细胞增殖分化凋亡异常与疾病 (2)精选PPT.ppt

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1、关于细胞增殖分化凋亡异常与疾病(2)第1页，讲稿共68张，创作于星期三裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）瘤细胞为什么会发生？第2页，讲稿共68张，创作于星期三Abnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases第3页，讲稿共68张，创作于星期三细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病Abnormal Cell Proliferation and DiseasesAbnormal Cell Proliferation and Diseases细胞增殖细胞增殖【Cell Prolife

2、rationCell Proliferation】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。息传给子代，保持物种的延续和数量增多。细胞增殖是通过细胞周期来实现。细胞增殖是通过细胞周期来实现。细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞增殖细胞增殖、分化不良（过度）、分化不良（过度）组织器官发育不全组织器官发育不全 细胞增殖细胞增殖、分化不全、分化不全 肿瘤发生肿瘤发生一、细胞周期的概述一、细胞周期的概述 细胞周期概念细胞周期概念细胞周期概念细胞周期概念（Concept and phases of Cell c

3、ycleConcept and phases of Cell cycle）第4页，讲稿共68张，创作于星期三 【Cell cycleCell cycle】Cell Cell cycle cycle is is defined defined as as a a period period from from the the end end of of one one division division to to the the beginning beginning of of next next division of a proliferative cell.division of a

4、proliferative cell.细胞周期分期细胞周期分期（By stagesBy stages）GG1 1SGSG2 2MM 【细胞增殖过程细胞增殖过程】细胞增殖异常细胞增殖异常细胞生长细胞生长DNADNA复制复制细胞分裂细胞分裂细胞细胞周期周期第5页，讲稿共68张，创作于星期三根据细胞的增殖特性可将其分为三种：1.1.周期性细胞：连续分裂细胞，如表皮细胞和骨髓细胞。周期性细胞：连续分裂细胞，如表皮细胞和骨髓细胞。2.G02.G0期细胞：休眠细胞，如肝和肾细胞。期细胞：休眠细胞，如肝和肾细胞。3.3.终端分化细胞：不分裂细胞，如神经细胞和心肌细胞。终端分化细胞：不分裂细胞，如神经细胞和心

5、肌细胞。细胞周期的特点：1.1.单向性：即细胞只能沿单向性：即细胞只能沿G1G1S SG2G2MM方向推进，而不能逆行。方向推进，而不能逆行。2.2.阶段性：各期细胞形态和代谢特点有明显差异。阶段性：各期细胞形态和代谢特点有明显差异。3.3.检查点：各时相交叉处存在检查点。检查点：各时相交叉处存在检查点。4.4.细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与胞外信号和条件有关。细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与胞外信号和条件有关。第6页，讲稿共68张，创作于星期三二、细胞周期的调控二、细胞周期的调控（Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cy

6、cle）细胞增殖异常细胞增殖异常1.1.细胞周期自身控制（细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signalsRegulation of intracellular signals ）细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinaseCyclin dependent kinase,CDK,CDK）Key spotKey spot：细细胞胞周周期期素素（CyclinCyclin）、周期素依赖性蛋白激酶（CDKCDK）、CDKCDK抑抑制制因因子子（CDICDI）、检查

7、点（）、检查点（Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle）。）。Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by intracellular signalsintracellular signalsRegulation of the cell cycle by Regulation of the cell cycle by extracellular

8、signalsextracellular signals第7页，讲稿共68张，创作于星期三 细胞周期素细胞周期素 (Cyclin)Cyclin)与与CDKCDK CyclinCyclin【Classification Classification】Cyclin Cyclin A A、Cyclin Cyclin B1B1，B2B2、CyclinCCyclinC、Cyclin Cyclin E E、Cyclin Cyclin D D1 1,D,D2 2,D,D3 3.CyclinCyclin F F、CyclinCyclin G1,G2G1,G2、CyclinCyclin H,I,K,H,I,K,

