细胞信号转导基础精选PPT.ppt
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1、关于细胞信号转导基础第1页,讲稿共65张,创作于星期二细胞信号转导(cellular signal transduction,cell signaling)针对外源性信号所发生的细胞内各种分子活性的变化,以及将这种变化依次传递至效应分子,以改变细胞功能的过程,称为细胞信号转导。第2页,讲稿共65张,创作于星期二细胞间信号转导的作用方式:1.内分泌型2.旁分泌型3.自分泌型4.其他类型:包括接触依赖型、突触型和缝隙连接型等。第3页,讲稿共65张,创作于星期二第一节 信号转导的概述一、信号分子与受体(一)信号分子(signal molecule)具有调节细胞生命活动的化学物质称为信号分子。信号分子
2、的特点是具有特异性、高效性和可被灭活,但不具备酶活性,唯一的功能是与靶细胞的受体结合,通过信号转换机制把细胞外信号转变为细胞内信号。广义的信号分子概念狭义的信号分子概念第4页,讲稿共65张,创作于星期二(二)受体根据受体在细胞中的位置,将其分为两大类。1.细胞膜受体2.细胞内受体第5页,讲稿共65张,创作于星期二n1.离子通道受体n2.G蛋白偶联受体n3.酶耦联受体:1)酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosine protein kinase receptor,TPKR);2)非酪氨酸蛋白激酶受体,包括5种亚类:酪氨酸激酶耦联受体、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨酸激酶耦联受体、受体鸟苷酸环化酶、类受体
3、酪氨酸去磷酸酶等。细胞膜受体(membrane receptor)分类第6页,讲稿共65张,创作于星期二NCG蛋白偶联区G蛋白偶联受体结构胞外胞浆第7页,讲稿共65张,创作于星期二富含Cys区段免疫球蛋白样序列激酶插入序列TPKIGF-受体EGF受体PDGF受体FGF受体EGF:表皮生长因子IGF-:胰岛素样生长因子-PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子第8页,讲稿共65张,创作于星期二TPKPPPPPPPPPPPPTPKAdaptor protein第9页,讲稿共65张,创作于星期二细胞内受体(intracellular receptor)I型核受体(NR-I)II型核受体
4、(NR-II)第10页,讲稿共65张,创作于星期二(三)、受体与信号分子的结合特点1)结合的饱和性2)结合的高亲和性3)高度专一性4)结合的可逆性5)特定的作用模式第11页,讲稿共65张,创作于星期二二、信号转导的基本过程(一)信号转导的基本过程(二)细胞内信号转导相关分子信号转导分子(signal transducer):在细胞信号转导途径中,能够在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为信号转导分子或细胞内信号分子。1.第二信使2.酶分子3.调节蛋白第12页,讲稿共65张,创作于星期二第二信使(second messenger)第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子,第二信使将
5、获得的信息增强,分化,整合并传递给效应器才能发挥特定的生理功能或药理效应。第13页,讲稿共65张,创作于星期二第二信使具有的特点:1)在细胞中的浓度或分布可迅速改变,即可在短时间内迅速增长,短时间内又可迅速灭活;2)不位于能量代谢途径的中心;3)阻断该分子的变化可以阻断细胞细胞对外源信号的反应;4)作为变构效应剂作用于细胞内相应的靶分子。第14页,讲稿共65张,创作于星期二第二信使的种类1)环核苷酸,如cAMP,cGMP2)脂类衍生物,如DAG,IP3(?),PIP3,Ceramide。3)无机物,如Ca2+,NO,(CO),(H2S)等。第15页,讲稿共65张,创作于星期二作为信号转导分子的
6、酶类1)蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶2)蛋白酪氨酸激酶3)蛋白组氨酸/赖氨酸/精氨酸激酶4)蛋白色氨酸激酶5)蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶第16页,讲稿共65张,创作于星期二作为信号转导分子的调节蛋白1)G蛋白2)衔接蛋白3)转录因子(反式作用因子)?第17页,讲稿共65张,创作于星期二G蛋白(G protein)鸟苷酸结合蛋白称为G蛋白。G蛋白在细胞内广泛存在,参与细胞信号转导的G蛋白有三聚体G蛋白和小G蛋白两大类。小G蛋白主要包括Ras家族、Rho家族和Rab家族。第18页,讲稿共65张,创作于星期二衔接蛋白(adapter protein)n衔接蛋白也称为接头蛋白,连接上游和下游信号转导分子,
7、通过变构效应激活下游分子,其结构基础是含有蛋白质相互作用结构域,功能是募集和组织信号转导复合物。第19页,讲稿共65张,创作于星期二衔接蛋白的互作(interaction)结构域1.SH2结构域(Src homology 2 domail)约由100个氨基酸残基组成,可识别和结合SH2结合位点。SH2结合位点由蛋白质分子中的磷酸化酪氨酸及相邻的3-6个氨基酸残基所构成2.SH3结构域(Src homology 3 domain)由50个氨基酸残基组成,能识别和结合蛋白质分子中富含脯氨酸的序列。3.PH结构域(pleckstrin homology domain)约由120个氨基酸残基组成,可与
8、磷脂酰肌醇衍生物等结合。4.PTB结构域(phosphotyrosine binding domain)约由120个氨基酸残基组成,该结构域也可以识别一些含磷酸化酪氨酸的位点.第20页,讲稿共65张,创作于星期二第二节 主要信号转导途径一、G蛋白耦联受体信号转导途径(一)G蛋白简介G蛋白:一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。与膜受体耦联的G蛋白的共同特征是:1)由,等3个不同的亚单位构成的异聚体。各种G蛋白亚基中 亚基差别最大。2)具有结合GTP或GDP的能力,并具有GTP酶活性,能将与之结合的GTP分解形成GDP。3)其本身的构象改变可进一步激活(或抑制)效应蛋白,改变后者活性。对G蛋
