多索茶碱注射液工艺验证.doc

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1、多索茶碱注射液工艺验证浙江花园药业有限公司验证方案起草与审批方 案 起 草签 名日 期生产制造部年 月 日方 案 审 核签 名日 期质量管理部 年 月 日 工程部年 月 日方 案 批 准签 名日 期验证委员会 年 月 日 验证小组名单小组职务姓 名工作部门职 务组 长生产制造部生产副总副组长副组长生产部工程部部长部长成 员成 员工程部生产部部长部长成 员工程部副部长成 员质量管理部QA主任成 员小容量注射剂车间工艺员成 员中心化验室主任成 员中心化验室QC成 员质量管理部QA目 录1. 目的2. 范围3. 职责4. 有关背景材料4.1产品描述4.2验证条件4.3工艺规程4.4生产设备4.5环境

2、区域划分与生产工艺流程图4.6相关资料下列文件资料齐全，并且符合GMP要求4.7人员培训4.8健康检查5.验证方法6.验证进度汇总表7.生产系统要素的评价7.1生产环境7.2公用介质7.3原辅料、包装材料的确认7.4工艺文件的确认8.工艺过程验证8.1物料转移8.2称量、配制8.3除菌过滤8.4安瓿瓶清洗、灭菌8.5拉丝灌封8.6灭菌检漏8.7灯检8.8成品质量检验8.9印字包装8.10印刷包材料的物料平衡8.11技术经济指标统计、物料衡算8.12批生产记录的汇总与整理8.13设备及系统管道清洁效果的验证9. .可接受标准及再验证周期9.1可接受标准9.2再验证周期10.偏差处理及验证总结报告

3、11验证结果总结、评价与建议12.验证报告1.目的检查并确认生产线所在的生产环境、生产设备（设施），公用系统等整体功能、质量控制方法、工艺条件、工艺过程和控制参数能否始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的多索茶碱注射液。2.范围小容量注射剂车间多索茶碱注射液产品的生产过程。3.职责3.1 验证委员会3.1.1负责验证方案的审批。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案按规定的项目实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审核。3.1.5负责验证周期的确认。3.1.6 负

4、责发放验证证书。3.2工程部3.2.1负责设备的维护保养。3.2.2负责仪器、仪表的校正。3.3质量管理部3.3.1负责对生产制造部提供工艺参数要求进行确认。3.3.2各种理化检验、微生物检验的准备、取样及测试工作。3.3.3负责根据检验结果出具检验报告单。3.4生产制造部3.4.1负责提供与设备相关的主要工艺参数。3.4.2负责拟定于生产工艺相关的安装要求，报验证委员会审核。3.4.3负责指定设备管理员及操作人员。3.4.4负责验证中各种试验材料的准备工作。3.4.5负责收集确认试验记录，报验证委员会。3.4.6负责验证方案的制定和报告的收集。4.有关背景材料4.1产品描述：适用于支气管哮喘

5、、喘息性慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难,伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗。手术后肺部并发症的预防性治疗。早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫症（IRDS）的治疗。需核对后确定4.2 验证条件：此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的小容量注射剂生产工艺验证。4.3工艺规程多索茶碱注射液工艺规程4.4 生产设备生产小容量注射剂的所用主要设备均经验证，符合生产工艺的要求。小容量注射剂主要设备验证如下：序号设备名称验证编码齐全且符合要求1洗烘灌联动线验证是否2小容量注射剂配制系统验

6、证是否3DMH-4对开门干热灭菌烘箱验证是否4YXQ.EAK-1.2-SG水浴式安瓿检漏灭菌柜是否5YXQ.MG-203脉动真空灭菌柜验证是否6无菌灌封系统验证YXQ.MG-203脉动真空灭菌柜验证是否7臭氧消毒效果验证（水针）是否8传递窗紫外灯灭菌效果验证（水针）是否9无菌灌装系统验证是否10更衣程序验证是否11是否12是否13是否检查人/日期： 复核人/日期： 中间体检验吸附10min温度40 配制称 量4.5生产工艺流程与环境区域划分图0.1%活性炭多索茶碱、柠檬酸枸橼酸、氢氧化钠、氯化钠初 滤0.45m脱炭粗滤1m精 滤0.22m洗烘联动安瓿瓶检验理 瓶灌封灭菌检漏灯 检贴 标喷 码检

