微生物制药工艺学第二节讲稿.ppt

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1、微生物制药工艺学第二节第一页，讲稿共五十页哦Selman A.Waksman第二页，讲稿共五十页哦 分分 类类链霉素 streptomycin妥布霉素 tobramycin卡那霉素卡那霉素kanamycin大观霉素大观霉素spectinomycin新霉素新霉素 neomycin庆大霉素gentamicin小诺霉素小诺霉素micronomicin阿司米星阿司米星 astromicin西索米星西索米星 sisomicin天然来源天然来源第三页，讲稿共五十页哦aminoglycosides半合成l阿米卡星阿米卡星 amikacinl地贝卡星地贝卡星 dibekacinl阿贝卡星阿贝卡星 arbeka

2、cin 半合成奈替米星奈替米星 netilmicin依替米星依替米星 etilmicin异帕米星异帕米星 isepamicin第四页，讲稿共五十页哦2、化学结构氨基糖氨基环醇苷键第五页，讲稿共五十页哦1、共性共性 抗菌作用抗菌作用及机制及机制 病原菌耐药机制病原菌耐药机制 氨基糖苷类抗生素不良反应氨基糖苷类抗生素不良反应第六页，讲稿共五十页哦 氨基糖苷类抗菌作用aminoglycosidesantibacterial effects抗菌谱(antibacterial spectrum)：1.对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大；作用强大；大部分大部分对铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌有效（链霉素、卡那霉

3、素除外）有效（链霉素、卡那霉素除外）2.对对G+、G-球菌球菌有有一定一定抗菌作用抗菌作用3.少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用（有抗菌作用（链霉素、卡那霉素）链霉素、卡那霉素）4.对对需氧菌需氧菌有效，对有效，对厌氧菌厌氧菌无效，（厌氧菌天然耐药）无效，（厌氧菌天然耐药）第七页，讲稿共五十页哦 氨基糖苷类抗菌机制Aminoglycosides antibacterial mechanisms第八页，讲稿共五十页哦肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides第九页，讲稿共五十页哦aminoglycosdesantibacterial me

4、chanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成1.起始阶段起始阶段：抑制：抑制70S起始复合物形成起始复合物形成1.肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成：造成mRNA密码错译，合成密码错译，合成异常、或无功能异常、或无功能的蛋白质的蛋白质2.终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落阻止肽链的脱落和核糖体循环和核糖体循环第十页，讲稿共五十页哦aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosides与核糖体与核糖体30S30S亚基亚基结合结合干扰干扰细菌蛋白合成细菌蛋白合成的全过程的全过程第十一页，讲稿共五十页哦 氨基

5、糖苷类抗菌机制aminoglycosdesantibacterial mechanismsu干扰细菌细胞膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用第十二页，讲稿共五十页哦G-cellenvelope第十三页，讲稿共五十页哦氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosidesantibacterial mechanismsu干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 通过离子吸附作用离子吸附作用于菌体表面,造成细胞膜缺损,使细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,从而导致细菌死亡。第十四页，讲稿共五十页哦 氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosdesantibacter

6、ial mechanismsp抑制细菌蛋白质合成全过程p干扰细菌胞浆膜的通透性第十五页，讲稿共五十页哦氨基糖苷类耐药性aminoglycosidesresistance靶位改变膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低产生钝化酶产生钝化酶：如磷酸转移酶、核苷转移酶、如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶乙酰转移酶第十六页，讲稿共五十页哦G-cellenvelope第十七页，讲稿共五十页哦第十八页，讲稿共五十页哦抗药性研究新进展抗药性研究新进展-1复旦大学复旦大学历经历经3年多艰辛年多艰辛，在耐药性病原菌中首次发现了一种在耐药性病原菌中首次发现了一种由氨基由氨基糖苷类抗生素药物调控的新型糖苷类抗生素药物