9、CyclinCyclin T1,T2T1,T2。细胞增殖异常细胞增殖异常CDKCDKPSTAIRE cyclincyclinCDKCDKCyclin/CDKCyclin/CDKCombineCombine图 Cyclin box 结构与功能100aa100aa组成组成组成组成cyclin boxcyclin boxCyclinCyclin-COOH-COOHH H2 2N-N-催化亚基催化亚基催化亚基催化亚基 调节亚基调节亚基调节亚基调节亚基 第8页，讲稿共68张，创作于星期三Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins Cyclins 相关相关相关相关CDKs CDKs 细胞周期作

10、用细胞周期作用细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白 低物低物低物低物 降解降解降解降解 A CDK1A CDK1，CDK2 S+G2,M p107+E2FCDK2 S+G2,M p107+E2F，p21p21，PCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,M p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 -PEST C CDK8 G1 -PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p2

11、7,p15,p16,PCNA Rb PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1,S p107+E2F,p21,PCNA Rb PEST F -S -F -S -G -G1 -G -G1 -H CDK7 G1,S,G2,M -CDK1,4,6 -H CDK7 G1,S,G2,M -CDK1,4,6 -CyclinCyclin周期变化图周期变化图细胞增殖异常细胞增殖异常第9页，讲稿共68张，创作于星期三CyclinsCyc

12、lins降解主要是泛素降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解蛋白酶体进行泛素化降解 细胞增殖异常细胞增殖异常泛素泛素蛋白质蛋白质降解的蛋白质降解的蛋白质SUMO第10页，讲稿共68张，创作于星期三第11页，讲稿共68张，创作于星期三【CDKCDK1 1活化启动活化启动cell cyclecell cycle】CDKCDK1 1活化活化CyclinCyclin与与CDKCDK1 1结合、磷酸化结合、磷酸化CAKCAK对对CDKCDK1 1活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化Cell cycleCell cycle CDKCDK家族家族CDKCDK是一组丝氨酸是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为苏氨酸蛋

13、白激酶。称为CDKCDK1919。细胞增殖异常细胞增殖异常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDK activation kinasekinase CAK）第12页，讲稿共68张，创作于星期三细胞增殖异常细胞增殖异常 【CDKCDK活化部位与抑制部位活化部位与抑制部位】CAKCAK对对对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。活化部位（活化部位（CDKCDK1 1ThrThr161161）磷酸化）磷酸化抑制部位（

14、抑制部位（CDKCDK1 1ThrThr1414、TyrTyr1515）去磷酸化依赖）去磷酸化依赖P80P80cdc25酶作用酶作用CDKCDK2 2与与cyclin Ecyclin E和和A A结合后结合后 识别染色体识别染色体ARS ARS 促进促进S S期期CDKCDK1 1与与cyclin Bcyclin B1 1结合结合(Maturation promoting factor,MPFMaturation promoting factor,MPF)启动启动MM期期CDKCDK1 1与与cyclin Acyclin A结合结合 启动启动GG2 2期期磷酸酶P80cdc25【CDKCDK活

15、化与调控细胞周期活化与调控细胞周期】CDKCDK2 2与与cyclin Ecyclin E结合，结合，CDKCDK4 4、CDKCDK6 6与与cyclin Dcyclin D1 1、D D2 2、D D3 3结合结合 pRbpRb磷酸化磷酸化 游离游离E2FE2F释放释放 启动启动G1G1期期 DNADNA合成合成 启动启动S S期期第13页，讲稿共68张，创作于星期三【抑制途径抑制途径】CDI CDI通过直接结合通过直接结合CDK-cyclinCDK-cyclin复复合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDKCDK的激酶活性。的激酶活性。P16P16INK4aINK4a通过