7、 验十万级万 级半成品检验标 签局部百级包 装成 品 检 验入 库4.6相关资料下列文件资料齐全，并且符合GMP要求：文件齐全且符合GMP要求卫生操作规程是否小容量注射剂车间设备清洁标准操作规程是否生产操作规程（SOP）是否工艺规程（TMS）是否小容量注射剂岗位标准操作程序是否成品企业内控质量标准是否中间体质量标准是否成品检验操作规程是否中间体检验操作规程是否原料质量标准是否原料检验操作规程是否辅料质量标准是否辅料检验操作规程是否包装材料质量标准文件是否质量操作规程（SOP）是否小容量注射剂车间监控规程是否检查人/日期： 复核人/日期： 4.7人员培训查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相

8、关培训，包括：培训项目考核合格且有上岗证GMP及药品管理法培训是否安全防护规程是否微生物基础知识及微生物污染的防范培训是否所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程是否进出洁净区更衣技术培训是否灌封生产过程质量控制规程培训是否生产区操作准则培训 是否工艺规程培训是否检查人/日期： 复核人/日期：4.8健康检查查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。检查人/日期： 复核人/日期：5.验证方法在试生产阶段，以多索茶碱注射液生产工艺及产品进行连续三批验证。6.验证进度汇总表阶 段时 间 第一批生产从2010 年 月 日到2010 年 月 日第二批生产从201

9、0 年 月 日到2010 年 月 日第三批生产从2010 年 月 日到2010 年 月 日7.生产系统要素的评价7.1生产环境7.1.1操作间温度和相对湿度评价方法： 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每天定时记录二次温度和相对湿度。标准： 温度：1826；相对湿度45%65%。具体记录见洁净区温湿度记录，编号：BPI-SC-GY-018-00结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.2操作间悬浮粒子数评价方法： 按洁净区悬浮粒子监测规程检测操作间的悬浮粒子数。标准：悬浮粒子（个/m3）百级万级十万级0.5um3，500350，0003，500

10、，0005um02，00020，000悬浮粒子监测记录见质保部。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.3操作间空气微生物监控评价方法： 在生产操作过程中，按洁净区沉降菌监测规程规定的取样方案及检验方法，检测空气中的微生物数（沉降菌数）。标准： 沉降菌百级万级十万级（cfu/皿）单个2，平均1310沉降菌监测记录见质保部监控记录。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数评价方法： 按“清洁验证擦拭取样操作规程”取样，检查灌装灌封间的设备表面、墙面、操作人员表面的微生物数。标准： 设备表面及人员表面微生物1cfu/25cm2 墙面表面微生

11、物10cfu/25cm2表面微生物检查结果报告见质保部。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.5操作间压差评价方法： 生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。标准：在生产操作过程中，高级别洁净区应始终对低洁净区域保持相对正压。洁净室压差记录见压差记录表，编号：BPR-SC-GY-017-00结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.1.6操作间清洁、清场评价方法： 在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场的有关规定，检查相应更衣室、操作间等的清场、清洁情况。标准：所有相关房间内应无与生产无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。结

12、论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.2公用介质7.2.1纯化水评价方法：每批生产前审查并记录下述各使用点的纯化水质量（微生物限度检测）：纯化水站：总送水口、总回水口、贮罐小容量注射剂车间十万级区域用纯化水水点：洁具间、工器具清洗间、洗衣间（3个）小容量注射剂车间万级区域纯化水用水点：男二更、女二更、洁具间、工器具清洗间、质检室、活性炭称量间、配制间、配存消毒剂间标准： 符合2005年版中国药典标准。纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。7.2.2注射用水评价方法：每批生产前审查并记录下述各使用点的注射用水质量（内毒素检测）：注射用水站： 总送水口、总回水口、贮罐、多效蒸馏水机组小

