药物动力学基本概念精选PPT.ppt
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1、关于关于药物物动力学基本力学基本概念概念第1页,讲稿共92张,创作于星期三 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 一、吸收一、吸收一、吸收一、吸收定义:定义:定义:定义:药物由机体给药部位向血液大循环中转药物由机体给药部位向血液大循环中转运的过程称为运的过程称为吸收。当血管内给药时,药物直接。当血管内给药时,药物直接进入血液循环,不存在吸收。进入血液循环,不存在吸收。只有当血管外给药时,只有当血管外给药时,由于药物进入血液循环需要一定的通路及一定的由于药物进入血液循环需要一定的通路及一定的时间时间,才存在吸收过程。才存在吸收过程。第2页,讲稿共92张,创作于星期三药物动力学将药物的吸收过
2、程称为“吸收相”,吸收过程完成后则进入“吸收后相”。根据血药浓度进行药物动力学分析时,“吸收”常被理解为从给药部位抵达采血部位的全过程,并认为只有药物吸收后进入的机体部位,才能称作“体内体内体内体内”,而通常不把胃肠道等消化吸,而通常不把胃肠道等消化吸收部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不收部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不同。同。第3页,讲稿共92张,创作于星期三给给药药部部位位血血液液循循环环系系统统吸收吸收胃肠道等消化吸收胃肠道等消化吸收部位部位第4页,讲稿共92张,创作于星期三中药吸收的一些实验研究:中药吸收的一些实验研究:有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效
3、部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较 灌胃灌胃-细辛醚后的吸收速率常数细辛醚后的吸收速率常数KaKa明显大于石菖蒲挥发油明显大于石菖蒲挥发油灌胃给药。灌胃给药。同时,其达峰时间同时,其达峰时间T(peak)T(peak)、分布半衰期、分布半衰期T1/2T1/2和消除半和消除半衰期衰期T1/2T1/2均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应参数。由此可见,参数。由此可见,灌胃灌胃-细辛醚后细辛醚后-细辛醚在体内吸收、细辛醚在体内吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲挥发油更为迅速。分布和消除比灌胃石菖蒲挥发油更为迅速。推测是由于推测是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓
4、了石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了-细辛细辛醚的吸收、分布和消除过程。醚的吸收、分布和消除过程。将二者的将二者的AUCAUC作一比较作一比较,可发现石菖蒲挥发油灌胃给药后可发现石菖蒲挥发油灌胃给药后的的AUCAUC明显大明显大于灌胃于灌胃-细辛醚细辛醚,可能是挥发油中的其他成分对可能是挥发油中的其他成分对药物体内过程的影响。药物体内过程的影响。第5页,讲稿共92张,创作于星期三单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究 川芎川芎川芎川芎单煎液单煎液(3g/ml)(3g/ml)川芎川芎川芎川芎丹参共煎液丹参共煎液(2g/ml,(2g/ml,川芎川芎-丹参丹参=4=4 1)1)
5、补阳还五汤补阳还五汤(16g/ml,(16g/ml,川芎川芎川芎川芎-当归当归-赤芍赤芍-地龙地龙-红花红花-桃桃仁仁=1=1 2 2 4040 2 2 1 1 1 1 1)1)四物汤四物汤(14g/ml,(14g/ml,当归当归-川芎川芎川芎川芎-白芍白芍-熟地熟地=3=3 3 3 4 4 4)4)以上几组中以上几组中川芎用量相等川芎用量相等,均为均为3g3g。研究结果表明川芎伍用丹参引起研究结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸收减慢和生物川芎嗪吸收减慢和生物川芎嗪吸收减慢和生物川芎嗪吸收减慢和生物利用度降低利用度降低利用度降低利用度降低;并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用当;并且川芎伍用当归、
6、白芍、熟地及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的血药浓度,其都低于川芎丹参组。血药浓度,其都低于川芎丹参组。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。第6页,讲稿共92张,创作于星期三二、分布 定义定义定义定义:分布是指药物吸收进入血液循环后,再由血液分布是指药物吸收进入血液循环后,再由血液转运转运到体内各器官、到体内各器官、组织或体液的过程。组织或体液的过程。大部分药物的分布是大部分药物的分布是可逆可逆
7、的,一旦药物在血液与机体各器官、组织或的,一旦药物在血液与机体各器官、组织或体液间的分布达到了动态平衡,就认为分布过程完成,药物从体液间的分布达到了动态平衡,就认为分布过程完成,药物从“分分布相布相”进入进入“分布后相分布后相”。从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:从速率论的观点看,药物在体内的分布状况主要有两种类型:(1 1)一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位,立刻完成分布,即没有分布阶)一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位,立刻完成分布,即没有分布阶)一种