7、调控的新型“核糖开关核糖开关”，该，该“开关开关”对控制对控制此类抗生素的此类抗生素的“耐药性耐药性”有重大作用有重大作用。终于发现两个终于发现两个“破坏分子破坏分子”氨基糖苷乙酰转移酶氨基糖苷乙酰转移酶和和氨基糖苷腺氨基糖苷腺苷酰转移酶编码基因的苷酰转移酶编码基因的“5非翻译区非翻译区RNA序列序列”区域存在核糖开区域存在核糖开关元件关元件。它能够。它能够“一对一一对一”地识别地识别氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素，并与之并与之结合，从中结合，从中“捣乱捣乱”，改变核糖开关的自身结构，诱导相应耐改变核糖开关的自身结构，诱导相应耐药基因的表达药基因的表达。产生产生耐药性。耐药性。第十九页，讲稿

8、共五十页哦 氨基糖苷类抗生素不良反应氨基糖苷类抗生素不良反应aminoglycosidesadverse reactions1.耳毒性耳毒性 ototoxicity2.肾毒性肾毒性 nephrotoxicity3.神经肌肉接头阻断神经肌肉接头阻断 neuromuscular blockade4.过敏反应过敏反应 allergy第二十页，讲稿共五十页哦 1、耳毒性；、耳毒性；前庭功能损害前庭功能损害损害耳蜗损害耳蜗听神经听神经 新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素链霉素链霉素第二十一页，讲稿共五十页哦“千手观音千手观音”21名名聋人演员中有聋人演员中有18

9、人人是因药致聋是因药致聋 第二十二页，讲稿共五十页哦2、肾毒性肾毒性 nephrotoxicity 损伤损伤肾近曲小管肾近曲小管上皮细胞上皮细胞 表现：表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良 新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星妥布霉素妥布霉素链链霉素霉素奈替米星奈替米星 第二十三页，讲稿共五十页哦3、神经肌肉接头阻断、神经肌肉接头阻断 neuromuscular blockade 多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生；大量、快速静脉滴注时易引起发生率：新霉素发生率：新霉素 链霉素链霉素 阿米卡星阿米卡星 卡那霉素卡那霉素 庆大霉

10、素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 第二十四页，讲稿共五十页哦过敏：以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克、死亡高，但休克、死亡率高于青霉素率高于青霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：治疗：肾上腺素肾上腺素+钙剂钙剂第二十五页，讲稿共五十页哦氨基糖苷类抗生素导致耳聋和肾功能损坏将有氨基糖苷类抗生素导致耳聋和肾功能损坏将有“解药解药”氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能通通过过钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白“偷渡偷渡”到到内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功

11、能损坏。内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功能损坏。美国美国斯特格实验室斯特格实验室研究人员研究人员，在细胞和动物实验中，在细胞和动物实验中，钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制药物能制药物能抑制抑制15%的庆大霉素的庆大霉素吸收。吸收。依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，抑制剂对氨基糖苷类抗生素的抑制剂对氨基糖苷类抗生素的肾肾脏脏毒毒性性抑制抑制作用更为明显。作用更为明显。此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵不受氨基糖苷类抗生素的伤害的药物，以挽救病不受氨基糖苷类抗生素的伤害的药

12、物，以挽救病人的听力人的听力。科技日报科技日报 2014年年5月月9日日第二十六页，讲稿共五十页哦3、各药特点、各药特点 链霉素理化性质、制备链霉素理化性质、制备卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素 阿米卡星阿米卡星第二十七页，讲稿共五十页哦链链霉霉素素分分子子中中有有三三个个碱碱性性基基团团，其其中中两两个个是是链链霉霉胍胍上上的的强强碱碱性性胍胍基基（pK=11.5pK=11.5），），第三个第三个是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（pK=7.7pK=7.7）。）。化学结构化学结构名称R1R2R3R4链霉素CHOCH3CH3H双氢链霉素CH2oHCH3CH3

13、H甘露糖链霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖链霉素族结构链霉素族结构第二十八页，讲稿共五十页哦链霉素链霉素(streptomycin)：第一个：第一个用于临床用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个个抗结核药抗结核药。治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染和有和有G引起的其它感染引起的其它感染副作用：副作用：易引起过敏反应，易引起过敏反应，引起前庭功能障碍和听觉丧失，引起前庭功能障碍和听觉丧失，但肾毒性少见。但肾毒性少见。链霉素理化性质链霉素理化性质第二十九页，讲稿共五十页哦酸碱性：强酸碱性：强碱性碱性；溶解

