细胞增殖分化凋亡与疾病精选PPT.ppt
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1、关于细胞增殖分化凋关于细胞增殖分化凋亡与疾病亡与疾病第1页,讲稿共87张,创作于星期三22细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化细胞细胞凋亡凋亡生生死死增殖通过有丝分裂,达到细胞数量增加、组织和器官增大及个体生长分化通过细胞形态、结构和功能的特化,实现表型差异、组织和器官的功能及个体成熟凋亡体内外生理或病理因素激活细胞内死亡程序,导致细胞主动死亡第2页,讲稿共87张,创作于星期三3疾病的细胞机制:疾病的细胞机制:细胞细胞“生生”的过程和的过程和/或或“死死”的过程的的过程的失控失控细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病细胞分化异常与疾病细胞分化异常与疾病细胞细胞凋亡凋亡异常与疾病异常与疾病细胞自噬异常
2、与疾病(自学)细胞自噬异常与疾病(自学)3第3页,讲稿共87张,创作于星期三4第一节第一节 细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病(Abnormal Cell Proliferation and Diseases)细胞增殖:细胞分裂和再生的过程细胞增殖:细胞分裂和再生的过程细胞生长细胞生长DNA复制复制细胞分裂细胞分裂细胞周期细胞周期4第4页,讲稿共87张,创作于星期三55一、细胞周期(一、细胞周期(Cell cycle)的概述的概述定义:定义:增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的增殖细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束所经历的时期和顺序变化时期和顺序变化分期分期G1
3、期期(first gap phase,DNA合成前期合成前期)S期(期(synthetic phase,DNA合成期)合成期)M期(期(mitotic phase,有丝分裂期)有丝分裂期)G2期(期(second gap phase,DNA合成后期)合成后期)第5页,讲稿共87张,创作于星期三6Interphase Prophase Prometaphase Metaphase Telophase Cytokinesis MitosisAnaphase有丝分裂视频:有丝分裂视频:http:/ S G2 M阶段性:细胞周期停滞阶段性:细胞周期停滞(cell cycle arrest)检查点(检查
4、点(check point):细胞内存在的监控机制:细胞内存在的监控机制,只有通过检查点的检查,只有通过检查点的检查,细胞才能进入下一个时相细胞才能进入下一个时相微环境影响微环境影响check point第7页,讲稿共87张,创作于星期三88人体细胞的分类人体细胞的分类周期性细胞(周期性细胞(Cycling cells):表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞等):表皮细胞、骨髓干细胞、生殖细胞等G0期细胞(期细胞(G0 cells):肝细胞、肾细胞:肝细胞、肾细胞终端分化细胞(终端分化细胞(Terminally differentiated cells):神经细胞、心肌):神经细胞、心肌细胞细胞第8
5、页,讲稿共87张,创作于星期三99二、细胞周期的调控(二、细胞周期的调控(Regulation of Cell Cycle)自身调控自身调控(Self-control)周期蛋白(周期蛋白(Cyclin)和周期素依赖性蛋白激酶()和周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin dependent kinase,CDK)检查点检查点(check point)细胞外信号细胞外信号(Extracellular signals)的调控)的调控第9页,讲稿共87张,创作于星期三10101、周期蛋白(、周期蛋白(Cyclin)cyclin A、B1-2、C、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2作用:活化作
6、用:活化CDK,使不同底物磷酸化而实现对细胞周期不同时相的推进和,使不同底物磷酸化而实现对细胞周期不同时相的推进和转换作用转换作用结构:含结构:含周期蛋白框(周期蛋白框(cyclin box),引导区域),引导区域PSTAIRE cyclinCDKCyclin/CDKCombineCyclin boxCyclin Catalytic subnuitRegulatory subunitCDK下游底物下游底物磷酸化磷酸化第10页,讲稿共87张,创作于星期三1111第11页,讲稿共87张,创作于星期三1212周期蛋白的降解周期蛋白的降解:通过泛素通过泛素-蛋白酶体系统(蛋白酶体系统(Ubiquiti
