生物医用高分子材料第六章 (2).ppt

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1、生物医用高分子材料第六章现在学习的是第1页，共127页内容内容第一章第一章 绪论绪论第二章第二章 高分子和生物体系的相互作用高分子和生物体系的相互作用第三章第三章 生物相容性和安全性评价生物相容性和安全性评价第四章第四章 人工器官用材料人工器官用材料第五章第五章 医疗诊断用高分子材料医疗诊断用高分子材料第六章第六章 药物缓释控释药物缓释控释第七章第七章 材料的安全性评价材料的安全性评价第八章第八章 介绍医用高分子材料的构造、形态、机能介绍医用高分子材料的构造、形态、机能 和医用材料的设计和医用材料的设计 现在学习的是第2页，共127页第六章第六章药物缓释控释高分子材料药物缓释控释高分子材料现在

2、学习的是第3页，共127页药药剂剂学学（pharmaceutics）是是研研究究药药物物制制剂剂的的处处方方设设计计、基基本本理理论论、制制备备工工艺艺和和合合理理应应用用的的综综合合性性学学科科。药药物物必必须须制制备备成成适适合合于于患患者者应应用用的的给给药药形形式式，即即是是以以制制剂剂的的形形式式应应用用于于疾疾病病的的预预防防、治疗或者诊断。治疗或者诊断。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言现在学习的是第4页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言v常规的口服或者注射剂型，通常要一天给药数次，不仅使用不方便，而且血药浓度的起伏还很大，存在着明显的“峰

3、谷”现象。现在学习的是第5页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言现在学习的是第6页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言v与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是：v（1）能够减少给药次数，改善患者的顺应性。尤其针对的是对半衰期短的或者需要频繁给药的药物，减少服药次数可以极大地提高病人服药的顺应性。这个优点尤其适合于中老年患者或者需要长期给药的慢性疾病患者，例如心血管疾病、糖尿病、心绞痛和高血压等。v（2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，增加药物治疗的稳定性和安全性。v（3）可以减少用药的总量，用

4、较少的剂量达到最大的药效。现在学习的是第7页，共127页药用高分子材料药用高分子材料（polymersinpharmaceuticals）是是适适应应药药物物制制剂剂发发展展需需要要而而设设置置的的一一门门课程，它属于生物高分子材料的一个范畴课程，它属于生物高分子材料的一个范畴第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言现在学习的是第8页，共127页1930年高分子概念；年高分子概念；30年代，年代，聚维酮聚维酮合成成功；（合成成功；（PVP）PVP在药品中作为血浆代用品应用在药品中作为血浆代用品应用PVP在药剂工业方面的应用。在药剂工业方面的应用。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1

5、前言前言现在学习的是第9页，共127页作用：作用：在药物制剂中作为辅料改善药物的稳定性；在药物制剂中作为辅料改善药物的稳定性；较好的成型性，较好的成型性，提提高高对对药药物物的的渗渗透透性性、成成膜膜性性、粘粘着着性性、润润湿湿性性、溶溶解解性性、水膨化性和增粘性以及生物相容性、生物可降解性等等。水膨化性和增粘性以及生物相容性、生物可降解性等等。药物传递系统中，高分子材料的重要性。药物传递系统中，高分子材料的重要性。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言现在学习的是第10页，共127页缓缓释释(sustained-release)、控控释释制制剂剂（controlled-releas

6、epreparations）的定义）的定义缓缓释释制制剂剂指指口口服服药药物物在在规规定定溶溶剂剂中中，按按要要求求缓缓慢慢地非恒速释放。地非恒速释放。控控释释制制剂剂指指口口服服药药物物在在规规定定溶溶剂剂中中，按按要要求求缓缓慢慢地地恒速或接近恒速释放。恒速或接近恒速释放。这是这是中国药典中国药典1995年版的明确规定。年版的明确规定。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.1前言前言现在学习的是第11页，共127页常常规规制制剂剂，一一日日给给药药几几次次，不不仅仅使使用用不不便便，而而且且血血药药浓浓度度起起伏伏很大。有很大。有“峰谷峰谷”现象。现象。血药浓度高（峰）时，可能产生副作用，