13、容量注射剂车间十万级区域注射用水用水点：洗烘瓶间小容量注射剂车间万级区域注射用水用水点：清洗间、质检室、洁具间、配制间（3个）、灌装灌封间、配存消毒剂间、灌装灌封间标准：符合2005年版中国药典标准。注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。纯化水、注射用水的检测结果详见报告书。验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.2.3压缩空气评价方法： 取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。标准： 应符合洁净压缩空气的合格标准：微生物标准：含菌数1CFU/m3微粒数：0.5m悬浮粒子数3500个/ m3，5m悬浮粒子数0个/ m3，即百级空气悬浮粒子标准。压缩空气微粒数监测结果报告

14、测试点检测结果测试点检测结果0.5m5m0.5m5m压缩空气微生物数监测结果报告测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.2.4过滤器评价方法： 使用前查阅生产过程中配制罐装系统中各种过滤器的完整性试验检测记录。标准：过滤器完整性试验符合标准要求。过滤器完整性试验报告名称标准规定检测结果结果第一批第二批第三批生产前生产后生产前生产后生产前生产后备注结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.3原辅料、包装材料的确认7.3.1质量评价方法： 检查多索茶碱注射液生产需要的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格遵守。标准：所有原辅料、包装

15、材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.3.2贮存条件评价方法： 检查各种物料特别是原料药、安瓿瓶、纸盒、纸箱等的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。标准：各种物料按正确的条件贮存。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.3.3设备清洁评价方法： 每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.3.4设备维护保养和运行状况评价方法：确认设备维护保养状况符合标准规定的

16、要求，运行状况良好。每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。合格标准：设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。生产批号设备清洁设备维护保养和运行评价验证结果评价：检查人/日期： 复核人/日期7.3.5工作服洗涤评价方法：记录工作服洗涤灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。按洁净区工作服洗涤、灭菌相关规程检查洗涤后的清洁度。标准：工作服的清洁度：清洁、无菌、干燥、平整。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期： 7.4工艺文件的确认7.4.1工艺文件的正确性评价方法：核对处方及工艺规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。标准：处方及工艺规程是现行批准的文件，并

17、已正确签发。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.4.2操作指令的明确性评价方法： 在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：7.4.3生产指令的正确性评价方法： 审核处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。标准： 处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.工艺过程验证8.1物料转移操作人员严格按照SOP转移原辅料，其操作方式可以避免污染原料。8.1.1原辅料从原料存

18、放间到称量间环境污染水平监测在原料转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。通过监测原辅料转移、称量过程中的沉降菌数（动态），判断物料转移符合要求。原辅料名称批号测试点沉降菌数结果判定第一批第二批第三批QA复核人结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.1.21蒸汽灭菌评价方法：灭菌时间和温度，查阅蒸汽灭菌柜打印记录的数据判断标准：记录数据显示腔室内温度应在121，并至少保持此温度30min。结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.1.3从配制到定容，及定容到开始灌装间隔时间的确认评价方法：配制溶解后取样检测药液微生物，定容后取样

19、(样品2) 检测药液微生物，样品2每隔1个小时检测1次，共检测5次。通过污染状况确定符合实际生产的间隔时间。合格标准：暂定为微生物100cfu/ml（根据0.22um滤芯的微生物截留验证，截留能力为71010个，本次验证每批处方量为60000ml，按暂定标准计算总菌量为6106个）。批号样品1样品2配制至定容间隔时间定容至开始灌装间隔时间0小时1小时2小时3小时4小时结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.2称量、配制按本产品生产工艺规程要求及物料配比、数量符合生产指令要求，操作符合称量配料、配制SOP操作，试生产三批品名 批次第1批第2批第3批多索茶碱 (g)氯化钠 (g)枸橼酸(g)

