系统及肿瘤免疫治疗的研究。但其供体样本难以获得,而且由于人胸腺组织中的T 细胞对

18、小 鼠 的 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体(majorhistocompatibility complex,MHC)仍然有高的亲和力,因此 Hu-BLT 模型可能在植入 20 周后出现移植鼠模型,以重建人的 T 细胞为主并保持其免疫功能。与 CD34+HSC 衍生 T 细胞相比,当免疫缺陷小鼠移植 PBMC 时,人 T 细胞增殖速度更快,可重建更高水平的人 T 细胞,是研究成熟效应 T 细胞的理想模型22。同时该模型中还可检测到少量的B 细胞、髓系细胞或其他免疫细胞。但该模型存在的主物抗宿主反应(graft versus host disease,GVHD)。而有研CD47究报道将 C

19、57BL/6 小免疫细胞后基因三重敲除后的鼠的 Rag2、IL-2Yc 和45 周未发生TKO-BLTGVHD 迹象模型在植入人的,且保持人免疫细胞的高度重建,显著优于现有的 BLT 模型161.2Hu-HSCsHu-HSCs模型是将新生或成年免疫缺陷小鼠小鼠模型。经亚致死剂量辐照处理后,破坏小鼠自体骨髓造血CSF功能动员的血液,再将新鲜的人、骨髓CD34+、脐带血或胎儿肝等HSC(可来源于人的)在 24G-内经尾静脉或者骨髓腔注射入免疫缺陷小鼠体内h,使多系 Hu-HSC 发育成包括 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、骨 髓 来 源 的 抑 制 性 细 胞(myeloid-derived的免疫

20、细胞suppressor cells,MDSCs)17和其他谱系阴性细胞在内+胞可达 25%60%,。通常在植入后第外周血中人 CD454 周+25%,该模型的优势在于其造血系统及免疫细胞是标志 Hu-HSC 模型构建成功18。ThCD45细胞超过T 细HSC免疫耐受在小鼠体内重新发育而来的,通常不会发生 GVHD,模型稳定期可长达,对小鼠宿主具有1012 周19,可应用于 HIV20在肿瘤免疫治疗研究、EBV21等感染模型及造血系统发育的长期研究,中显示出巨大的应用前景。然而,在该模型中影响免疫细胞分化成熟的因素较多。如成年 NSG 小鼠体内植入 HSC 后,12 周才能够在外周血中检测出人

21、 T 细胞,且 T 细胞的数量相对较少,活性不高22-24易产生人。相反T 细胞,将。HSC另有研究证明植入新生,NSG雌性小鼠后NSG 小鼠比,很容雄性 NSG 小鼠更支持人 HSC 的植入25-261.3 Hu-PBL 小鼠模型。该模型是将免疫缺陷小鼠经亚致死剂量辐照处理后,将 5106 20106个新鲜的人 PBMCs 经尾50%静脉或腹腔移植入小鼠体内 80%的 CD45,以实现血液和脾中+细胞的植入,通常第一周就可要问题是MHC 不匹配而出现的致死性,由于人 T 细胞和小鼠免疫细胞之间的GVHD 反应28-29常会在人 PBMC 注射后 46 周出现明显的 GVHD。通症状,治疗观察

22、窗口期短,使用受限8,27验窗口期可以通过改造 NSG(NDG、NPG 等。)但此实小鼠,使其缺失 MHC-I 或 II 基因而得到延长30降低。此外,GVHDPBMCs降低会损害细胞免疫反应中 CD4+31。然而T 细胞的比例也可显著减缓,CD4+这可能会降低该类小鼠模型T 辅助细胞亚群比例的的适用性。2 Hu-PDX 模型xenograft)基于临床肿瘤标本建立的 PDX(patient-derived其缺乏人体免疫系统模型较好的保持了原发瘤的特征,无法针对特定患者的肿瘤细,但由于胞或组织开展免疫治疗研究。在免疫系统人源化小鼠体内移植入特定患者的肿瘤组织而建立的模型xenograft)称