7、甚至中毒；血药浓度高（峰）时，可能产生副作用，甚至中毒；低（谷）时可在治疗浓度以下，以致不能显现疗效。低（谷）时可在治疗浓度以下，以致不能显现疗效。缓缓释释、控控释释制制剂剂可可较较持持久久的的传传递递药药物物，释释放放主主要要是是一一级级速度过程。速度过程。减少用药频率、减低血药浓度峰谷现象。减少用药频率、减低血药浓度峰谷现象。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第12页，共127页缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合。缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合。剂量很大（剂量很大（1g），），半衰期很短（半衰期很短（1小时）小时）半半衰衰期期很很长长(24小小时

8、时)如如地地高高辛辛，半半衰衰期期为为34小小时时，本本身身体体内滞留时间较长内滞留时间较长不不能能在在小小肠肠下下端端有有效效吸吸收收的的药药物物本本身身溶溶解解度度极极差差的的药药物物，吸吸收受溶出限制收受溶出限制第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第13页，共127页研研制制药药物物缓缓释释制制剂剂时时，还还需需考考虑虑缓缓释释、控控释释制制剂剂不不利利的的一面。一面。缓释制剂的设计往往是基于健康人群的平均动力学参数，缓释制剂的设计往往是基于健康人群的平均动力学参数，当当疾疾病病状状态态，有有可可能能改改变变药药物物在在体体内内动动力力学学特特性性，不不能能灵活调节给药方案。灵

9、活调节给药方案。此此外外，制制备备缓缓释释、控控释释制制剂剂所所涉涉及及的的设设备备和和工工艺艺费费用用较常规制剂昂贵。较常规制剂昂贵。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第14页，共127页v溶出原理溶出原理v由由于于药药物物的的释释放放受受溶溶出出的的限限制制，溶溶出出速速度度慢慢的的药药物物显显示示缓缓释释的的性性质质，根根据据溶溶出出速速度度公公式式，减减小小药药物物的的溶溶解解度度，增增大大粒粒径径，可可降降低低药药物物的的溶溶出出速速度度，从而使药物缓慢释放，达到长效作用。从而使药物缓慢释放，达到长效作用。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制

10、剂释药原理现在学习的是第15页，共127页1、制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯例例如如青青霉霉素素的的普普鲁鲁卡卡因因盐盐或或二二苄苄基基乙乙二二胺胺盐，药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。盐，药效比青霉素钾（钠）盐显著延长。醇醇类类药药物物经经酯酯化化后后水水溶溶性性减减小小，药药效效延延长长，如如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯等。睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯等。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第16页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第17页，共127页2、与高分子化合物生成难溶盐、与高分子化合物生成难溶盐鞣鞣酸酸为为高高分分子子化化合合物物

11、，与与生生物物碱碱类类药药物物形形成成难难溶溶性性盐，延长母体药物。盐，延长母体药物。例如例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。鞣酸与维生素鞣酸与维生素B12形成的复合物。形成的复合物。聚聚丙丙烯烯酸酸、磺磺酸酸或或磷磷酸酸多多糖糖类类化化合合物物、多多糖糖醛醛酸酸等等与与链链霉霉素等可结合成盐。素等可结合成盐。海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐。海藻酸与毛果芸香碱结合成的盐。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第18页，共127页3、控制粒子大小控制粒子大小颗粒直径增加可使其吸收减慢。颗粒直径增加可使其吸收减慢。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习

12、的是第19页，共127页4、将药物包藏于溶蚀性骨架中将药物包藏于溶蚀性骨架中用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释片。用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成的缓释片。例如棕榈酸甘油酯对磺胺释放例如棕榈酸甘油酯对磺胺释放第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第20页，共127页v扩散原理扩散原理第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理现在学习的是第21页，共127页其释放速度符合其释放速度符合Ficks第一定律第一定律：dMADKC_=_dtLdM/dt为为释释放放速速度度，A为为面面积积，D为为扩扩散散系系数数，K为为药药物物在在膜膜与与囊囊的的分分配配系

13、系数数，L为为包包衣衣层层厚厚度度，C为为膜膜内内外外药物的浓度差。药物的浓度差。若若A、L、D、K与与C保持恒定，系零级释放过程。保持恒定，系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第22页，共127页v扩散原理扩散原理第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理现在学习的是第23页，共127页此种情况，可用下式表示。此种情况，可用下式表示。dMADC_=_dtL与与上上式式比比较较，少少了了K，这这类类药药物物制制剂剂释释放放接接近近接近零级过程。接近零级