20、氢氧化钠(g)称 量 人复 核 人称 量 日 期检 查 人评价方法：按本产品生产工艺规程要求及操作SOP进行称量、配制操作，试生产三批，合格标准：配制后多索茶碱盐酸氨溴索含量符合质量标准结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期8.3除菌过滤评价方法：管道药液残留量、活性碳吸附损失量、三批中间产品检测项目数据平行性。数据及结果分析见附表2与附表3合格标准： 含量：多索茶碱（C11H14N40）应为标示量的95.0%105.0%PH值：4.56.5内毒素：每1mg多索茶碱应小于0.025EU。可见异物：不得检出附表2 三批中间产品项目数据品名多索茶碱注射液项目 批号 实测含量PH值内毒素可见异物管

21、道残留量结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：附表3 活性碳吸附损失量药用炭用量0.1%批号处理前多索茶碱标示量（%）处理后多索茶碱标示量（%）结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.4 安瓿瓶清洗、灭菌评价方法：按操作SOP进行批量生产。每批洗瓶数量按计划产量减去管道残留量折合数（暂定为1800支，即管道残余量为3.6Kg）的102%备瓶，同时并按可见异物检查法操作规程取样检查，及灭菌后的管制瓶外观、内毒素、无菌。并进行相关数据汇总见附表4和附表5；合格标准：洗瓶机的破损率、水质和气冲、水冲压力等均符合规定要求。 附表4 洗瓶机运行数据记录生产批号清洗数量（支）破损率（支）破损数破

22、损率可见异物水池水温循环水清洗MPa注射用水清洗MPa循环水注射用水压缩气冲洗水压缩气冲洗水结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：附表5 灭菌后安瓿瓶检查记录生产批号取样数量可见异物（1个/只）内毒素无 菌202020结论和评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.5拉丝灌封评价方法：从配液系统接收符合中间产品质量标准的药液，经可见异物检查合格后，从洗瓶机组接收符合洁净度要求的玻璃管制瓶，从终端开始过滤除菌到灌装灌封结束在6小时内无菌合格。每30分钟取样测定装量。合格标准：目检可见异物1个/支装量：在2范围内无菌：符合规定收率：87.0%限度100.0%按灌装灌封标准操作程序进行灌装灌封，并

23、收集数据，汇总分析，见附表6。附表6 灌装灌封加塞汇总记录产品品名产品规格批号灌装灌封位可见异物装量灌装灌封位可见异物装量装量限度范围1号针5号针2号针6号针3号针7号针4号针8号针无菌2小时4小时6小时收率产品品名产品规格批号灌装灌封位可见异物装量灌装灌封位可见异物装量装量限度范围1号针5号针2号针6号针3号针7号针4号针8号针无菌2小时4小时6小时收率产品品名产品规格批号灌装灌封位可见异物装量灌装灌封位可见异物装量装量限度范围1号针5号针2号针6号针3号针7号针4号针8号针无菌2小时4小时6小时收率根据实际生产时间和微生物污染情况确定开始除菌过滤到灌装灌封结束时间间隔。结论和评价：确认人/

24、日期： 复核人/日期：8.6灭菌检漏评价方法： 按SOP操作。灭菌检漏情况、统计三批中间产品检测项目数据合格标准：应符合规定 三批中间产品检测项目数据多索茶碱注射液批 号灭菌检漏数合格数不合格数合格率（%）验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.7灯检评价方法：按照SOP操作。目检后产品的可见异物，记录不合格产品数量。合格标准：收率限度：97.0%限度100.0%目检效果检查生产批号目检数目检合格数不合格品（支）目检合格率（%）结论验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.8成品质量检验评价方法：评价成品检验方法及检验结果。将全批混合样品进行抽检检验，样品必须包括生产最初阶段、中

