中药药剂学 8 注射剂.doc

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1、第八章 注射剂（附：滴眼剂） （2-5分）v 1.热原：是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。热原反应：含热原的输液注入人体约半小时后，病人所出现的寒颤、高热、出汗和恶心呕吐，严重者出现昏迷、休克，甚至危及生命的现象。 大致可认为：内毒素=热原=脂多糖 药剂学上：热原-细菌性热原,是微生物代谢产物。革兰阴性杆菌所产生的热原最强。 微生物所产生的内毒素是最主要的致热物质。其是由磷脂，脂多糖，蛋白质组成的高分子复合物，脂多糖（LPS）：是内毒素的主要成分，致热活性强。 2.热原的基本性质：（1）耐热性：破坏热原：180，34小时；250，3045分钟；650，1分钟。（2）滤过性：直径1-5

2、nm，可通过微孔滤膜，孔径小于1nm的超滤膜可除去热原。（3）水溶性：可溶于水，其浓缩的水溶液带有乳光。（4）不挥发性：但溶于水蒸气夹带的雾滴而带入注射用水。故蒸馏水器上附有隔沫装置。（5）被吸附性：可被活性炭、离子交换树脂、石棉板等吸附。（6）其他：能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等所破坏。 3.污染热原的途径：溶剂，原辅料，设备，制备，输液器。从溶剂中带入是主要原因，用于静脉注射或静脉输液的注射剂应作热原检查 4.除去容器或用具上热原的方法： （1）高温法：250，30min。-耐热性。 （2）酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀氢氧化钠溶液-玻璃器具。 除去药液或溶剂中热原的方法： （3）吸附

3、法：活性炭有较强的吸附热原作用，同时兼有脱色、助滤作用。-被吸附性。 （4）离子交换法：强碱性阴离子交换树脂。-被吸附性。（5）凝胶滤过法。-滤过性。 （6）反渗透法（近几年发展）。 （7）超滤法：超滤膜。-滤过性。 5.热原检查法：观察家兔体温升高的情况，判断热原限度。 操作繁琐、费时。 应用：适用于大多数制剂的热原检查，但不宜用于放射性药剂、肿瘤抑制剂。 6.细菌内毒素检查法（鲎试剂法）：利用鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，判断细菌内毒素限量。 快捷、简便、灵敏。 防止假阳性、假阴性。 应用：生产过程中的热原控制，及不能用家兔进行热原检测的品种。v 注射剂的溶剂：水性溶剂：注

4、射用水（最常用），复合溶剂（乙醇、丙三醇、聚乙二醇等的水溶液）；非水性溶剂：植物油-注射用大豆油。 1、制药用水：饮用水蒸馏法、离子交换法、反渗透法等纯化水蒸馏注射用水灭菌灭菌注射用水。饮用水：饮片净制（漂洗）；制药用具（粗洗）；非灭菌制剂（提取溶剂）。纯化水：普通药物制剂（配制溶剂或试验用水）；口服、外用制剂（配制溶剂或稀释剂）；灭菌制剂（提取溶剂，不得用于配制与稀释）；非灭菌制剂（器具精洗；提取溶剂）。 注射用水：为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。（滴注溶稀精）灭菌注射用水：注射用灭菌粉末（溶剂）；注射剂（稀释剂）。2、注射用水制备的工艺流程：饮用水细过滤器电渗析装置或反渗

5、透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床纯化水多效蒸馏水器热贮水器（80）注射用水。 口诀：渗阳气阴（沈阳气阴）、混合床、纯蒸馏。 储存：制备后的12h内使用。80以上保温，70以上保温循环，4以下存放。 质量要求：性状：无色，无味澄明。检查：pH：5.07.0；氨0.00002%；细菌内毒素0.25EU/ml；细菌、霉菌和酵母菌10个/100ml。其他：硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机酸、不挥发物与重金属检查应符合规定。EU-内毒素单位，专指内毒素的活性单位。 3、注射用大豆油： 工艺流程：中和脱酸（加氢氧化钠，保温搅拌，至油皂分开）脱色除臭（加活性白陶土及活性炭保温搅拌，滤过至完全澄