14、过程。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第24页，共127页v扩散原理扩散原理第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理现在学习的是第25页，共127页水不溶性骨架片水不溶性骨架片水水不不溶溶性性骨骨架架片片中中药药物物释释放放是是通通过过许许多多弯弯弯弯曲曲曲曲的孔道进行的，如图的孔道进行的，如图6-5。该过程符合该过程符合Higuchi方程方程Q=DS（P/）（）（2ASP）t1/2第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第26页，共127页v溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合v释释药药系系统统不不仅仅仅仅取取决决于于溶溶出出或或扩

15、扩散散机机理理。事事实实上上，释释药药机机制制往往往往复复杂杂的的多多。某某些些骨骨架架系系统统不不仅仅药药物物可可从从骨骨架架中中扩扩散散出出来来，而而且且骨骨架架本本身身也也处于溶解的过程。处于溶解的过程。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理现在学习的是第27页，共127页v渗透压原理渗透压原理v利利用用渗渗透透压压原原理理制制成成的的控控释释制制剂剂，能能均均匀匀恒恒速速地地释释放药物。放药物。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理现在学习的是第28页，共127页v渗透压原理渗透压原理第六章第六章 缓控释材料缓

16、控释材料6.2缓控释制剂释药原理缓控释制剂释药原理现在学习的是第29页，共127页6.2.5离子交换作用离子交换作用水水不不溶溶性性交交联联聚聚合合物物组组成成的的树树脂脂，聚聚合合物物链链的的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当当带带有有适适当当电电荷荷的的离离子子与与离离子子交交换换基基团团接接触触时时，通过交换将药物游离释放出来。通过交换将药物游离释放出来。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第30页，共127页树脂树脂+药物药物-X-树脂树脂+X-药物药物-或或树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物+X-和和Y+为

17、为消消化化道道中中的的离离子子，交交换换后后，游游离离的的药药物物从从树树脂脂中中扩扩散出来。散出来。药药物物从从树树脂脂中中的的扩扩散散速速度度受受扩扩散散面面积积、扩扩散散路路径径长长度度和和树树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制，脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制，第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第31页，共127页如如阿阿霉霉素素羧羧甲甲基基葡葡萄萄糖糖微微球球，以以RCOO-NH3+R表表示示，在在水水中中不不释释放放，置置于于NaCl溶溶液液中中，则则释释放放出出阿阿霉霉素素RNH3+Cl-，并逐步达到平衡。并逐步达到平衡。RCOO-N

18、H3+RNa+Cl-RNH3+Cl-RCOO-Na+这这种种制制剂剂可可用用于于肝肝动动脉脉栓栓塞塞治治疗疗肝肝癌癌，栓栓塞塞到到靶靶组组织织后后，由由于于阿阿霉霉素素羧羧甲甲基基葡葡萄萄糖糖微微球球在在体体内内与与体体液液中中的的阳阳离离子子进进行行交交换换，阿阿霉霉素素逐逐渐渐释释放放，发发挥挥栓栓塞塞与与化化疗双重作用。疗双重作用。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第32页，共127页6.3 6.3 缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计6.3.1影响口服缓释、控释制剂设计的因素影响口服缓释、控释制剂设计的因素6.3.1.1理化因素理化因素(1)剂量大小剂量大小(2)pKa

19、、解离度和水溶性、解离度和水溶性第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第33页，共127页(3)分配系数分配系数分配系数：在水和脂中的溶解度。分配系数：在水和脂中的溶解度。大大则则脂脂溶溶性性大大，水水溶溶性性小小；能能局局限限于于细细胞胞的的脂脂质质膜膜中中，机机体体内内滞滞留留较较长长的的时时间间,吩吩噻噻嗪嗪即即为为此此类类代代表表性性药药物。物。分分配配系系数数很很低低的的药药物物，透透过过膜膜较较困困难难，从从而而造造成其生物利用度较差。成其生物利用度较差。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第34页，共127页(4)稳定性稳定性口口服服给给药药药药物物要要同同时时

20、经经受受酸酸和和碱碱的的水水解解和和酶酶降降解解作作用用。对对于于存存在在稳稳定定性性问问题题的的制制剂剂选选用用固固体体状状态态药物较好。药物较好。在胃中不稳定的药物，释放传递是有利的。在胃中不稳定的药物，释放传递是有利的。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第35页，共127页6.3.1.2生物因素生物因素(1)生物半衰期生物半衰期药物的消除速度一般以其半衰期（药物的消除速度一般以其半衰期（t1/2）定量表示。）定量表示。半半衰衰期期短短，制制成成缓缓释释制制剂剂可可以以减减少少用用药药频频率率，但但这这是是有有限的。限的。(2)吸收吸收(3)代谢代谢第六章第六章 缓控释材料缓控