23、为模型Hu-PDX,因其可模拟人体中肿瘤细胞与免疫(humanizedpatient-derived系统之间的相互作用,在抗肿瘤免疫治疗研究方面具有重要的应用前景化的方法密切相关Hu-PDX 模型的构建与肿瘤移植的时间和人源。如 Hu-PBL 小鼠模型免疫重建维持时间较短,因此 Hu-PBL-PDX 模型的构建通常180是先移植患者的肿瘤组织mm,待肿瘤体积达到约 1203时,对小鼠进行亚致死性辐照后,再经尾静脉注射人 PBMC;Hu-HSC 小鼠模型由于 GVHD 反应较弱HSC-PDX,免疫重建维持时间约为 1012 周,所以 Hu-亚致死性辐照处理的免疫缺陷小鼠体内模型通常是先将人 CD

24、34+HSC,移植入经当小鼠体内人 CD3+CD45+比例超过 15%(通常为移植后 12周),再移植入患者肿瘤组织22的标志是在肿瘤组织中能够检测到人的免疫细胞。该模型构建成功和细胞因子等。中国比较医学杂志 2019 年 11 月第 29 卷第 11 期 Chin J Comp Med,November 2019,Vol.29,No.11101目前,Hu-PDX 模型已应用于多种类型的肿瘤研究中,如非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤等22,31-34。这些模型给肿瘤细胞提供与人体更相似的生长微环境,可以从组织病理学、基因表达、基因突变、炎症和治疗反应等方面真实准确的反

25、映了临床肿瘤患者的表现,在肿瘤的发生、发展和转移机制研究等方面具有重要的应用价值,尤其在肿瘤免疫治疗研究方面,是理想的肿瘤模型。亡受体-1/程序性死亡受体-配体 1(programmed celldeath-1/programmed cell death-ligand 1,PD-1/PD-L1)、T 细胞免疫球蛋白-3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)、T 细胞免疫球蛋白 ITIM 结构域(T cell胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)immunoglobulin and ITIM domains,TIGIT)、淋

26、巴细及唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-15(sialic acid-binding Ig-like lectin-15,Siglec-15)等。其中 CTLA-4 与 PD-1/PD-L1 信号通路的研究获得了 2018 年诺3 人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗研究中的应用肿瘤免疫治疗是通过激活机体抗肿瘤免疫反应或阻断肿瘤免疫逃逸,以控制和杀伤肿瘤。主要包括嵌合抗原受体TT 细胞(chimeric antigen receptor他免疫疗法相结合的综合疗法等cells,CAR-T)、免疫检查点抑制剂治疗以及与其,而人源化小鼠模型是开展上述免疫治疗研究的理想的临床前模型。表 2 是目前已报道的部分人源

27、化小鼠模型在不同类型肿瘤免疫治疗研究中的应用。3.1 CAR-T体修饰的CAR-T治疗中的应用T细胞免疫疗法原理在于经嵌合抗原受细胞,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应 T 细胞的靶向性和杀伤活性均较常规的免疫细胞高,从而发挥抗癌作用。目前 CAR-T 疗法临床上主要应用于 B 细胞淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤的治疗35-36用较少。人源化小鼠模型目前已应用于各种,而在实体肿瘤的治疗中应CAR设计的抗肿瘤疗效评估。Abate-Daga 等37利用胰腺癌 Hu-PBMC-PDX 模型,开发了一种针对前列腺干细胞抗原CAR(PSCA)的 CAR,为将 PSCA 作为基于研究的胰腺癌免疫治疗的

28、靶抗原提供了证据报道证明在卵巢癌 Hu-PBMC-PDX 模型;另有CD27上,和抗 肿能够共刺激瘤 活 性38CAR-TCAR-T方法。疗法在实体。肿显瘤然细胞以获得更高的持久性中,的Hu-PDX有效性模提型供为了评新估的3.2 肿瘤免疫检查点抑制剂研究中的应用肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫系统的识别及杀伤。通过激活肿瘤微环境中特定的抑制性信号通路是肿瘤逃避免疫监视的途径之一,这些抑制信号被称为免疫检查点。目前发现的免疫检查点包括lymphocyte-associated:细胞毒性antigen-4,T 淋巴细胞抗原CTLA-4)、4(程序性死cytoxic T贝尔生理学或医学奖。目前免疫