7、n Proteasome System)进行降解)进行降解 M期周期蛋白:降解盒(期周期蛋白:降解盒(destruction box)G1期周期蛋白:期周期蛋白:PEST site第12页,讲稿共87张,创作于星期三1313Ubiquitin-activating enzyme E1(泛素激活酶)(泛素激活酶)Ubiquitin-conjugating enzyme E2(泛素结合酶)(泛素结合酶)Ubiquitin-protein ligase E3(泛素连接酶)泛素连接酶)降解第一步降解第一步:泛素结合泛素结合(Ubiquitin Conjugation)第13页,讲稿共87张,创作于星期
8、三1414降解第二步降解第二步:泛素化蛋白泛素化蛋白被蛋白酶体(被蛋白酶体(proteasome)水解)水解 泛素泛素-蛋白酶体系统视频:蛋白酶体系统视频:https:/ dependent kinase,CDK)丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,苏氨酸蛋白激酶,CDK19作用:作用:CDK与不同与不同cyclin结合后活化,调控细胞周期结合后活化,调控细胞周期下游的蛋白质如下游的蛋白质如Rb磷酸化磷酸化 通过通过G1/S限制点限制点而进入而进入S期期 组蛋白组蛋白H1磷酸化导致染磷酸化导致染色体凝缩,核纤层蛋白色体凝缩,核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等磷酸化使核膜解体等 第15页,讲稿共87张,创作
9、于星期三1616主要底物主要底物-视网膜母细胞瘤蛋白(视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb)抑癌蛋白抑癌蛋白(tumor suppressor protein)Rb家族包括家族包括Rb protein、p107和和p130三种三种 调节细胞从调节细胞从G1S期的转变:期的转变:RB-E2F pathway第16页,讲稿共87张,创作于星期三1717G1早期早期Rb并不一定以非磷酸化形式存在,也可以低磷酸化形式存在(并不一定以非磷酸化形式存在,也可以低磷酸化形式存在(pRb)第17页,讲稿共87张,创作于星期三18CDK活性的调控活性的调控(1)周期蛋白周期蛋白
10、(2)磷酸化和去磷酸化的调节:只有当磷酸化和去磷酸化的调节:只有当CDK分子中的活化部位被磷酸化,同分子中的活化部位被磷酸化,同时抑制部位被去磷酸化时,时抑制部位被去磷酸化时,CDK才被激活才被激活 CDK1的激活需要的激活需要Thr161的磷酸化,以及的磷酸化,以及Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化Wee 1 激酶激酶Cdc25CDK 活化激酶(活化激酶(CDK-activating kinase,CAK)Thr 苏氨酸苏氨酸Tyr 酪氨酸酪氨酸 第18页,讲稿共87张,创作于星期三19(3)CDK 抑制因子(抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor
11、,CDI/CKI)INK4(inhibitors of kinase 4)家族)家族 成员:成员:p16 INK4A,p15 INK4B,p18 INK4C,p19 INK4D主要抑制主要抑制 CDK4、CDK6 CIP(Cdk inhibitory protein)/KIP(kinase inhibitory protein)家族家族 成员:成员:p21 Cip1,p27 Kip1,and p57 Kip2主要抑制主要抑制 CDK2大多数大多数 CDIs 是通过直接结合是通过直接结合 CDK-cyclin 复合物的磷酸化活化部位,抑制复合物的磷酸化活化部位,抑制 CDK 的激酶活性的激酶活性
12、只有只有p16 INK4A是通过结合是通过结合 CDK4 单体,单体,阻断它与阻断它与 cyclins 的结合的结合 第19页,讲稿共87张,创作于星期三2020 p21一种广泛作用的一种广泛作用的CDI与增殖细胞核抗原与增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)结合,直接)结合,直接抑制抑制DNA的合成的合成中介了在中介了在p53蛋白的细胞周期蛋白的细胞周期DNA损伤损伤检查点的调控检查点的调控第20页,讲稿共87张,创作于星期三2121(4)癌基因和抑癌基因()癌基因和抑癌基因(Oncogen and Tumor suppressor