16、结合通过结合CDKCDK4 4单体，单体，阻断它与阻断它与cyclinscyclins的结合。的结合。CKICKI：复合物：复合物CKICKI可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。Ink4Ink4：P16P16INK4aINK4a、P15P15INK4bINK4b、P18P18INK4cINK4c和和P19P19INK4d INK4d CDKCDK4 4、CDKCDK6 6Cip/KipCip/Kip：p21p21CiplCipl、P27P27Kip1Kip1和和P57P57Kip1Kip1 CDKCDK2 2细胞增殖异常细胞增殖异常第14页，讲稿共68张，创作于星期三【Chec

17、k mechanismCheck mechanism】P53P53 ：能与：能与DNADNA损伤部位结合的损伤部位结合的AMTAMT磷酸化磷酸化P53P53，磷酸化，磷酸化P53P53上调上调 p21p21CiplCipl基因的转基因的转录，录，P21P21CiplCipl能与多种能与多种 CDK-cyclinCDK-cyclin复合物结合，复合物结合，抑制抑制CDKCDK的激活，阻滞的激活，阻滞GG1 1/S/S的过渡，为的过渡，为DNADNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。Cdc25Cdc25：负责：负责GG2 2期处检查。期处检查。细胞周期检查点（细胞周期检查点（Checkpoint

18、 of cell cycleCheckpoint of cell cycle）细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制检测点（检测点（CheckpointCheckpoint）。）。DNA DNA 损伤检查点损伤检查点 GG1 1/S/S Checkpoint Checkpoint DNA DNA复制检查点复制检查点 S/GS/G2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG2 2/M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常第15页，讲稿共68张，创作于星期三细胞增殖异常细胞增殖异常第16页，讲稿共68张，创作于星期三 抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-）可可可可以以以以下下下下调调调调cyclincyc

19、lin和和和和CDKCDK4 4的的的的表表表表达达达达和和和和促促促促进进进进P21P21waflwafl、P27P27kiplkipl和和和和P15P15ink4bink4b等等等等CDICDI产产产产生生生生，使细胞阻滞在使细胞阻滞在使细胞阻滞在使细胞阻滞在GG1 1期。期。期。期。pRb E2F 2.2.细细胞胞外外信信号号的的调调控控（Regulation Regulation of of extracellular extracellular signalssignals）GG1 1期期存存在在一一个个“限限定定点点”（restriction restriction pointpo

20、int），它它决决定定细胞是否进入周期。细胞是否进入周期。这这“限定点限定点”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。增殖信号（生长因子增殖信号（生长因子 ）细胞增殖异常细胞增殖异常（EGF、IGF、IL）可以促进可以促进可以促进可以促进cyclinDcyclinD的合成和的合成和的合成和的合成和CDKCDK的表达，的表达，的表达，的表达，同时下调同时下调同时下调同时下调CDICDI的合成，使的合成，使的合成，使的合成，使P105P105RbRb磷酸化而失磷酸化而失磷酸化而失磷酸化而失去抑制去抑制去抑制去抑制E2FE2F的作用、的作用、的作用、的作用、E2FE2F激活激活激活激活DNA

21、DNA合成基因合成基因合成基因合成基因，使细胞进入，使细胞进入，使细胞进入，使细胞进入G1G1期，如丝裂原刺激持续期，如丝裂原刺激持续期，如丝裂原刺激持续期，如丝裂原刺激持续存在，进入存在，进入存在，进入存在，进入S S期，而期，而期，而期，而MAPKMAPK若被磷酸化，若被磷酸化，若被磷酸化，若被磷酸化，可抑制可抑制可抑制可抑制cyclincyclin降解，停留在降解，停留在降解，停留在降解，停留在MM期。期。期。期。第17页，讲稿共68张，创作于星期三细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常增殖异常 分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血再生障碍性贫

22、血 肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤白癜风白癜风 遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病 银屑病银屑病前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良 畸胎瘤畸胎瘤动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X-X-连锁连锁-球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症 高高IgMIgM血症血症细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle&diseasesAbnormal cell cycle&diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation

23、 of cell cycleDeregulation of cell cycle】细胞周期的驱动失控（细胞周期的驱动失控（CyclinCyclin、CDKCDK和和CKICKI表达异常）表达异常）监控（检查）机制受损（监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint systemThe impairment of checkpoint system）细胞增殖异常细胞增殖异常第18页，讲稿共68张，创作于星期三 （一）细胞增殖过度一）细胞增殖过度 1.1.CyclinCyclin的过表达的过表达（Over expression of cyclins）肿瘤的发生与肿瘤

24、的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。）过量表达有关。【Cyclin DCyclin D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因）过表达原因】（原癌基因）（原癌基因）基因扩增（基因扩增（Cyclin DCyclin D1 1过表达的主要机制）过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin DCyclin D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversion）Cyclin DCyclin D1 1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cycli

25、n DCyclin D1 1蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（Chromosome translocationChromosome translocation)甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位易位 Cyclin DCyclin D1 1受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响 Cyclin DCyclin D1 1表达表达（p15:q13p15:q13）第19页，讲稿共68张，创作于星期三 2.CDK 2.CDK 表达异常表达异常主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达

26、。过表达。CDKCDK4 4+cyclin D+cyclin D结合结合 CDKCDK4 4/cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达 pRb pRbpRb pRb磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F GE2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速【Cyclin DCyclin D过表达致肿瘤机制过表达致肿瘤机制】Cyclin DCyclin D过表达过表达 +生长因子生长因子 CDKsCDKs瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常基因突变基因突变Cyclin DCyclin D1 1 T T286286突

27、变突变 Cyclin DCyclin D1 1泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin DCyclin D1 1 可能第20页，讲稿共68张，创作于星期三细胞增殖异常细胞增殖异常 3.CKI3.CKI表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现CKICKI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。InK4InK4失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因基因失活原因】突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。【MechanismMechanism】p16 p16 InK4 InK4基因

28、表达基因表达 CDKCDK4 4与与cyclin Dcyclin D结合结合 细胞周期处在细胞周期处在“易于易于”被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能第21页，讲稿共68张，创作于星期三细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正常正常 【MechanismMechanism】p53p53基因突变基因突变 P21P21cip1cip1转录转录 DNADNA受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/CipKip/Cip含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip）P21P21ciplcipl功能

29、功能 cyclins/CDKscyclins/CDKs活性活性 细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA）阻滞阻滞DNADNA复制复制 4.4.细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system)主要原因：主要原因：GG1 1/S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常 失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位

30、、染色体重排等）第22页，讲稿共68张，创作于星期三表表 人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点 肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点肺癌肺癌 56 15756 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定结肠癌结肠癌 50 17550 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌 45 24945 249食道癌食道癌 45 45 不确定不确定 胶质癌胶质癌 25 17525 175、248248卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273

31、乳腺癌乳腺癌 22 17522 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌 22 24822 248皮肤癌皮肤癌 44 24844 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌 13 24813 248、273273胃癌胃癌 41 41 不确定不确定 白血病白血病 12 17512 175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌 7 2737 273膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常第23页，讲稿共68张，创作于星期三 G G2 2/M

32、/M 交界处失察交界处失察 GG2 2/M/M交界处交界处 DNADNA双链断裂双链断裂 激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复 失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常第24页，讲稿共68张，创作于星期三(二）细胞增殖缺陷糖尿病肾病糖尿病肾病 糖尿病肾病与糖尿病肾病与p27p27过表达和过表达和pRbpRb低磷酸化状态协同作用抑制低磷酸化状态协同作用抑制肾小管上皮细胞、系膜细胞或血管内皮细胞的增殖有

33、关。肾小管上皮细胞、系膜细胞或血管内皮细胞的增殖有关。衰老衰老 衰老细胞中的衰老细胞中的CDKCDK及及cyclincyclin均有异常表达，如均有异常表达，如cyclinDcyclinD和和cyclinEcyclinE 的的mRNAmRNA水平比休眠细胞高，但水平比休眠细胞高，但cyclin-CDKcyclin-CDK复合物的活性比休眠细胞复合物的活性比休眠细胞低的多。在衰老细胞中缺乏低的多。在衰老细胞中缺乏cyclinAcyclinA、cyclinBcyclinB、CDK4CDK4和和CDK2CDK2的的 mRNAmRNA及其产物。另外在衰老细胞中及其产物。另外在衰老细胞中CDICDI如如