29、检查点抑制剂的研究主要集中在临床研究,但由于缺乏大量的动物模型进行筛选和验证,所以相关结果并不理想。许多研究已证实人源化小鼠模型在免疫检查点抑制剂研究中的独特优势。例如,Kenneth 等39应用EBV一组抗人相关淋巴瘤的CTLA-4 单克隆抗体Hu-PBL-SCID(MAb),小鼠模型来筛选结果显示不同单抗在小鼠模型中活化人T 细胞的效能具有显著HSPCs-NSI的差异。Lin 等22构建了 Hu-PBL-NSIstem和 Hu-progenitorand癌 PDX 模型cells-NSI)(humanized-hematopoietic,并评估了针对两种人源化小鼠的非小细胞肺PD-L1/P

30、D-1 免疫检查点靶向治疗的效果。研究发现与 Hu-HSPCs-NSI 小鼠相比,Hu-PBL-NSI 人源化小鼠模型在免疫靶向治疗中 显示出更高的抗肿瘤效果。此外,Roberto等33成功构建了三阴性乳腺癌的Hu-CD34-HSC-PDX研究结果显示模型,并评估了抗,抗 PD-1 抗体治疗可显著抑制肿瘤PD-1 抗体治疗的有效性。的生长并提高患者的生存率。尽管部分人源化小鼠模型在免疫治疗中取得了成功,但在一项针对非小细胞肺癌Hu-PDX 模型的研究中发现,不同来源的 CD34+的人源化小鼠针对免疫检查点抑制剂治疗的反应HSPC 供体重建不尽相同,这与临床上患者对抗PD-1 治疗的不同反应率是

31、一致的。并且在人源化小鼠模型中反应性的差异可能与供体的 T 细胞谱系有关18人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗中的应用仍然需。因此,要进一步的改进。3.3 免疫综合治疗中的应用L1逆转 T 细胞抑制信号的药物(例如 PD-1/PD-信心疗法,但单药治疗效果有限)的成功应用使人们对癌症免疫疗法充满了,联合免疫治疗可能具有良好的抗肿瘤效能。2019 年 3 月美国 FDA 批准了 PD-L1 抑制剂 Atezolizumab 联合依托泊苷、卡铂102 癌症Cancers中国比较医学杂志 2019 年 11 月第 29 卷第 11 期 Chin J Comp Med,November 2019,Vol.2

32、9,No.11表 2 人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗中的应用Table 2 Application of humanized mouse models in tumor immunotherapy人免疫细胞/组织Human immune cells/tissuesPBMCPBMCPBMCPBMCPBMCPBMCPBMC/CD34+HSCCD34+HSCCD34+HSC小鼠品系Mouse strainsNSG-NSGNSGNOD-SCIDNSGNSINSGNSG免疫治疗方法Immunotherapeutic methodsCAR-TCAR-T免疫检查点抑制剂(抗 CTLA-4 抗体)Immune

33、checkpoint inhibitor(anti-ctla-4 antibody)CAR-T/PD-L1CAR-T/PD-1hCD137/PD-1免疫检查点抑制剂(抗 PD-1/PD-L1 抗体)Immune checkpoint inhibitor(anti-PD-1/PD-L1 antibody)免疫检查点抑制剂(抗 PD-1 抗体)Immune checkpoint inhibitor(anti-PD-1 antibody)PD-1/CTLA-4引用文献References373839414231223343胰腺癌Pancreatic cancer卵巢癌Ovarian cancer淋巴

34、瘤Lymphoma肾细胞癌Renal cell carcinoma间皮瘤Mesothelioma三阴性乳腺癌Triple negative breast cancer淋巴瘤Lymphoma非小细胞肺癌Non-small cell lung cancer结肠癌/胃癌Colon/gastric cancer用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗,这标志着免疫治疗进入联合治疗为主的 2.0 时代。人源化小鼠模型用于评价 CAR-T 细胞与抗体靶向免疫检查点抑 制剂(如 PD-L1 和 CTLA-4)联合治疗的效人源化小鼠模型中使用CAR-T 细胞和免疫检查点抑制剂进行联合治疗。这些靶向人抗碳酸酐酶的和