13、gene)癌基因:癌基因:src,ras,sis,myc,myb抑癌基因:抑癌基因:Rb、p53第21页,讲稿共87张,创作于星期三22223、细胞周期检查点(、细胞周期检查点(Checkpoint)DNA 损伤检查点(损伤检查点(DNA damage checkpoint):):G1/S交界处交界处 DNA 复制检查点:复制检查点:S/G2交界处交界处纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点(Spindle assembly checkpoint):G2/M交界处交界处 第22页,讲稿共87张,创作于星期三2323G1/S检测点检测主要通过肿瘤检测点检测主要通过肿瘤抑制蛋白抑制蛋白 p53 分子完成
14、分子完成 第23页,讲稿共87张,创作于星期三24G2/M检测点检测主要通过检测点检测主要通过Cdc25 完成的完成的 第24页,讲稿共87张,创作于星期三2525P53也参与也参与G2/M DNA损伤的检查损伤的检查 第25页,讲稿共87张,创作于星期三26264、细胞外信号对细胞周期的调控、细胞外信号对细胞周期的调控通过限制点(通过限制点(restriction point,R点)起作用点)起作用第26页,讲稿共87张,创作于星期三2727(1)增殖信号)增殖信号包括大多数的肽类生长因子包括大多数的肽类生长因子通过启动通过启动ras-MAPK通路,使通路,使 cyclin D 表达增加表达
15、增加 第27页,讲稿共87张,创作于星期三2828(2)抑制信号)抑制信号转转化化生生长长因因子子(TGF-):通通过过p38 MAPK通通路路,下下调调 cyclin 和和 CDK4;或通过促进;或通过促进p21和和 p15等等 CDI 产生产生不利于细胞生长的微环境不利于细胞生长的微环境 第28页,讲稿共87张,创作于星期三2929细胞周期的驱动失控(细胞周期的驱动失控(Cyclin、CDK和和CDI表达异常)表达异常)监控(检查)机制受损监控(检查)机制受损三、细胞周期调控异常三、细胞周期调控异常(Dysregulation of cell cycle)细胞增殖异常与相关疾病细胞增殖异常
16、与相关疾病 增殖过度增殖过度 增殖分化异常增殖分化异常恶性肿瘤恶性肿瘤、前列腺肥大、前列腺肥大糖尿病肾病糖尿病肾病银屑病、原发性血小板增多症银屑病、原发性血小板增多症神经退行性疾病神经退行性疾病家族性红细胞增多症、类风湿关节炎家族性红细胞增多症、类风湿关节炎再生障碍性贫血再生障碍性贫血 肝肺肾纤维化、肾小管间质性病变肝肺肾纤维化、肾小管间质性病变动脉粥样硬化动脉粥样硬化第29页,讲稿共87张,创作于星期三30301、恶性肿瘤、恶性肿瘤:生物学特征是恶性增殖生物学特征是恶性增殖(1)周期蛋白周期蛋白异常异常与与 cyclin(D、E)过量表达有密切的关系)过量表达有密切的关系Cyclin D1(
17、bcl-1):295个氨基酸,由染色体个氨基酸,由染色体11q13上的上的CCND1基因编基因编码码Amplification(基因扩增基因扩增)Translocation(染色体易位染色体易位)如如t(11:14)(q13:q32)Inversion(染色体倒位染色体倒位)如如 inv(11)(p15:q13)乳腺癌、胃癌、食道乳腺癌、胃癌、食道癌癌 甲状旁腺瘤甲状旁腺瘤 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 第30页,讲稿共87张,创作于星期三3131(2)CDK 增多增多 CDK4 和和 CDK6 过表达过表达(3)CDI 表达不足和突变表达不足和突变p16蛋白失活较为多见蛋白失活较为多见黑色素瘤、食
18、管癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、食管癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌等都报道存在较高频乳腺癌、结直肠癌等都报道存在较高频率的率的p16 InK4基因异常基因异常 原因:原因:p16 InK4 基因基因缺失、突变、缺失、突变、CpG 岛岛高度甲基化高度甲基化p27蛋白失活蛋白失活与乳腺癌,前列腺癌,肺癌,胃癌,大肠与乳腺癌,前列腺癌,肺癌,胃癌,大肠癌和卵巢癌等有关癌和卵巢癌等有关 第31页,讲稿共87张,创作于星期三3232(4)细胞周期监控机制受损)细胞周期监控机制受损G1/S 交界处失察:交界处失察:50%的肿瘤发生与的肿瘤发生与p53基因突变有关基因突变有关 G2/M 交界处失察交界处失
19、察 第32页,讲稿共87张,创作于星期三33332、银屑病(俗称为牛皮癣)、银屑病(俗称为牛皮癣)临床表现:皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块,上覆大临床表现:皮肤出现大小不等、境界清楚的红斑鳞屑性斑块,上覆大量干燥的银白色鳞屑量干燥的银白色鳞屑 原因:表皮细胞过度增生原因:表皮细胞过度增生机制机制表皮生长因子受体(表皮生长因子受体(EGF)的增加:正常皮肤表皮中)的增加:正常皮肤表皮中EGFR只存在基底只存在基底细胞层和基底上层,而银屑病细胞层和基底上层,而银屑病EGFR分布于皮肤的全层,导致角质形成细胞分布于皮肤的全层,导致角质形成细胞过度增殖过度增殖 cAMP水平下降水平下降第3