34、P16P16Ink4Ink4、P15P15Ink4Ink4和和P21P21Kip1Kip1的过表达的过表达,能抑制能抑制G1G1期期cyclin-CDKcyclin-CDK复合物的活性。复合物的活性。第25页，讲稿共68张，创作于星期三四、调控细胞周期与疾病防治1.1.合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号 如上皮生长因子可作为生长信号在乳腺癌尤其是非激素依赖型乳腺癌的发如上皮生长因子可作为生长信号在乳腺癌尤其是非激素依赖型乳腺癌的发病机制中占重要角色。病机制中占重要角色。2.2.抑制抑制cyclincyclin和和/或或CDKCDK的表达和活性的表达和活性 向肿瘤细胞注射向肿瘤细胞注射cy

35、clinD1cyclinD1抗体或反义寡核苷酸可抑制肺癌细胞抗体或反义寡核苷酸可抑制肺癌细胞由由G1G1向向S S期过渡期过渡,并逆转转化细胞的形态。并逆转转化细胞的形态。3.3.提高提高CKICKI的表达和活性的表达和活性 增加增加CDICDI的量和提高的量和提高CDICDI的活性，通过修复缺陷的细胞周期调控机制可达到抑瘤作用。的活性，通过修复缺陷的细胞周期调控机制可达到抑瘤作用。4.4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点 通过转染野生型通过转染野生型P53P53修复缺陷的细胞周期检查点，可使肿瘤细胞修复缺陷的细胞周期检查点，可使肿瘤细胞的恶性表型部分逆转。的恶性表

36、型部分逆转。第26页，讲稿共68张，创作于星期三细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病一、细胞凋亡的概述细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)(apoptosis)的概念：的概念：在体内外因素诱导下，由在体内外因素诱导下，由在体内外因素诱导下，由在体内外因素诱导下，由基因严格调控而发生的自主性基因严格调控而发生的自主性基因严格调控而发生的自主性基因严格调控而发生的自主性细胞有序死亡，是细胞有序死亡，是细胞有序死亡，是细胞有序死亡，是程序性细胞程序性细胞程序性细胞程序性细胞死亡死亡死亡死亡（programmed cell programmed cell death,PCD)death,PCD)的

37、形式之一。是的形式之一。是的形式之一。是的形式之一。是病理学家病理学家病理学家病理学家KerrKerr、WyllieWyllie、CurrieCurrie等在等在等在等在19721972年提出的一年提出的一年提出的一年提出的一个不同与个不同与个不同与个不同与坏死坏死坏死坏死的细胞死亡新概的细胞死亡新概的细胞死亡新概的细胞死亡新概念（见下表）。念（见下表）。念（见下表）。念（见下表）。悉尼悉尼 布雷诺尔布雷诺尔罗伯特罗伯特 霍维茨霍维茨约翰约翰 苏尔斯顿苏尔斯顿2002200220022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者

38、细胞凋亡异常细胞凋亡异常第27页，讲稿共68张，创作于星期三 表11-2细胞凋亡与坏死的比较坏死坏死坏死坏死凋亡凋亡凋亡凋亡性质性质性质性质诱导因素诱导因素诱导因素诱导因素 生化特点生化特点生化特点生化特点 细胞形状细胞形状细胞形状细胞形状 形态变化形态变化形态变化形态变化 染色质染色质染色质染色质 DNADNADNADNA电泳电泳电泳电泳 炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应基因调控基因调控基因调控基因调控 潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期病理性，非特异性病理性，非特异性病理性，非特异性病理性，非特异性强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生 被动过程，无新蛋白合被动过程