6、明）灭菌（150干热灭菌12h），放冷至适宜温度。 质量要求：淡黄色的澄明液体，无臭。相对密度-0.9160.922。折光率-1.4721.476。酸值0.1-游离脂肪酸，酸值高、质量差。皂化值188195-游离脂肪酸+皂化成酯的脂肪酸，评定油的种类和纯度。碘值126140-不饱和键，碘值高、易氧化。检查：于450nm波长处的吸光度不得过0.045。过氧化物、不皂化物、碱性杂质、重金属、砷盐应符合规定。v 注射剂的附加剂：常用注射剂附加剂增加主药溶解度的附加剂增溶剂聚山梨酯80、胆汁。(静脉慎用，椎管不用)助溶剂潜溶剂丙二醇、甘油（是鞣质和酚性成分良好溶剂）、聚乙二醇300或400防止主药氧化

7、的附加剂抗氧剂（0.1-0.2%）亚硫酸钠、硫代硫酸钠（常用于偏碱性药液）亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠（偏酸性药液）（氢焦爱酸青椒爱酸）惰性气体N2、C02金属离子络合剂乙二胺四乙酸（EDTA）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）抑制微生物增殖的附加剂抑菌剂苯酚、甲酚、三氯叔丁醇。（多剂量包装可加但需灭菌。静脉、脑池内、硬膜外、椎管内，一次性注射量超过15ml不得用）调整pH的附加剂缓冲剂盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。（PH：4-9，同一品种误差2.0，大输液应近中性）调节渗透压的附加剂渗透压调节剂氯化钠、葡萄糖。（血浆、泪液等渗，大量低渗溶血。冰点降低数据法

8、、渗透压摩尔浓度测定法、氯化钠等渗当量法和溶血测定法）减轻疼痛的附止痛剂苯甲醇、盐酸普鲁卡因重要的计算：渗透压的计算1.冰点降低数据法： 血浆的冰点为-0.52。W配成100ml等渗溶液所需加入等渗调节剂的量，gml； a未经调整的药物溶液引起的冰点下降度； b1%（g/ml）等渗调节剂溶液所引起的冰点下降度。氯化钠的冰点降低为0.58，必须牢记！0.9%氯化钠溶液既是等渗溶液也是等张溶液。例1：配制1000ml冰点下降度为0.05某中药注射液，问需要加多少氯化钠才能调整为等渗溶液? 例2：配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？（已知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点

9、降低为0.12） 2.渗透压摩尔浓度测定法：凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。静脉输液、营养液、电解质或渗透利尿药（如甘露醇）等需标明渗透压摩尔浓度。正常人体血液的渗透压摩尔浓度：285310mOsmol/kg（毫渗透压摩尔浓度）。0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的渗透压摩尔浓度与人体血液相当。3.氯化钠等渗当量法：氯化钠等渗当量（E）：1g药物相当于具有相同等渗效应的氯化钠的克数。G1、G2-药物的百分浓度,E1、E2-药物的氯化钠等渗当量硼酸的E值0.47-1g的硼酸于溶液中，能产生与0.47g氯化钠相同的渗透压效应。例如：头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为O.24(

10、E1)，若配制2%（G1）的头孢噻吩钠溶液10Oml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少克？解：（0.9%-0.242%）100=0.42g。4.溶血测定法：溶血法测得的等渗溶液即为等张溶液。等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液。等张溶液能使红细胞保持正常体积和形态。按冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算出的等渗溶液，仍可能出现溶血现象。这是因为红细胞膜并非典型的半透膜，不仅溶剂分子能出入，有些溶质（药物）分子也能自由透过。只有注射液与红细胞膜的张力相等，才不会产生溶血。v 中药注射用半成品： 1、基本要求：包括从中药饮片中提取的有效成分（90%）、有效组分混合物（明确成分/总固体量60%）。检查：