14、性：含有溶解性：含有亲水性亲水性基团基团，易溶于水，难溶于有机溶剂；易溶于水，难溶于有机溶剂；链霉素盐链霉素盐酸盐酸盐易溶于甲醇、难溶于乙醇；但易溶于甲醇、难溶于乙醇；但硫酸盐硫酸盐在甲醇中也很难溶解。在甲醇中也很难溶解。P448 链霉素理化性质链霉素理化性质第三十页，讲稿共五十页哦稳定性：稳定性：1 1、链霉素链霉素比较稳定，含水量比较稳定，含水量3%3%的成品的成品在室温下放置两年，活性无显在室温下放置两年，活性无显著变化；但著变化；但链霉素游离碱或盐链霉素游离碱或盐吸收空气中的水分而潮碱，稳定性下吸收空气中的水分而潮碱，稳定性下降。降。2 2、链霉素水溶液链霉素水溶液比较稳定，但其稳定性

15、受比较稳定，但其稳定性受温度和温度和PHPH影响较大影响较大3 3、硫酸盐水溶液硫酸盐水溶液在在PH 4-7 PH 4-7 时，室温放置数周，冰箱中保时，室温放置数周，冰箱中保存存3 3个月，活性无变化；个月，活性无变化；70 70 加热半小时加热半小时，对活，对活性无影响；性无影响；100 100 加热加热1010分钟分钟，活性降低，活性降低50%50%；PH PH 4.0-4.5 4.0-4.5 最稳定。最稳定。第三十一页，讲稿共五十页哦 链霉素的制备链霉素的制备（离子交换法）（离子交换法）影响工艺的因素1.发酵液的过滤处理.2 树脂的吸附、洗脱.3 活性炭脱色、低温浓缩第三十二页，讲稿共

16、五十页哦卡那霉素卡那霉素-理化性质理化性质临床上使用的主要成分是临床上使用的主要成分是卡那霉素卡那霉素A（因为毒性较高，（因为毒性较高，B5%，C含量极微）含量极微）。白色、类白色粉末，味苦，有吸湿性，易溶于水，不溶于有机溶剂。白色、类白色粉末，味苦，有吸湿性，易溶于水，不溶于有机溶剂。第三十三页，讲稿共五十页哦稳定性：稳定性：PH 211范围内较稳定，范围内较稳定，PH 68加热煮沸加热煮沸，活力可维持活力可维持30 min;暴漏阳光中变黑，效价没有影响。暴漏阳光中变黑，效价没有影响。抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见G-菌和结核杆菌菌和结核杆菌

17、有有效。效。临床应用：仅与其他抗结核病药物临床应用：仅与其他抗结核病药物合用，治疗有耐药性的结核合用，治疗有耐药性的结核杆菌患者。杆菌患者。第三十四页，讲稿共五十页哦 庆大霉素庆大霉素庆大霉素主要用于庆大霉素主要用于绿脓杆菌绿脓杆菌、大肠杆菌大肠杆菌、痢疾杆菌痢疾杆菌等革兰阴性菌引起的感染。等革兰阴性菌引起的感染。可与可与青霉素或其他抗生素青霉素或其他抗生素合用，协同治合用，协同治疗严重的球菌感染。疗严重的球菌感染。可用于术前预防和术后感染。可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。眼、耳、鼻部感染。第三十五页，讲稿共五十页哦

18、庆大霉素庆大霉素X2X2是庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。是庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。庆大霉素庆大霉素C2C2、C2aC2a和和C1C1；庆大霉素庆大霉素C1aC1a和和C2bC2b。pathway第三十六页，讲稿共五十页哦第三十七页，讲稿共五十页哦妥布霉素妥布霉素妥布霉素对妥布霉素对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强；较庆大霉素强；且对且对耐庆大霉素菌株有效耐庆大霉素菌株有效，通常与，通常与青霉素类或头孢菌素青霉素类或头孢菌素类药物合用。类药物合用。可在肾脏中大量积聚。可在肾脏中大量积