20、3页,讲稿共87张,创作于星期三34343、原发性血小板增多症(、原发性血小板增多症(primary throbocythemia)临床特征:出血倾向及血栓形成临床特征:出血倾向及血栓形成机机制制:骨骨髓髓巨巨核核细细胞胞过过度度增增殖殖,外外周周血血血血小小板板持持续续明明显显增增多多(为为正正常常的的2-12倍),功能也不正常倍),功能也不正常 病病因因:与与X染染色色体体遗遗传传有有关关,血血小小板板生生成成抑抑制制因因子子TGF-1减减少少、血血液液微微环境中辅助细胞的缺乏等环境中辅助细胞的缺乏等第34页,讲稿共87张,创作于星期三35第二节第二节 细胞分化异常与疾病细胞分化异常与疾病
21、(Abnormal Cell Differentiation and Diseases)一、细胞分化的概述一、细胞分化的概述 定义:指在细胞增殖时,子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程定义:指在细胞增殖时,子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程受精卵:全能性受精卵:全能性多能性多能性单能性单能性成熟定型成熟定型干细胞(干细胞(stem cell)35第35页,讲稿共87张,创作于星期三3636细胞分化的结果细胞分化的结果时间上的分化时间上的分化空间上的分化空间上的分化第36页,讲稿共87张,创作于星期三3737人体干细胞分类人体干细胞分类全能干细胞:胚胎干细胞全能干细胞:胚胎
22、干细胞多能干细胞:骨髓造血干细胞多能干细胞:骨髓造血干细胞定向干细胞:精原细胞、红细胞系、白细胞系等定向干细胞:精原细胞、红细胞系、白细胞系等第37页,讲稿共87张,创作于星期三3838细胞分化特点细胞分化特点稳定性:分化一旦确立,分化状态稳定稳定性:分化一旦确立,分化状态稳定 全能性:子代细胞保留受精卵的全部信息全能性:子代细胞保留受精卵的全部信息 选择性:基因选择性表达,出现不同的表型选择性:基因选择性表达,出现不同的表型 细胞分化条件的可逆性:已分化的细胞在一定条件下可以逆转到胚胎状态,细胞分化条件的可逆性:已分化的细胞在一定条件下可以逆转到胚胎状态,形成去分化现象形成去分化现象 Ski
23、n cellsReprogram into ES like iPS cells2007年年11月,美国和日本科学家分别宣布独立发现月,美国和日本科学家分别宣布独立发现将普通皮肤细胞诱导成为具备类似胚胎干细胞的功能,将普通皮肤细胞诱导成为具备类似胚胎干细胞的功能,即为诱导多能干细胞(即为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)第38页,讲稿共87张,创作于星期三39二、二、细胞分化的机制及其调控细胞分化的机制及其调控1 1、细胞分化的机制、细胞分化的机制“决定决定”先于分化:先于分化:细胞决定(细胞决定(determination)是指细
24、胞内某些基)是指细胞内某些基因永久地关闭,而另一些基因顺序表达,具备向某一特定方向分化因永久地关闭,而另一些基因顺序表达,具备向某一特定方向分化的能力的能力细胞质在决定细胞差别中作用细胞质在决定细胞差别中作用 细胞间相互作用细胞间相互作用微环境:壁龛(微环境:壁龛(niche)结构包括壁龛细胞、细胞外基质()结构包括壁龛细胞、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和来源于壁龛细胞的可溶性因子)和来源于壁龛细胞的可溶性因子 第39页,讲稿共87张,创作于星期三402、细胞分化的调控、细胞分化的调控基因基因水平水平的调控的调控 奢侈基因(奢侈基因(luxury gene):
25、编码细胞中特异性蛋白的基因,对细胞):编码细胞中特异性蛋白的基因,对细胞分化起重要作用分化起重要作用管家基因(管家基因(house keeping genes):):对细胞分化只起协作作用对细胞分化只起协作作用 转录和转录后转录和转录后水平水平调控调控转录水平调控:调节蛋白(转录因子)对专一基因的启动子和增强子进行调控转录水平调控:调节蛋白(转录因子)对专一基因的启动子和增强子进行调控转录后水平调控:对转录后水平调控:对 mRNA 前体的处理和加工前体的处理和加工翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控细胞外因素调控:激素、细胞因子、黏附分子、药物等细胞外因素调控:激素、细胞因子、黏附分子、药
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