9、白激活后的精确反应,由特定的,亚型和下游靶分子的特殊亚型同时控制。第21页,讲稿共65张,创作于星期二G结构的共同特点1.具有结合受体并受其活化调节的位点2.具有与亚基相结合的位点。3.具有与靶蛋白结合的位点。4.具有GDP或GTP结合的位点。5.具有GTP酶的活性位点。6.具有ADP核糖基化位点和毒素修饰位点。第22页,讲稿共65张,创作于星期二(二)G蛋白耦联受体信号转导的基本过程1.配体结合受体并激活受体2.G蛋白活化及G蛋白循环3.G蛋白激活下游效应分子4.第二信使的产生及分布变化5.第二信使激活蛋白激酶进而活化效应蛋白第23页,讲稿共65张,创作于星期二(三)AC-cAMP-PKA信
10、号转导途径和PLC-IP3/DG信号转导途径第24页,讲稿共65张,创作于星期二AC-cAMP-PKA信号转导途径该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(PKA)为主要特征。是激素调节物质代谢的主要途径。1.cAMP的合成与分解胰高血糖素、肾上腺素等激素与其受体(G蛋白偶联受体)结合而激活受体。活化的受体可促使Gs的GDP与GTP交换,导致Gs的亚基与解离,G蛋白释放出s-GTP。s-GTP激活腺苷酸环化酶(AC),催化ATP转化为cAMP。复合体也可以独立地作用于相应的效应物,与亚基拮抗。cAMP 可被磷酸二酯酶(PDE)降解为5-AMP而失活。少数激素如生长激素抑制素、胰岛素和抗
11、血管紧张素等,它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离,导致细胞内AC活性下降,从而降低细胞内cAMP水平。第25页,讲稿共65张,创作于星期二receptorhormonesGDPGTPsGTP(AC)iAC+ATPcAMP(AC)iAC无活性AC有活性ACAC-cAMP-PKA信号转导途径第26页,讲稿共65张,创作于星期二2.cAMP的作用机制cAMP通过激活蛋白激酶A(PKA)系统发挥生理作用。PKA是一种由四聚体(C2R2)组成的别构酶。每个调节亚基(R)有2个cAMP结合位点,催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时,PKA呈无活性状态。
12、当4分子cAMP与2个调节亚基结合后,调节亚基脱落,游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。PKA的激活过程需要Mg2+.AC-cAMP-PKA信号转导途径第27页,讲稿共65张,创作于星期二CC+4cAMPCCRR+RRcAMPcAMPcAMPcAMP无活性无活性PKA有活性有活性PKAAC-cAMP-PKA信号转导途径第28页,讲稿共65张,创作于星期二丝氨酸Serine酪氨酸Tyrosine苏氨酸ThreonineTPK使底物蛋白上酪氨酸残基的 OH 基磷酸化PKA,PKC,PKG,Ca2+-CaM激酶使底物蛋白上丝氨酸或苏氨酸残基的 OH 基磷酸化第29页,讲稿共65张,创作于星期二3.PKA
13、的作用1)对代谢的调节作用2)对基因表达的调节作用PKA的催化亚基进入细胞核后,可催化反式作用因子CREB(cAMP response element binding protein)磷酸化,磷酸化的CREB形成同源二聚体,与DNA上的CRE(cAMP response element)结合,从而激活受CRE调控的基因转录。3)PKA还可以使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白以及胞浆内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受体蛋白等磷酸化,从而影响这些蛋白质的功能。AC-cAMP-PKA信号转导途径第30页,讲稿共65张,创作于星期二PKA的激活及作用举例激素(胰高血糖素、肾上腺素等)腺苷酸环化酶(无活性
14、)腺苷酸环化酶(有活性)ATPcAMP蛋白激酶A(PKA)(无活性)蛋白激酶A(PKA)(有活性)糖原合成酶(有活性)糖原合成酶 P(无活性)磷酸化酶b激酶(无活性)磷酸化酶b激酶P(有活性)磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b(无活性)磷酸化酶a P(有活性)磷蛋白磷酸酶抑制剂(无活性)磷蛋白磷酸酶抑制剂P(有活性)+-第31页,讲稿共65张,创作于星期二PLC-IP3/DG信号转导途径1)IP3和DAG的生物合成促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等作用于靶细胞膜上特异性受体(G蛋白偶联受体)后,通过特定的G蛋白(Gp)激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC),P
15、I-PLC则分解膜成分-磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)而生成DAG和IP3。第32页,讲稿共65张,创作于星期二receptorhormonePGDPGTPPGTPPI-PLCPIPLC+PIP2DAG+IP3PI-PLCPIPLC无活性PI-PLC有活性PI-PLC第33页,讲稿共65张,创作于星期二PI-PLCPIP2IP3DAG第34页,讲稿共65张,创作于星期二2)DAG和IP3的功能DAG生成后仍留在质膜上,在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。IP3生成后,从膜上扩散到胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合,促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放,使胞浆内的Ca2+浓度升高
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