21、释材料现在学习的是第36页，共127页6.3.2缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计（1）药物的选择）药物的选择缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物：缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物：（2）设计要求）设计要求生物利用度生物利用度(bioavailability)峰浓度与谷浓度之比峰浓度与谷浓度之比第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第37页，共127页(3)缓释、控释制剂的剂量计算缓释、控释制剂的剂量计算仅含缓释或控释剂量，无速释剂量仅含缓释或控释剂量，无速释剂量既有缓释或控释剂量，又有速释剂量的情况既有缓释或控释剂量，又有速释剂量的情况第六章第六章 缓控释材料缓控释材料

22、现在学习的是第38页，共127页6.3.3缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅料是调节药物释放速度的重要物质。辅辅料料(赋赋形形剂剂、附附加加剂剂)，使使制制剂剂中中药药物物的的释释放放速速度度和和释释放放量量达达到到医医疗疗要要求求，获获得得预预期期疗疗效效，减减小小药药物的毒副作用。物的毒副作用。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第39页，共127页缓缓释释制制剂剂中中主主要要起起缓缓释释作作用用的的辅辅料料多多为为高高分分子子化化合物，主要有阻滞剂、骨架材料和增粘剂。合物，主要有阻滞剂、骨架材料和增粘剂。第六章第六章 缓控释材料缓控释材

23、料现在学习的是第40页，共127页6.3.4缓释、控释制剂药物动力学模拟设计采用药物动力学模拟的方法，结合计算机进行缓释、控释制剂的设计，为发展缓释、控释制剂提供有利的信息。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第41页，共127页1、控释制剂为零级释放、没有速释部分的情况假设药物吸收很快，释放过程是限速步骤，并且零级释放，则可建立以下模型:DmkrokX(t)第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第42页，共127页可以建立下面方程：可以建立下面方程：dX=krokXt=0，X=0dt解得解得kroC=(1e-kt)kV当当t，e-kt0则则Css=kro/kV，设设计计时时

24、，选选用用不不同同的的kro，用用计计算算机机可可以以模拟出不同的血药浓度与时间的曲线。如图模拟出不同的血药浓度与时间的曲线。如图6-10第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第43页，共127页图6-10第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第44页，共127页2、控释制剂为零级释放，一级吸收，无速释部、控释制剂为零级释放，一级吸收，无速释部分的情况分的情况按条件可以建立下列模型按条件可以建立下列模型Dmkrokak可以建立下面方程：可以建立下面方程：dX=krokroe-katkXdtX(t)Xa(t)第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第45页，共127页整理解

25、得krokroX=(1e-kt)(e-kte-kat)kkak同样选用不同的kro，计算出不同时间的血药浓度模拟曲线，按设计要求确定最适的kro。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第46页，共127页3、缓释制剂为一级释放，一级吸收，无速释部分的情况、缓释制剂为一级释放，一级吸收，无速释部分的情况按条件建立下列模型按条件建立下列模型Dmkrlk设设药药物物吸吸收收速速度度由由释释放放速速度度控控制制，用用krl代代替替ka，则则可可以以建建立立下列方程：下列方程：dX=krlXakXdtX(t)Xa(t)第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第47页，共127页Xa=Dme

26、-krlt，t=0时，时，Xa=Dm，X=0整理解得整理解得krlDmX=(e-kte-krlt)krlk选选用用不不同同的的krl，模模拟拟一一系系列列选选用用浓浓度度-设设计计曲曲线线，如如图图611。根根据据设设计计要要求求，选选择择符符合合需需要要的释放速度制剂，进行实验研究。的释放速度制剂，进行实验研究。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第48页，共127页图6-11第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第49页，共127页4、缓释部分零级释放，同时有速释部分的情况、缓释部分零级释放，同时有速释部分的情况此种情况，需要浓度为缓释部分与速释部分之和：此种情况，需要浓

27、度为缓释部分与速释部分之和：kaFDikroC=(1e-kt)+(1e-kt)V(kak)Vk血药浓度曲线如图血药浓度曲线如图6-12。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第50页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第51页，共127页若若连连续续多多次次给给药药，则则出出现现“尖尖峰峰效效应应”（toppingeffect）。如图）。如图6-13所示。所示。第第2次次给给药药后后血血药药浓浓度度不不断断上上升升，而而此此时时第第1次次给给药药还还残残留留较较高高的的浓浓度度，故故在在第第2次次给给药药时时开开始始出出现现“尖尖峰峰效效应应”。所所以以不不是是任