39、，无新蛋白合被动过程，无新蛋白合被动过程，无新蛋白合 成，不耗能成，不耗能成，不耗能成，不耗能 破碎成碎片破碎成碎片破碎成碎片破碎成碎片 细胞结构全面溶解、破细胞结构全面溶解、破细胞结构全面溶解、破细胞结构全面溶解、破 坏、细胞肿胀坏、细胞肿胀坏、细胞肿胀坏、细胞肿胀 稀疏、松散、呈絮状稀疏、松散、呈絮状稀疏、松散、呈絮状稀疏、松散、呈絮状 弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一 DNADNADNADNA片状片状片状片状 溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应 无无无无 无无无无生理或病

40、理性，特异性生理或病理性，特异性生理或病理性，特异性生理或病理性，特异性较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 主动过程，有新蛋白合主动过程，有新蛋白合主动过程，有新蛋白合主动过程，有新蛋白合 成，耗能成，耗能成，耗能成，耗能 形成凋亡小体形成凋亡小体形成凋亡小体形成凋亡小体 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩核固缩核固缩核固缩 致密、固缩、边聚或中聚致密、固缩、边聚或中聚致密、固缩、边聚或中聚致密、固缩、边聚或中聚 DNADNADNADNA片段化，片段化，片段

41、化，片段化，电泳呈电泳呈电泳呈电泳呈“梯梯梯梯”状条带状条带状条带状条带 溶酶体相对完整，局部无炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应 有有有有 有有有有细胞凋亡异常细胞凋亡异常第28页，讲稿共68张，创作于星期三电泳的不同细胞凋亡异常细胞凋亡异常“梯梯梯梯”状条带状条带状条带状条带第29页，讲稿共68张，创作于星期三凋亡小体凋亡小体凋亡小体凋亡小体细胞结构全面溶解、破细胞结构全面溶解、破细胞结构全面溶解、破细胞结构全面溶解、破 坏坏坏坏第30页，讲稿共68张，创作于星期三第31页，讲稿共68张，创作于星期三胞膜空泡化胞膜空泡化第32

42、页，讲稿共68张，创作于星期三 凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱离接触凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱离接触 胞膜空泡化胞膜空泡化（BlebbingBlebbing）细胞固缩（细胞固缩（CondensationCondensation）、核固缩和发芽）、核固缩和发芽 凋亡小体（凋亡小体（Apoptotic bodyApoptotic body）凋亡细胞(扫描电镜)凋亡细胞(透射电镜)APLAPLApoptosisApoptosis 1.1.形态学改变形态学改变:主要特征是凋亡小体主要特征是凋亡小体 （The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡

43、时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化（Features of apoptosis cellsFeatures of apoptosis cells）细胞凋亡异常细胞凋亡异常第33页，讲稿共68张，创作于星期三1 1正常细胞正常细胞 2 2细胞固缩胞膜空泡化细胞固缩胞膜空泡化 3 3碎裂、溶解碎裂、溶解 4 4凋亡小体凋亡小体细胞凋亡异常细胞凋亡异常第34页，讲稿共68张，创作于星期三细胞凋亡异常细胞凋亡异常第35页，讲稿共68张，创作于星期三凋亡的形态学特征：胞膜空泡化凋亡的形态学特征：胞膜空泡化细胞凋亡异常细胞凋亡异常第36页，讲稿共68张，创作于星期三 内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶

44、激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切酶活性增加核酸内切酶活性ZnZn2+2+抑制核酸内切酶活性抑制核酸内切酶活性 DNADNA片段化（片段化（DNA ladding patternDNA ladding pattern）激活核酸内切酶激活核酸内切酶 核小体连接区发生核小体连接区发生DNADNA降解，降解，寡核小体片段（寡核小体片段（160160200bp200bp的倍数）的倍数）2.2.生化生化改变改变（The biochemical characteristics of apoptosisThe biochemical characteristics of apoptosis