19、聚。第三十八页，讲稿共五十页哦阿米卡星阿米卡星阿米卡星是阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物卡那霉素的半合成衍生物。是。是抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷的氨基糖苷类抗生素。类抗生素。对对多种氨基糖苷类抗生素多种氨基糖苷类抗生素灭活酶灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。效控制，常作为首选药。-内酰胺类联合可获协同作用。内酰胺类联合可获协同作用。第三十九页，讲稿共五十页哦三三.大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1、共性2、红霉素理化性质及其制备第四十页，讲稿共五十页哦1、共性、共性理化性质抗菌作用及机制 耐药机制第四十一页，讲稿共五十页哦 化学结构化学结构:由

20、链霉菌产生的弱碱性抗生素（由链霉菌产生的弱碱性抗生素（大约为大约为pH 8pH 8），），；大环内酯作为糖配体（母体）大环内酯作为糖配体（母体），以糖苷键和，以糖苷键和1-3个糖分个糖分子相连；子相连；大环内酯为大环内酯为12，14，16元环；元环；螺旋霉素螺旋霉素柱晶白霉素柱晶白霉素第四十二页，讲稿共五十页哦14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；第四十三页，讲稿共五十页哦16元大环内酯类：元大环内酯类：螺旋霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素麦白霉素、交沙霉素、交沙

21、霉素、柱晶白霉柱晶白霉素素、米欧卡霉素等、米欧卡霉素等。柱晶白霉素柱晶白霉素第四十四页，讲稿共五十页哦 理化性质理化性质无无色色的的弱弱碱碱性性化化合合物物，易易溶溶于于有有机机溶溶剂剂；可可与与酸酸成成盐盐（葡葡萄萄糖糖酸酸盐盐、乳乳糖糖酸酸盐盐、硬硬脂脂酸酸盐盐、十十二二烷烷基基硫硫酸酸盐盐），其盐易溶于水。其盐易溶于水。化化学学性性质质不不稳稳定定，在在酸酸性性条条件件下下易易发发生生糖糖苷苷键键水水解解，在在碱性条件下其碱性条件下其内酯环易内酯环易破裂。破裂。发发酵酵过过程程中中常常产产生生多多种种结结构构近近似似、性性质质相相仿仿的的成成分分；菌菌种或生产工艺的不同，影响产品各组分的

22、种或生产工艺的不同，影响产品各组分的比例比例、质量质量。第四十五页，讲稿共五十页哦抗菌作用及机制抗菌作用及机制 抗菌作用抗菌作用 应用应用仅次于仅次于-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素；对对G+和一些和一些G-、支原体、支原体等有较强的作用；等有较强的作用；特别是特别是-内酰内酰胺类抗生素无效的胺类抗生素无效的支原体、衣原体支原体、衣原体等感染有效。等感染有效。治疗艾滋病患者的治疗艾滋病患者的弓形虫感染弓形虫感染。第四十六页，讲稿共五十页哦 抗菌机理抗菌机理：抑制细菌核糖体抑制细菌核糖体50S亚基的形成；亚基的形成；抑制蛋白质翻译抑制蛋白质翻译 干扰蛋白质延伸过程；干扰蛋白质延伸过程；促进促进tR

23、NA脱落，释放未成熟的多肽；脱落，释放未成熟的多肽；第四十七页，讲稿共五十页哦 耐药机制耐药机制改变改变细胞细胞膜膜渗透性渗透性;摄入摄入减少减少 细菌能够改变膜成分，使进入菌体内的量减少外排增多外排增多 某些细菌通过编码基因改变细胞膜成分，是外排增多甲基化甲基化修饰修饰改变了核糖体靶位结构改变了核糖体靶位结构;产生产生灭活酶灭活酶 酯酶、甲基化酶、乙酰转移酶、磷酸化酶等，使抗生素水解甲基化 磷酸化 乙酰化失去活性。第四十八页，讲稿共五十页哦2、红霉素理化性质及其制备、红霉素理化性质及其制备 红霉素红霉素结构及组成结构及组成 红霉素红霉素理化性质理化性质；红霉素红霉素制备工艺制备工艺罗红霉素罗红霉素第四十九页，讲稿共五十页哦 红霉素红霉素结构及组成结构及组成红霉素：红霉素：1952年年发现的有发现的有红色链霉菌红色链霉菌产生抗生素产生抗生素第五十页，讲稿共五十页哦