28、任何何情情况况都都需需有有速速释释部部分分，多多数数缓缓释释、控控释制剂仅有缓释部分，即前述三种情况。释制剂仅有缓释部分，即前述三种情况。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第52页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第53页，共127页6.4 6.4 缓释、控释制剂的处方和制备工艺缓释、控释制剂的处方和制备工艺6.4.1骨架型缓释，控释制剂6.4.1.1骨架片的处方与工艺凝胶骨架片这类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素（HPMC），其规格应在4000cPas以上，常用的HPMC为K4M（4000cPas）和K15M（15000cPas）。第六章第六章 缓控释材料

29、缓控释材料现在学习的是第54页，共127页HPMC遇遇水水后后形形成成凝凝胶胶，水水溶溶性性药药物物的的释释放放速速度度取取决决于于药药物物通通过过凝凝胶胶层层的的扩扩散散速速度度，凝凝胶胶最最后后完完全全溶溶解解，药药物物全部释放。故生物利用度高。全部释放。故生物利用度高。药药物物含含量量低低时时，可可以以通通过过调调节节HPMC在在处处方方中中的的比比例例及及HPMC的规格来调节释放速度，的规格来调节释放速度，药药物物含含量量高高的的情情况况，药药物物释释放放速速度度主主要要由由凝凝胶胶层层溶溶蚀蚀所决定。工艺：直接压片或湿法制粒压片。所决定。工艺：直接压片或湿法制粒压片。第六章第六章 缓

30、控释材料缓控释材料现在学习的是第55页，共127页除HPMC外，还有甲基纤维素(400cPas，4000cPas)，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠，海藻酸钠等。例：复方多巴片处方:左旋多巴240.0mg甘露醇23.0mg碳酸钙50.0mg羧甲基纤维素50.0mg聚维酮l0.0mg羟丙甲纤维素（4000cPas）110.0mg色拉肼58.0mg富马酸25.0mg滑石粉12.0mg硬脂酸镁3.0mg现在学习的是第56页，共127页6.4.1.2蜡蜡质质类类骨骨架架片片 这这类类片片剂剂由由不不溶溶解解但但可可溶溶蚀蚀（erodible）的蜡质材料制成。）的蜡质材料制成。如如巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡（ca

31、rnaubawax）、硬硬脂脂醇醇、硬硬脂脂酸酸、聚聚乙乙二二醇醇、氢氢化化蓖蓖麻麻油油、聚聚乙乙二二醇醇单单硬硬脂脂酸酸酯酯、甘甘油油三酯等。三酯等。这这类类骨骨架架片片是是通通过过孔孔道道扩扩散散与与蚀蚀解解控控制制释释放放，部部分分药药物和蜡质包裹。加入表面活性剂以促进其释放。物和蜡质包裹。加入表面活性剂以促进其释放。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第57页，共127页此类骨架片的制备工艺有三种：此类骨架片的制备工艺有三种：一一、溶溶剂剂蒸蒸发发技技术术，将将药药物物与与辅辅料料的的溶溶液液或或分分散散体体加加入入熔熔融融的蜡质中，然后将溶剂蒸发除去。的蜡质中，然后将溶剂蒸

32、发除去。二二、胰胰脂脂酶酶与与碳碳酸酸钙钙作作附附加加剂剂，用用甘甘油油三三酯酯作作阻阻滞滞剂剂，脂脂酶酶与与水水分分接接触触后后活活化化而而促促进进蚀蚀解解作作用用，释释放放速速度度由由碳酸钙控制。碳酸钙控制。三三、药药物物与与十十六六醇醇在在温温度度60混混合合，用用玉玉米米朊朊醇醇溶溶液液制制粒粒，此法制得的片剂释放性能稳定。此法制得的片剂释放性能稳定。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第58页，共127页例：硝酸甘油缓释片。处方：硝酸甘油0.26g（10%乙醇溶液2.95m1）硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚维酮(PVP)3.1g微晶纤维素5.88g微粉硅胶0.54g乳糖4.