11、重金属百万分之十，砷盐百万分之二。 2、制备： 蒸馏法：用于含挥发性成分的中药注射剂的制备。 综合法：根据有效成分的性质，采用水醇法进行提取分离，并在此基础上，结合有效成分的性质，选择溶剂萃取法、酸碱沉淀法、吸附分离法、超滤法。 3、去除药液中鞣质的方法：改良明胶法，醇溶液调pH值法，聚酰胺吸附法。v 中药注射剂的制备1、制备工艺流程：可灭菌小容量注射剂工艺流程示意图2、制备要点（1）注射剂容器： 种类-玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）。 规格-单剂量容器（安瓿-有颈、粉末、曲颈-1、2、5、10、20ml），多剂量容器（5、10、20、30、50ml），大剂量容器（输液瓶、输液袋-5

12、0、100ml）。（2）安瓿的处理：工序：切割圆口灌水蒸煮洗涤干燥与灭菌 洗涤：甩水洗涤法、加压喷射气-水洗涤法。 预处理：稀盐酸溶液，100蒸煮30min，除去微量的碱和金属离子。 干燥与灭菌：一般安瓿：120140干燥。无菌操作或低温灭菌的安瓿：200以上干热灭菌45min，180干热灭菌3h。可存放24小时。3、注射液的配制： 已经调配好的注射液应在当日完成滤过、灌封、灭菌。稀配法：半成品加入溶剂中一次配成规定的浓度原料质量好，配制小剂量注射剂浓配法：半成品加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量原料质量一般，配制大剂量注射剂。水处理，冷藏。热处理，冷藏。活性炭处理。加入附加

13、剂。4、注射液的滤过： 粗滤：滤材-滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、纸浆、滤板。滤器-布氏漏斗、板框压滤机。 精滤：垂熔玻璃滤器-G3常压, G4加压、减压, G5除菌。 微孔滤膜滤器-0.22m除菌，0.8m，0.45m。5、灌封：灌注+熔封标示装量50ml时，增加装量（2ml易流动液体可增加0.15ml，黏稠性液宜增加0.25ml）多剂量（供多次用量的注射液）：每一容器的装量不得超过10次注射量。6、灭菌和检漏：及时灭菌，以保证成品无菌。注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。7、印字与包装：注射剂经质量检测合格后方可印字、包装。每支注射液均需印上品名、规格、批号等。在

14、标签或说明书中，应标明注射剂所用的辅料名称，加有抑菌剂的注射剂，应标明所加抑菌剂的浓度。 8、中药注射用无菌粉末：又称粉针。包括无菌粉末（冷冻干燥法、喷雾干燥法）和无菌块状物（冷冻干燥法）。临用前配制。质量要求：符合注射剂一般要求外，还需进行装量差异和不溶性微粒检查。v 输液剂 1、种类：（1）电解质输液：补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。 （2）营养输液：用于不能口服吸收营养的患者。有糖类、氨基酸、脂肪乳输液等。 （3）胶体输液：用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐（血浆代用液）、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。 2、制备：要点：配

15、制滤过灌封灭菌质检与包装。用新鲜注射用水配制，浓配法。滤过：G4（多加压）， 微孔滤膜（0.45m、0.65m）。灭菌：热压灭菌法， 115、30min。v 乳状液型注射剂：以脂溶性药物（挥发油、植物油等）为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的油/水（0/W）型或复合（W/0/W）型的可供注射给药的乳状液，称乳状液型注射剂。供静脉注射用的乳状液，简称静脉注射乳剂。因其具有对某些脏器的定向分布作用以及对淋巴系统的指向性，故可将抗癌药物制成静脉注射用乳剂以增强药物与癌细胞亲和力，提高抗癌疗效。1、质量要求：应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射。在静脉用乳状液型注射剂分散相球粒的粒度中，有9

