疼痛药物治疗新进展精.ppt

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1、疼痛药物治疗新进展第1页，本讲稿共35页疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛永远是恶性的，需要治疗*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞和神经切断等第2页，本讲稿共35页感知调节传导转换疼痛发生机制第3页，本讲稿共35页2 传导传导对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚硬膜外阻滞硬膜外阻滞局麻局麻1 转换转换NSAIDSCOX-2 抑制剂抑制剂关节腔内注射关节腔内注射局麻局麻4 下行调节下行调节曲马多曲马多 阿片类阿片类3 感知感知阿片类阿片类曲马多曲马多Adapted from Ju

2、lius&Basbaum.Nature 2001;413(6852):203 不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同不同药物在疼痛产生通路上的作用点不同第4页，本讲稿共35页非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用n非甾类消炎药有多种分类方法，如 根据作用的受体作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 根据理化性质理化性质分为酸类和非酸类 根据化学结构化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 根据作用时间和强度作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等n通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高是镇痛、消炎、解热的主要作用机制第5页，本讲稿共35页非甾类消炎药在疼痛治疗中的应用

3、n酸性非甾类消炎药的共同特征 pka3.5-5.5 血浆蛋白结合率高(95%-99.7%)解热镇痛有封顶效应 消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物n非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等第6页，本讲稿共35页非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（NSAIDs）花生四烯酸前列腺素催化酶环氧化酶环氧化酶(COX)(COX)（有两种COX异构体）COX-ICOX-I结构酶存在于多种组织人体正常成分诱导产物PGE2等可保护胃粘膜 COX-IICOX-II诱导酶存在于炎症部位炎症诱导产生诱导产物PG导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症第7页

4、，本讲稿共35页COX 途径和途径和 NSAIDs,COX-2花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸(一种一种一种一种脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸)COX-1COX-1COX-2COX-2正常正常正常正常组成组成组成组成l脑脑l肾脏肾脏l卵巢卵巢 l子宫子宫可可可可诱导的诱导的诱导的诱导的l炎症炎症l某些某些肿瘤肿瘤l发热发热COX-2抑制剂抑制剂NSAIDs(-)(-)l胃胃的细胞保护作用的细胞保护作用l肾肾钠钠/水平衡水平衡l血小板凝集血小板凝集糖皮质激素糖皮质激素(阻断阻断 mRNA 表达表达)(-)正常正常正常正常组成组成组成组成消化道溃疡消化道溃疡/出血和心肌缺血出血和心肌缺血/中风危

5、险因素中风危险因素第8页，本讲稿共35页剂量依赖的毒性剂量依赖的毒性不能耐受不能耐受,消化不良消化不良胃肠出血胃肠出血溃疡，出血溃疡，出血/穿孔穿孔上消化道上消化道肾肾液体潴留液体潴留,浮肿，高血压浮肿，高血压肾功能不全肾功能不全/衰竭衰竭 急性急性/慢性慢性心衰心衰抗血小板作用抗血小板作用血管性水肿血管性水肿,支气管痉挛支气管痉挛促使血液丢失促使血液丢失高致敏性高致敏性NSAIDs 关注安全性关注安全性第9页，本讲稿共35页Graumlich JF.Postgrad Med.2001;109(5):117-20,123-8.NSAIDs 胃肠毒性胃肠毒性每年在美国每年在美国由于由于NSAID

6、sNSAIDs引起的胃肠并发症住院引起的胃肠并发症住院100,000100,000估计引起估计引起 15,000 15,00016,500 16,500 死亡死亡 每年在英国每年在英国1 18,0008,000例上消化道急症住院直接与例上消化道急症住院直接与NSAIDsNSAIDs使用有关使用有关(总数的总数的30%)30%)估计引起估计引起 2,500 2,500患者死亡患者死亡 Calculated from:Blower AL et al.,Aliment Pharmacol Ther,1997第10页，本讲稿共35页VIGOR:血栓、心血管副反应血栓、心血管副反应出现不良事件的患者数出

7、现不良事件的患者数第11页，本讲稿共35页心血管相关死亡事件的危害比（心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）可信区间）001122 2.06 2.0633554466酮洛芬酮洛芬酮洛芬酮洛芬吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛萘普生萘普生萘普生萘普生布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬 1.61 1.61 2.86 2.86 1.70 1.70 2.26 2.26 1.84 1.841.901.90阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林任何任何任何任何NSAIDsNSAIDs42422277101077441212Sudbo J et al.2005.Manuscript su

