硝酸酯类药物精.ppt

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1、硝酸酯类药物第1页，本讲稿共33页 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年：瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867）-1879年：伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN”elantan”long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药

2、物的历史第2页，本讲稿共33页硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出第3页，本讲稿共33页血管腔血管腔内皮细胞内皮细胞平滑肌平滑肌细胞细胞硝酸盐硝酸盐硝酸盐硝酸盐各种肽类各种肽类可溶性可溶性鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶硝普钠硝普钠乙酰乙酰胆碱胆碱组胺组胺5-5-羟色胺羟色胺代谢物代谢物聚集的血

3、聚集的血小板小板第4页，本讲稿共33页 Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是硝酸酯类药物是非内皮依赖性非内皮依赖性的血管扩张剂的血管扩张剂 -正常血管正常血管 -内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管第5页，本讲稿共33页硝酸酯：剂量依赖性的硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP -回心血量下降 -心室容积下降 -左心室灌注压、收缩压下降 -心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降 心肌氧需求量（MVO2）第6页，本讲稿共33页硝

4、酸酯硝酸酯:剂量依赖性的剂量依赖性的血管舒张效应 中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 -心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 -有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 -扩张侧枝血管 -有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 -避免“窃血”现象 血流的重新分布:改善缺血区灌注 第7页，本讲稿共33页硝酸酯剂量依赖性的硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应 大剂量：阻力小动脉扩张 BP -心脏后负荷下降 -心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应 -反射性心动过速和心肌收缩力增加 -增加氧耗量第8页，本讲稿共33页硝酸酯的有益临床作用舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷促进血流向易于缺血的

5、心内膜下分布，改善缺血区血供改善中心动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,90抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用第9页，本讲稿共33页 硝酸酯类药物的分类硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate,ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德

6、脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）：已很少应用第10页，本讲稿共33页常见硝酸酯类药物的药理学特性常见硝酸酯类药物的药理学特性药物名称药物名称 常用剂量常用剂量(mg)(mg)起效时间起效时间(min)(min)药效维持时间药效维持时间舌下含服舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 minISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服口服ISDN 10-60 bid,tid 15-45

7、 2-6 hISDN 10-60 bid,tid 15-45 2-6 h口服口服ISDN-SR 80-120 qd 60-90 10-14 h ISDN-SR 80-120 qd 60-90 10-14 h 口服口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 hISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服口服ISMN-SR 60-120 qd 60-90 10-14 hISMN-SR 60-120 qd 60-90 10-14 h 第11页，本讲稿共33页 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 -急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACS）-稳定性心绞痛稳定性心绞

8、痛第12页，本讲稿共33页临床治疗的着眼点临床治疗的着眼点l Immediate goal:急性期治疗l Longer-term goal:长期治疗 第13页，本讲稿共33页AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：-进行性缺血：舌下含服 NTG:0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 -对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血

9、压效应 AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC Guidelines5min5min5min5min第14页，本讲稿共33页AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；-既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-常用的最大剂量200g/min；-若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，并向口服药过渡 AHA/A

10、CC GuidelinesAHA/ACC Guidelines第15页，本讲稿共33页AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 -若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；-若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 -对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药 AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC Guidelines第16页，本讲稿共33页AHA/AC

11、C的的ACS 治疗指南治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于 确定（II-b）-SBP70岁老人和妇女死亡率降低 不支持不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药

12、观察时间5周77000例第18页，本讲稿共33页慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会第19页，本讲稿共33页AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 -无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症

13、时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC Guidelines第20页，本讲稿共33页 硝酸酯类的作用：-血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 -扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 -增加交感紧张度 -引起反射性心动过速 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗-受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消 www.americanheart.org www

14、.americanheart.org第21页，本讲稿共33页 -受体阻滞剂受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 -心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰两者相互取长补短，相得益彰 www.americanheart.org www.americanheart.org第22页，本讲稿共33页稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006)降低症状和缺血的药物 -短效/长效硝酸酯类(IB)-受体拮抗剂(IA)-钙通道阻滞剂(IC)-钾通道开放剂/窦房结阻滞剂(IIa)改善预后

15、的药物 -阿司匹林(IA)、-他汀类(IA)、-ACEI(IA)、-口服-受体阻滞剂(IA)第23页，本讲稿共33页慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007)使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的

16、冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B)第24页，本讲稿共33页 当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生(IIa-C)慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007)第25页，本讲稿共33页无症状性心肌缺血（SI）的临床意义缺少胸痛不能排除缺血性心脏病无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似Framingham 研究显示约一半的心梗患者为无症状或未被患者所识别常见于老年、糖尿病、女性和/或既往

17、有心衰无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍高度警惕无法解释的呼吸困难第26页，本讲稿共33页冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血欧洲心脏调查欧洲心脏调查 European Heart Journal 20065619例冠脉造影明确诊断冠心病：例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛有稳定心绞痛无症状心肌缺血（无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有：大约一半心绞痛病人有SI经过治疗的心绞痛病人：大约经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或或1/4有有SI第27页，本讲稿共33页1.00.80.60.40.20.00200400600800100012001400SI无SI无心血管死亡生存概

18、率至HolterP=0.002SI 患者心血管死亡率增加患者心血管死亡率增加International Journal of Cardiology 71(1999)167178第28页，本讲稿共33页慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007)对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛 对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢性稳定性心绞痛 对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接 证据第29页，本讲稿共33页 硝酸酯类临床应用

19、中的主要问题硝酸酯类临床应用中的主要问题 -头痛头痛 -耐药性耐药性第30页，本讲稿共33页硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失 NEJM 98,338:520 Physicians Desk Reference.50 ed,1996:1323-5第31页，本讲稿共33页 每天需有10-12h的“a nit

20、rate-free or nitrate-low interval”-偏心给药，如:消心痛 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00 -11:00 -15:00 -19:00 -7:00 5-ISMN普通剂型（欣康 20mg bid）：两次给药间隔7 h 第一天 间隔 14 h 第二天 8:00 -14:00 -8:00 -或采用更先进的剂型如何克服硝酸酯类药物的耐药性如何克服硝酸酯类药物的耐药性第32页，本讲稿共33页 心室低充盈状态 -右室梗死 -心包填塞/缩窄性心包炎 -循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态 -与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 -颅内压升高/青光眼 加重梗阻的情形 -重度主动脉瓣狭窄 -梗阻型肥厚性心肌病 血管迷走反射：低血压、晕厥临床其他需注意的问题临床其他需注意的问题第33页，本讲稿共33页