45、）细胞凋亡异常细胞凋亡异常 细胞表面表达特异性的标记物，可被细胞表面表达特异性的标记物，可被周围细胞识别：周围细胞识别：如如细胞膜磷脂酰丝氨酸细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻外翻电泳可观察到电泳可观察到DNADNA阶梯状条带阶梯状条带第37页，讲稿共68张，创作于星期三凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspases激活激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程(The process of apoptosis)+cAMPcAMP、CaCa2+2+、神经酰胺神经酰胺死亡信号死亡信号凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体凋

46、亡信号转导凋亡信号转导 凋亡基因激活凋亡基因激活 凋亡的执行凋亡的执行 凋亡细胞清除凋亡细胞清除 二、细胞凋亡的过程与调控（Process®ulation of cell apoptosis）细胞凋亡异常细胞凋亡异常第38页，讲稿共68张，创作于星期三凋凋亡亡诱诱导导因因素素受受体体或或直直接接作作用用死死亡亡信信号号凋凋亡亡相相关关基基因因激激活活DNase激活激活Caspases激活激活巨噬巨噬细胞细胞吞噬吞噬分解分解凋亡凋亡细胞细胞 或或继继发发性性坏坏死死诱导期诱导期效应期效应期降解期降解期图图8 81 1 细胞凋亡的分期细胞凋亡的分期细胞凋亡异常细胞凋亡异常细胞凋亡的过程：分期

47、第39页，讲稿共68张，创作于星期三细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控涉及凋亡相关信号及其转导通路、基因和酶的调控。（一）凋亡信号 1.1.生理性凋亡信号生理性凋亡信号 （1 1）某些激素和细胞因子的直接作用）某些激素和细胞因子的直接作用 (2)(2)某些激素和细胞因子的间接作用某些激素和细胞因子的间接作用 2.病理性凋亡信号 生物及化学因素、射线、应激、营养缺乏和过度。生物及化学因素、射线、应激、营养缺乏和过度。细胞凋亡异常细胞凋亡异常第40页，讲稿共68张，创作于星期三 The mainly induced factors of apoptosisThe mainly induced facto

48、rs of apoptosis TableTable：Influence of factors of apoptosisInfluence of factors of apoptosis 诱导性因素（诱导性因素（InducersInducers）抑制性因素（抑制性因素（InhibitorsInhibitors）理化因素理化因素 射线、高温、强酸、射线、高温、强酸、细胞因子细胞因子 IL-2IL-2、NGFNGF等等 强碱、应激、抗癌药强碱、应激、抗癌药 激素激素 ACTHACTH、睾丸酮、雌激素、睾丸酮、雌激素激素和因子激素和因子 糖皮质激素、糖皮质激素、TNFTNF 其它其它 ZnZn2+2

49、+、苯巴比妥、半胱氨、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素免疫性因素 CTLCTL分泌的粒酶分泌的粒酶 酸蛋白酶抑制剂、酸蛋白酶抑制剂、EBVEBV、病原体因素病原体因素 HIVHIV、HCVHCV 牛痘、牛痘、病毒、中性氨基病毒、中性氨基酸酸 细胞凋亡异常细胞凋亡异常第41页，讲稿共68张，创作于星期三（二)细胞凋亡调控相关的信号转导通路1 1死亡受体通路死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathwayExtrinsic or cytoplasmic pathway）死亡受体死亡受体 TNFRTNFR、FasFas、DRDR3 3、DRDR4 4、DRDR5 5等等是一类

50、通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。凋亡诱导凋亡诱导 死亡受体途径死亡受体途径 FasLFasL/Fas/Fas TNF-TNF-/TNFRTNFR 衔接蛋白（衔接蛋白（FADDFADD)启动型启动型 Frocaspase-8 caspase-8 bid Frocaspase-8 caspase-8 bid 细胞色素细胞色素C C 效应型效应型 Caspase-3 Caspase-3 凋亡执行凋亡执行第42页，讲稿共68张，创作于星期三 通路（通路（pathwaypathway）细胞凋亡异常细胞凋亡异常FASL FADD F