33、98g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g共制100片现在学习的是第59页，共127页6.4.1.3不溶性骨架片不溶性骨架片材材料料有有聚聚乙乙烯烯，聚聚氯氯乙乙烯烯、甲甲基基丙丙烯烯酸酸-丙丙烯烯酸酸甲甲酯酯共共聚聚物物（methyl acrylate-methacrylatecopolymer），乙基纤维素等。），乙基纤维素等。药药物物释释放放后后整整体体从从粪粪便便排排出出，在在胃胃肠肠中中不不崩崩解解。制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第60页，共127页控控释释限限速速是是液液体体穿

34、穿透透骨骨架架步步骤骤，将将药药物物溶溶解解，然然后后从从骨骨架架的的沟沟槽槽中中扩扩散散出出来来，孔孔道道扩扩散散为为限限速速步步骤，释放符合骤，释放符合Higuchi方程。方程。其其生生物物利利用用度度取取决决于于药药物物与与缓缓释释聚聚合合物物的的比例。比例。大大剂剂量量的的药药物物也也不不宜宜制制成成此此类类骨骨架架片片，这这类类骨骨架片现应用不多。架片现应用不多。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第61页，共127页6.4.1.4缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓缓释释颗颗粒粒压压制制片片在在胃胃中中崩崩解解后后类类似似于于胶胶囊囊剂剂，并并具具有

35、有缓缓释释胶胶囊囊的优点，同时也保留片剂的长处。的优点，同时也保留片剂的长处。三种方法制备：三种方法制备：一一、用用不不同同释释放放速速度度的的颗颗粒粒混混合合压压片片。如如明明胶胶、醋醋酸酸乙乙烯烯(vinylacetate)、虫虫胶胶为为粘粘合合剂剂制制备备的的颗颗粒粒，药药物物释释放放受受颗颗粒粒在在肠肠液液中中的的蚀蚀解解作作用用控控制。制。二、微囊压制片，此法特别适用于处方中药物含量高的情况。二、微囊压制片，此法特别适用于处方中药物含量高的情况。三、将药物制成小丸，然后再压成片子，最后包薄膜衣。三、将药物制成小丸，然后再压成片子，最后包薄膜衣。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学

36、习的是第62页，共127页6.4.1.5胃内滞留片胃内滞留片能能滞滞留留于于胃胃液液中中，延延长长药药物物在在消消化化道道释释放放时时间间，改改善善药药物物吸吸收收，提高药物生物利用度的片剂。提高药物生物利用度的片剂。制制备备工工艺艺基基本本上上同同一一般般压压制制片片，但但必必需需考考虑虑到到片片剂剂成成型型后后有有滞滞留留作用的特点。作用的特点。选选择择亲亲水水性性胶胶体体及及辅辅料料时时，粘粘合合性性和和流流动动性性尽尽量量适适合合直直接接粉粉末末压压片片或或干干法制粒为宜。法制粒为宜。其其次次压压制制片片剂剂时时，压压力力大大小小对对片片剂剂成成型型后后的的滞滞留留作作用用影影响响也也

37、很很大大。在研制时需针对实际情况进行调整。在研制时需针对实际情况进行调整。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第63页，共127页例：呋喃唑酮胃漂浮片。处方：呋喃唑酮100g十六烷醇70gHPMC43g丙烯酸树脂40g十二烷基硫酸钠适量硬脂酸镁适量实验证明，本品以零级速度及Higuchi方程规律体外释药在人胃内滞留时间为46小时，明显长于普通片（12小时）。现在学习的是第64页，共127页6.4.1.6生物粘附片生物粘附片具具有有生生物物粘粘附附性性的的聚聚合合物物与与药药物物混混合合组组成成片片芯芯，然然后后由聚合物包衣由聚合物包衣,加覆盖层而成。如图加覆盖层而成。如图6-14。应

38、应用用于于口口腔腔、鼻鼻腔腔、眼眼眶眶、阴阴道道及及胃胃肠肠道道的的特特定定区区段段。通过上皮细胞粘膜输送药物。通过上皮细胞粘膜输送药物。该该剂剂型型的的特特点点是是加加强强药药物物与与粘粘膜膜接接触触的的紧紧密密性性及及持持续续性，因而有利于药物的吸收。性，因而有利于药物的吸收。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第65页，共127页生生物物粘粘附附性性高高分分子子聚聚合合物物有有卡卡波波普普、羟羟丙丙基基纤维素、羧甲基纤维素钠等。纤维素、羧甲基纤维素钠等。例例普萘洛尔生物粘附片普萘洛尔生物粘附片,能起到缓释长效作用。能起到缓释长效作用。例例醋醋酸酸去去炎炎松松口口疮疮粘粘附附片片