8、bmitted.Sudbo J et al.2005.Manuscript submitted.Sudbo J et al.2005.Manuscript submitted.NSAIDs 增加心血管相关死亡风险增加心血管相关死亡风险2005年的一项基于人群的对照研究选取了19752003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者心血管相关死亡事件数第12页，本讲稿共35页FDA关于关于NSAIDs与与CV/GI风险的决议风险的决议nFDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险nFD

9、A要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容nFDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险n这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录美国食品药品管理局新药、药物流行与统计办公室负责人备忘录-2005年年4月月6日科学杂志公布日科学杂志公布 第13页，本讲稿共35页n是非酸类非甾类消炎药 pKa为中性 血浆蛋白结合率低(20%-40%)，全身均匀分布 仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用n易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用 通过抑制COX3同工酶，抑制周围和脊髓

10、前列腺素释放 对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应 可减少中枢NO产生n是疼痛治疗的一线药物 严重副作用发生率低，主要表现在肝脏,以中枢作用为主 剂量不超过4克/天或合剂不超过2克/天 当大剂量（10-15克）使用时，可能出现严重的肝脏副作用对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(APAP)第14页，本讲稿共35页 阿片及非阿片机制阿片及非阿片机制阿片镇痛效应阿片镇痛效应曲马多及其主要代谢物通过作为激动剂与mu受体结合非阿片神经递质抑制效应非阿片神经递质抑制效应n抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；曲马多曲马多(Tramadol)是非阿片类的中枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都有良好是非阿片类的中

11、枢类镇痛药，对伤害性和神经性疼痛都有良好的效果的效果第15页，本讲稿共35页n不良反应不良反应恶心,呕吐出汗,口干眩晕,嗜睡n出现不良反应的可能性出现不良反应的可能性女性男性（20%）非烟民烟民（20%）与年龄相关老年人、女性、体弱者是较容易老年人、女性、体弱者是较容易出现不良反应的人群！出现不良反应的人群！曲马多曲马多(Tramadol)*此类不良反应都是一过性的，多数病人此类不良反应都是一过性的，多数病人3-53-5天即可耐受天即可耐受*作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险作用机制不涉及前列腺素，没有潜在消化道或心血管损伤危险n恶心、呕吐等不良反应的预防和恶心、呕吐等不良

12、反应的预防和处理方法处理方法低剂量起步低剂量起步，首剂1片甚至0.5片，逐步加量服用后减少活动服用后减少活动或睡前服用睡前服用加用胃复安加用胃复安（1-2片，TID）或地塞或地塞米松米松（5-10mg，每天1次）等止吐剂第16页，本讲稿共35页及通安及通安(氨酚曲马多氨酚曲马多)每片含每片含37.5mg37.5mg曲马多曲马多+325mg+325mg对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚用于中到重度疼痛短期治疗用于中到重度疼痛短期治疗 没有没有NSAIDs和和COX-2相关的胃肠道和心血管副反应相关的胃肠道和心血管副反应（GI/CVGI/CV风险）风险）不是国家二类精神药品，处方方便不是国家二类精神药品，处

13、方方便1212片，片，q46q46或按需给药或按需给药,每天不超过每天不超过6 6片片第17页，本讲稿共35页疼痛治疗很不充分n疼痛发病广泛，治疗不充分，影响深远n2004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0 年1.304人(62%)不能工作529人(22%)由于疼痛患有抑郁症459人(20%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(22%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡第18页，本讲稿共35页就诊时患者就诊时患者NRSNR

14、S评分中度以上占评分中度以上占 67.067.0骨科门诊患者目前疼痛指数骨科门诊患者目前疼痛指数中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告n=5866第19页，本讲稿共35页12%12%2%2%18%18%49%49%4%4%58%58%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%镇痛效果不佳镇痛效果不佳起效慢起效慢消化道不良反应消化道不良反应心血管不良反应心血管不良反应肝肾损害肝肾损害其它其它n=2164患者对患者对NSAIDs类药物的评价类药物的评价中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告第20页，本讲稿共35页NSAIDs不能满足不能满足OA患者