35、PD-L1 相互作用介导的检查点抑制。与仅使用CAR-T 细胞处理组相比,联合免疫检查点阻断方法可有效增强抗肿瘤效力。Leonid 等42使用胸膜间皮瘤的原位小鼠模型研究 PD-1 介导的 T 细胞衰竭与间皮素靶向的 CAR-T 细胞之间的关系,研究结果显示通过阻断 PD-1/PD-L1 可以增强 CAR-T 细胞的疗效。另有研究报道,在 EBV 相关淋巴瘤的Hu-HSC-NSG 模型中,PD-1 和 CTLA-4 阻断抗体的联合治疗可显著抑制 EBV 诱导的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的生长,并且两种抗体联合用药的抗肿瘤效果优于单药治疗43。此外,在人结肠癌组织植入Hu-单抗联合作用具有显著抑制

36、肿瘤生长的效果;研究者在利用人胃癌组织和自体 PBMC 构建的 Hu-PDX模型中获得了相同的结果4 未来的发展趋势在癌症免疫治疗的新时代,人源化小鼠模型是31评估新疗法、研究组合疗法以及指导个性化免疫治疗的有效工具。但该模型的构建目前仍存在诸多缺陷,如免疫细胞与移植瘤之间的组织相容性问题、小鼠残留的先天免疫系统影响人免疫细胞的植入、缺乏物种特异性的生长因子促进某些免疫亚群的成熟等,这些因素导致人源化小鼠模型不能完全满足肿瘤免疫研究的需求。为此,正在研发的下抑制鼠 源免疫细胞的人信号调节蛋白 (signal一代人源化小鼠,包括 MHC 基因人源化的小鼠44、regulatory protein

37、 alpha,SIRP)转基因小鼠45-46以及转入人源细胞因子如 IL-2、IL-3、GM-CSF、SCF 等的小鼠47-48,有望通过解决这些问题以实现更高水平及更全亚群的人免疫细胞的植入。人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗研究中的进一步应用有望解决临床治疗中存在的问题。如寻找明确的生物标志物以解决临床反应率低的问题、探索肿瘤免疫治疗与传统治疗方法相结合的联合疗法以解决免疫相关不良反应问题等。总之,人源化小鼠模型的不断优化以及其在肿瘤免疫治疗领域应用的扩大,必将为癌症免疫学和个性化医学提供前所未有的研究平台。参考文献:1 Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.

38、Five-year survival andcarcinoma,or non-small cell lung cancer treated with nivolumabJ.JAMA Oncol,2019:e192187.果40。Suarez 等41在转移性透明细胞肾细胞癌的CAR-T 细胞还可分泌人抗 PD-L1 抗体,以克服 PD-1PBL-BRG 小鼠模型中,利用抗人 CD137 和抗 PD-1。correlates among patients with advanced melanoma,renal cell中国比较医学杂志 2019 年 11 月第 29 卷第 11 期 Chin J

39、 Comp Med,November 2019,Vol.29,No.11 2 Szturz P,Vermorken JB.Immunotherapy in head and neck15(1):110.103cancer:aiming at EXTREME precision J.BMC Med,2017,18Meraz IM,Majidi M,Meng F,et al.An improved patient-derived xenograft humanized mouse model for evaluation of lungcancer immune responses J.Cance

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41、t in NOD/LtSz-scid IL2RImmunol,2005,174(10):6477-6489.nullhuman leukocyte integrins in vivo J.Methods Mol Biol,2012,engrafted with mobilized human hemopoietic stem cells J.J 5 Ito M,Hiramatsu H,Kobayashi K,et al.NOD/SCID/cnullmice20Su H,Cheng Y,Sravanam S,et al.Immune activations and viraltissue com

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43、nt-2 receptoractivatingcommongeneMillergamma-1D,chain(NOD-Rag1et al.Non-obesenulldiabetic-()interleukinJ.Clin ExpmodelImmunol,for human2008,lymphohaematopoieticIL2rnull)null154(2):270-284.engraftmentmice:a7 Magnotticancer forE,novelMarascodrug discoveryWA.ThelatestJ.ExpertanimalOpinmodelsDrugofDisco

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49、emodelsnoncollagenousJ.J-Transl1 domainMed,of22Lin S,13:mononuclearHuang185.bloodG,Chengcell-derivedL,ethumanizedal.Establishmentlung cancerof peripheralmodelsforstudyingefficacyofPD-L1/PD-1targetedmouse23immunotherapyLiuimmunotherapyG,Fan X,J.producedCaiMAbs,Y,et2018,fromal.Efficacy10(8):1301-1311.

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