16、0%应在1m以下，不得有大于5m的球粒。2、制备方法：将精制卵磷脂或大豆磷脂（乳化剂）与甘油、注射用水经高速搅拌分散成磷脂分散液，加入油性药物或精制植物油经高速匀化、减压滤过、分装密塞、热压灭菌、质量检查、包装即得。v 混悬液型注射剂：将不溶性固体药物分散于液体分散介质中制成的供注射用的药剂称为混悬液型注射剂。 混悬型注射剂不得用于静脉注射、椎管注射。 1、适用于：无适当溶剂溶解的不溶性固体药物；在水溶液中不稳定而制成的水不溶性衍生物；药物需在机体内定向分布及发挥长效作用。2、质量要求：微粒粒径15m，1520m10%，若有可见沉淀，振摇时应易分散均匀。 注：静脉注射用，其混悬颗粒应更小，2m

17、以下的颗粒应占99%，否则易引起静脉栓塞。3、制备：无菌操作技术将无菌药物粉末分散在灭菌溶剂中，用灭菌溶液微粒结晶法制备成。v 注射剂的质量要求 1.提取物（配制注射剂前的半成品）应在有机破坏后进行重金属和砷盐检查。成品不再检查。 重金属含量：百万分之十。砷盐含量：百万分之二。2.溶液型注射剂应澄明，静脉输液应尽可能与血浆等渗。3.遮光贮存。4.加抑菌剂的，标签上应标明所加抑菌剂的名称与浓度；注射用无菌粉末应标明所用溶剂。5.在固定中药材品种,产地和采收期的前提下，需制定中药材、提取物及注射剂的指纹图谱。6.注射液、静脉输液和注射用浓溶液每支（瓶）的装量均不得少于其标示量。标示装量为50ml以

18、上至500ml的注射液、静脉输液或注射用浓溶液的最低装量检查应符合规定。7.注射用无菌粉末装量差异限度平均装量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g15%0.05g0.15g（含）10%0.15g0.50g（含）7%0.50g5% 凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查。v 注射剂的质量检查1.装量标示装量（ml）供试品（支）标示装量（ml）供试品（支）2（含）5210（含）31050（含）250500（含）最低装量检查法 2.装量差异 3.可见异物 5.有关物质 6.无菌 7.热原：静脉注射、静脉输液。 4.不溶性微粒：溶液型静脉用注射液、溶液型静脉输液、静脉用注

19、射用无菌粉末、注射用浓溶液均需检查不溶性微粒。v 滴眼剂：由提取物制成的直接用于眼部发挥治疗作用的澄明液体制剂。也有以固态药物形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液的制剂。1、质量要求：滴眼剂应在无菌环境下配制，必要时可加入抑菌剂等附加剂。 与泪液等渗、调节pH值（6.0-8.0）、适当增大黏度。装量10ml。 溶液型滴眼剂（检查澄明度）应澄明（无可见异物） 混悬型滴眼剂（不检查澄明度，检查粒度）不得有超过50m的颗粒；然后确定45个视野记数，含15m以下的微粒不得少于90%。2、滴眼液的吸收途径： 角膜房水前房虹膜、睫状肌局部作用； 结合膜巩膜眼球后部全身作用。 3、影响滴眼剂疗效的因素： 每

20、次滴眼的滴数或滴药次数。 药物的外周血管消除可能影响药效，亦可能引起全身性副作用。 眼用溶液的pH及药物的pKa（解离度）。 刺激性。 表面张力。 黏度。4、滴眼剂的附加剂： pH值调节剂：磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液 渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖、硼酸 抑菌剂：硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯胺（洁尔灭）、苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯混合物（尼泊金甲酯+尼泊金乙酯） 黏度调节剂：甲基纤维素、CMC-Na、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、PVP。 其他附加剂：抗氧剂、增溶剂、助溶剂v 例1 清开灵注射液 药物配伍：已确认清开灵注射液不能与硫酸庆大霉素、青霉素G钾、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍使用。例2 灯盏细辛注射液 本品在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故静脉滴注时不宜和其他酸性较强的药物配伍。如药液出现浑浊或沉淀，请勿继续使用。例3 复方熊胆滴眼液 滴眼剂，遮光，密封，置阴凉处。