15、需求患者需求6475OA病情无改善患者6376复发OA疼痛无改善患者经COX-2治疗后，6475OA患者病情无改变经COX-2治疗后，6376复发OA患者疼痛无改变Bensen WG,Mayo Clin Proc 1999;74:1095-105;Zhao SZ,Pharmacotherapy 1999;19:1269-78第21页，本讲稿共35页疼痛治疗的新视角n疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分n治疗疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活质量n有研究表明，全面进行疼痛治疗将有助于延长患者的生存n在慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物可用于药物滴定和治疗爆发痛n在急性疼痛应选择

16、作用时间短、可控性强的药物第22页，本讲稿共35页镇痛治疗的新理念n多模式镇痛的倡导疼痛的产生过程复杂，单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少多模式镇痛方案，通过不同镇痛机理不同镇痛机理的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类消炎药摘自卫生部医政司编写的麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材第23页，本讲稿共35页联合镇痛优势联合镇痛优势Kehlet H,Dahl JB.Anesth Analg.1993;77:1048-1056.Playford RJ,et al.Digestion.1991;49:198

17、-203.n由于镇痛机制互补，协同作由于镇痛机制互补，协同作用，增强镇痛效果用，增强镇痛效果n减少每种镇痛剂的剂量减少每种镇痛剂的剂量n可能减轻每种药物的副反可能减轻每种药物的副反应应阿片类阿片类/曲曲马多马多NSAIDsNSAIDs对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚神经阻滞剂神经阻滞剂协同作用协同作用第24页，本讲稿共35页镇痛治疗的新理念n超前性n抗抑郁治疗第25页，本讲稿共35页及通安的作用机制及通安的作用机制多位点阻滞多位点阻滞 疼痛传导阶段（疼痛传导阶段（APAPAPAP、曲马多）、曲马多）疼痛调节阶段（曲马多，疼痛调节阶段（曲马多，APAPAPAP）疼痛感知阶段（曲马多）疼痛感知阶段（曲马多

18、）良好的疼痛缓解良好的疼痛缓解第26页，本讲稿共35页术后镇痛的四个历程 1.上世纪70年代前治疗不足阶段 肌注度冷丁是主要治疗方法 2.上世纪80年代到90年代 硬膜外吗啡镇痛的时代 3.上世纪90年代后 PCA时代 4.当今多模式镇痛.超前镇痛.和PCA时代第27页，本讲稿共35页急性疼痛治疗nPCA仍是术后疼痛最重要的治疗方法n多模式镇痛广泛用于术后镇痛尤其是门诊手术镇痛，采用的药物包括对乙酰氨基酚、NSAIDs、曲马多及氨酚曲马多（及通安）n为减低有创给药带来的血管内导管移位，血管并发症，病人制动引起的不适和术后即刻止痛药衔接不当产生的空隙，无创给药法是发展方向之一第28页，本讲稿共3

19、5页急性疼痛管理的未来第29页，本讲稿共35页PCA贴剂的特点n第一个病人自控式镇痛贴剂n按需供药 n可置于上臂和前胸部位n10分钟连续给药n每小时可以6次给药，每次40-gn每天不超过80次给药，然后自动失活n相对于安慰剂疗效卓越n和IV PCA吗啡疗效相当n安全性和耐受性好n在欧洲和美国已有超过 5,000名病人参加研究试验n2007年11月22日，强生公司IONSYS在欧洲正式上市第30页，本讲稿共35页慢性疼痛和持续性疼痛定义：持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。对患者影响：生活质量降低，躯体

20、功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图治疗目的：减轻疼痛，改善功能第31页，本讲稿共35页慢性疼痛的最常见原因：背痛、颈痛、头痛、口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛第32页，本讲稿共35页慢性疼痛治疗的新观念n从单纯镇痛到更加关注付作用n副作用高危人群的确定和分层n区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物n多模式镇痛第33页，本讲稿共35页慢性疼痛的治疗n阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药，激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点n对COX2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普加巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值第34页，本讲稿共35页谢谢大家！谢谢大家谢谢大家周末愉快周末愉快感谢西安杨森公司提供学术支持感谢西安杨森公司提供学术支持第35页，本讲稿共35页