39、,将将其其粘粘贴贴层层敷敷贴贴于于炎炎症症部部位位数数秒秒，敷敷药药后后载载体体层层随随即即崩崩解解，粘粘贴贴层层则逐渐膨胀，覆盖炎症部位而释药。则逐渐膨胀，覆盖炎症部位而释药。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第66页，共127页6.4.1.7骨架型小丸骨架型小丸骨架型材料与骨架片所采用的材料相同，有三种不同类型的骨架型小丸。骨架型材料与骨架片所采用的材料相同，有三种不同类型的骨架型小丸。亲亲水水凝凝胶胶形形成成的的骨骨架架型型小小丸丸，骨骨架架型型小小丸丸制制备备比比包包衣衣小小丸丸简简单单，根根据处方性质，可采用挤压据处方性质，可采用挤压-滚圆法制备。滚圆法制备。热熔挤压法热

40、熔挤压法,方法简单、可连续操作、一步即可完成制备。方法简单、可连续操作、一步即可完成制备。包包容容高高剂剂量量易易溶溶性性药药物物而而不不失失其其缓缓释释性性能能，这这也也是是其其它它方方法法难难以以达达到的。到的。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第67页，共127页6.4.2膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂6.4.2.1微孔膜包衣片微孔膜包衣片微微孔孔膜膜控控释释剂剂型型通通常常是是用用胃胃肠肠道道中中不不溶溶解解的的聚聚合合物物如如醋醋酸酸纤纤维维素素、乙乙基基纤纤维维素素、乙乙烯烯-醋醋酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物、聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂等等作作为为衣衣膜膜材材料料，

41、加加入入少少量量致致孔孔剂剂如如PEG类类、PVP、PVA，十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠、糖和盐等水溶性的物质。钠、糖和盐等水溶性的物质。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第68页，共127页包包衣衣包包在在用用普普通通方方法法制制成成的的片片刑刑上上即即成成微微孔孔膜膜包包衣衣片。片。可可获获得得零零级级或或接接近近零零级级速速率率的的药药物物释释放放。包包衣衣膜膜在在胃肠道内不被破坏，由肠道排出体外。胃肠道内不被破坏，由肠道排出体外。如磷酸丙吡胺缓释片如磷酸丙吡胺缓释片第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第69页，共127页6.4.2.2膜控释小片膜控释小片膜控释小片是

42、将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片。膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片。此此类类制制剂剂无无论论在在体体内内外外皆皆可可获获得得恒恒定定的的释释药药速速率率，是是一一种较理想的口服控释剂型。种较理想的口服控释剂型。其生产工艺也较控释小丸剂简便，质量也易于控制。其生产工艺也较控释小丸剂简便，质量也易于控制。如茶碱微孔膜控释小片。如茶碱微孔膜控释小片。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第70页，共127页6.4.2.3肠溶蚀膜控释片药物片芯外包肠溶衣，再包糖衣层。糖衣层在胃液中释放，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。第六章第六章

43、 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第71页，共127页普萘洛尔长效控释片即为此类型。普萘洛尔长效控释片即为此类型。肠肠溶溶衣衣材材料料可可用用羟羟丙丙基基纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯，也也可可用用乙乙基基纤纤维维素素混混合合包包衣衣制制成成，肠肠道道中中肠肠溶溶衣衣溶溶解解，在在包包衣衣膜膜上上形形成成微微孔孔，纤纤维维素素微微孔孔膜膜则则控控制制片片芯芯内内药药物的释放物的释放。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第72页，共127页6.4.2.4膜控释小丸膜控释小丸膜膜控控释释小小丸丸由由丸丸芯芯与与芯芯外外包包裹裹的的控控释释薄薄膜膜衣衣两两部部分分组组成成。丸丸芯芯除除含含药药物

44、物外外，尚尚含含稀稀释释剂剂、粘粘合合剂剂等等辅辅料料。常常用用辅辅料料有有蔗蔗糖糖、乳乳糖糖、淀淀粉粉、微微晶晶纤纤维维素素，甲甲基基纤纤维维素素，聚聚乙乙烯烯醇醇、聚聚维维酮酮、羟羟丙丙基基纤纤维维素素、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素等等，包包衣衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第73页，共127页6.4.3渗透泵片渗透泵片渗渗透透泵泵片片是是由由药药物物、半半透透膜膜材材料料、渗渗透透压压活活性性物物质质和推动剂等组成。和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。常