25、间阶段及结束阶段的产品。合格标准：全部检验结果均符合质量标准的要求 三批验证产品的检验结果如下检验报告批号检验项目检验标准性状应为无色澄明液体鉴别（1）应符合规定（2）应符合规定检查酸度应为4.56.5细菌内毒素应符合规定有关物质各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）干燥失重应不得过4.0%热原应符合规定可见异物不得检出无菌应符合规定含量测定按平均装量计算，含多索茶碱应为标示量的95.0%105.0%备注：本品按YBH标准检验。验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.9印字包装评价方法：评价成品外观质量是否符合标准要求。 在包装生产过程中，按照包装质量控制表的要求每隔30

26、分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。合格标准：在包装生产过程中无异常现象。验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.10印刷包材料的物料平衡评价方法：评价印刷包装材料物料平衡的控制情况。合格标准：标签、小盒、说明书的物料平衡应为100。验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.11技术经济指标统计、物料衡算8.11.1投入产出比统计表见附表： 投入产出比统计表生产批号投入量(瓶)产出量(瓶)成品收率(%)备 注8.11.2原辅料、包装材料损耗情况统计表见附表原辅料、包装材料损耗情况统计表生产批号原辅料、包装材料损耗情况符合情况偏差原因 品 名实发数量回料数量损耗

27、数损耗率 标准实际损耗率（%）多索茶碱柠檬酸氢氧化钠氯化钠小盒说明书标签品 名实发数量回料数量损耗数损耗率 标准实际损耗率（%）符合情况偏差原因多索茶碱柠檬酸氢氧化钠氯化钠小盒说明书标签品 名实发数量回料数量损耗数损耗率 标准实际损耗率（%）符合情况偏差原因多索茶碱柠檬酸氢氧化钠氯化钠小盒说明书标签验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.112批生产记录的汇总与整理：经过对试生产三批的各工序的产品验证，按照批生产记录管理标准要求的批记录格式，汇总整理三批批生产记录，作为对验证结果的原始文件支撑。批号项目存放地点项目存放地点批生产记录批检验记录批生产记录批检验记录批生产记录批检验记录验证

28、结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：8.13设备及系统管道清洁效果的验证。（见小容量注射液生产设备及管道清洁验证）。领取数量验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：9.可接受标准及再验证周期9.1可接受标准：9.1.1控制的工艺参数符合既定标准9.1.2验证批的收率符合既定标准9.1.3产品的质量符合既定标准验证结果评价：确认人/日期： 复核人/日期：9.2再验证周期工艺验证小组负责根据工艺验证情况，拟定验证周期，报验证委员会审核。验证名称多索茶碱注射液工艺验证验证周期变更控制 工艺发生重大变更后，均应进行验证，确认变更条件对生产工艺无不良影响，并经验证委员会批准。确 认验证小组 年

29、月 日验证委员会 年 月 日10.偏差处理及验证总结报告在整个验证全部结束后，起草验证方案的部室负责对各验证进行总结，作出评价，对验证结果的评价应包括：(1)验证试验是否有遗漏？(2)验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？(3)验证记录是否完整？(4)验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？验证小组根据验证结果确定再验证周期，写出验证报告报验证委员会审核批准。11.验证结果总结、评价与建议验证名称多索茶碱注射液工艺验证验证结果评价与建议审阅会签生产制造部审核人： 日期：工程设备部审核人： 日期：质量管理部审核人： 日期：12

30、.验证报告年 月 日至 年 月 日，工艺验证小组根据批准的注射用多索茶碱注射液工艺验证方案对多索茶碱注射液工艺进行了一系列验证工作，达到了预期效果，兹将有关事项说明如下：1、验证方案在实施过程中未作修改；2、验证方案各项性能指标在验证中未作变动，误差在允许范围之内；3、验证过程中结果符合规定要求，记录完整属实；4、验证结果符合设计要求和GMP原则要求，可以投入使用。以上情况，请验证委员会审批 工艺验证小组 年 月 日验证证书 编 号： 名 称： 型号/类别： 上述验证项目已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准 。 验证报告名称： 验证报告编号： 验证完成日期： 有 效 期： 验证委员会 年 月 日 备注： 1.项目应在当前验证条件