45、用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗渗透透压压活活性性物物质质起起调调节节渗渗透透压压作作用用，其其用用量量多多少少关关系系到零级释药时间的长短。到零级释药时间的长短。渗透泵片有单室和双室渗透泵片。如图渗透泵片有单室和双室渗透泵片。如图6-16。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第74页，共127页图6-16。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第75页，共127页双双室室渗渗透透泵泵片片适适于于制制备备水水溶溶性性过过大大或或难难溶溶于于水水的药物渗透泵片。的药物渗透泵片。例：维拉帕米渗透泵片例：维拉帕米渗透泵片片芯处方片芯处方盐酸维拉帕米（盐酸维拉帕米（40目

46、）目）2850g甘露醇（甘露醇（40目）目）2850g聚环氧乙烷（聚环氧乙烷（40目、分子量目、分子量500万）万）60g聚维酮聚维酮120g乙乙醇醇1930m1硬脂酸（硬脂酸（40目）目）115g第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第76页，共127页包衣液处方（用于每片含包衣液处方（用于每片含120mg的片芯）的片芯）醋酸纤维素醋酸纤维素（乙酰基值（乙酰基值39.8%）47.25g醋酸纤维素醋酸纤维素（乙酰基值（乙酰基值32%）15.75g羟丙基纤维素羟丙基纤维素22.5g聚乙二醇聚乙二醇33504.5g二氯甲烷二氯甲烷1755ml甲醇甲醇735m1第六章第六章 缓控释材料缓控释

47、材料现在学习的是第77页，共127页6.4.4植入剂植入剂皮皮下下植植入入剂剂，用用皮皮下下植植入入方方式式给给药药，药药物物很很容容易易到达体循环，因而其生物利用度高。到达体循环，因而其生物利用度高。植植入入剂剂按按其其释释药药机机制制分分为为膜膜控控型型，骨骨架架型型，渗渗透透压驱动释放型。压驱动释放型。主主要要用用于于避避孕孕、治治疗疗关关节节炎炎、抗抗肿肿痛痛，胰胰岛岛素素、麻醉药等。麻醉药等。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第78页，共127页应应用用生生物物降降解解材材料料制制备备植植入入剂剂，由由于于其其骨骨架架材材料料能能不不断断降降解解、破破碎碎，使使包包藏藏的

48、的药药物物得得以以释释放放，甚甚至至可可以以达达到到接接近近零级的释药速率。零级的释药速率。降降解解速速度度大大于于或或等等于于药药物物的的扩扩散散速速度度时时，给给药药系系统统中中的的荷荷药量可以达到最少。药量可以达到最少。另另一一个个优优点点是是与与非非生生物物降降解解材材料料的的植植入入剂剂一一样样，不不会会产产生生突释效应。突释效应。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第79页，共127页目目前前生生物物降降解解聚聚合合物物作作为为载载体体制制得得的的给给药药系系统统中中研研究最多的还是制成微粒甚至毫微粒究最多的还是制成微粒甚至毫微粒由由于于粒粒子子很很小小，植植入入时时可可

49、用用普普通通注注射射液液注注入入，这这样样的的微微粒粒由由于于大大小小不不一一，在在吸吸收收部部位位的的表表观观溶溶出出速率可接近于零级动力学。速率可接近于零级动力学。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第80页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料6.5缓、控释制剂的类型缓、控释制剂的类型v缓释、控释制剂类型缓释、控释制剂类型v（1）骨架型缓释、控释制剂：）骨架型缓释、控释制剂：v亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。架片和骨架型小丸等。v（2）膜控型缓、控释制剂：）膜控型缓、控释制剂：v微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控

50、释小片、膜控微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释小丸等。释小丸等。现在学习的是第81页，共127页缓释、控释制剂类型缓释、控释制剂类型（3）渗透泵控释制剂：）渗透泵控释制剂：（4）植入型缓、控释制剂：）植入型缓、控释制剂：（5）透皮给药系统）透皮给药系统（6）脉冲式释药系统或自调式释药系统。）脉冲式释药系统或自调式释药系统。第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第82页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第83页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第84页，共127页第六章第六章 缓控释材料缓控释材料现在学习的是第85页，共127页