8、是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位,立刻完成分布,即没有分布阶)一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位,立刻完成分布,即没有分布阶段,直接进入分布后相,这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡段,直接进入分布后相,这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡段,直接进入分布后相,这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡段,直接进入分布后相,这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡的的的的“均一均一均一均一”体,这种药物称为体,这种药物称为体,这种药物称为体,这种药物称为“单室模型单室模型单室模型单室模型”药物药物药物药物。第7页,讲稿共92张,创
9、作于星期三 另一类是药物在吸收后,很快地进入机体的某些部位,主要是另一类是药物在吸收后,很快地进入机体的某些部位,主要是另一类是药物在吸收后,很快地进入机体的某些部位,主要是另一类是药物在吸收后,很快地进入机体的某些部位,主要是血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较难进血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较难进血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较难进血流丰富的某些组织,如:肝、肾等,即刻达到平衡,但较难进入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,需要一入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,需要一入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流
10、不充盈的组织,需要一入另一些部位,主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织,需要一段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两个段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两个段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两个段时间后才能完成向这些部位的分布,这时就可划为两个“隔室隔室隔室隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室,即“中央室中央室中央室中央室”,将那,将那,将那,将那些分布慢的组织称为第二隔室,即些分布慢的组织称为第二隔室,即些分布慢的组织称为第二隔室,即些分布慢的
11、组织称为第二隔室,即“外周室外周室外周室外周室”,这种药物称为,这种药物称为,这种药物称为,这种药物称为“双室模型双室模型双室模型双室模型”药物药物药物药物。若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢,则还可以从若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢,则还可以从若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢,则还可以从若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢,则还可以从第二隔室中分出第三隔室,这种药物称为第二隔室中分出第三隔室,这种药物称为第二隔室中分出第三隔室,这种药物称为第二隔室中分出第三隔室,这种药物称为“三室模型三室模型三室模型三室模型
12、”药物,依此类推。药物,依此类推。药物,依此类推。药物,依此类推。第8页,讲稿共92张,创作于星期三某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证天花粉主含大分子量的天花粉蛋白,它能透过透过透过透过胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻断胎盘血循环的作用,导致胎儿死亡娩出。这断胎盘血循环的作用,导致胎儿死亡娩出。这种对胎盘的选择性作用印证了种对胎盘的选择性作用印证了本草纲目本草纲目等文等文献关于天花粉具有献关于天花粉具有“治胞衣不下
13、治胞衣不下治胞衣不下治胞衣不下”功效的论述。3H-3H-去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布研究:去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布,可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。第9页,讲稿共92张,创作于星期三 三、代谢三、代谢定定义义:代代谢谢(或或生生物物转转化化)是是指指药药物物用用于于机机体体后后,在在体体内内体体体体液液液液的的的的pHpHpHpH、各各种种酶酶系系统统或肠肠肠肠道道道道菌菌菌菌丛丛丛丛的作用下,发生结构改变结构改变结构改变结构改变的过程。结结构构改改变变主主要要在在肝肝脏脏进进行行,药药动动学学仅仅研研究究其其速速率率特征,作为体内消除之主要途径之一。特征,作为体内消除之主要
14、途径之一。在在药药物物动动力力学学中中把把代代谢谢和和排排泄泄过过程程统统称称为为“消消除除”(eliminationelimination),统一进行研究。),统一进行研究。第10页,讲稿共92张,创作于星期三 双黄连复方的方剂配伍双黄连复方的方剂配伍代谢关系?代谢关系?通过采用LC/DAD/MSn LC/DAD/MSn 等技术比较了双黄连复方等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢产物,鉴定了产物,鉴定了10 10 余种代谢产物。余种代谢产物。结果表明,药效成分结果表明,药效成分黄芩苷代谢产物的种类和黄芩苷代谢产物的种类
15、和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。也有试验结果提示,与黄芩单味药不同,复方复方制剂促进了黄芩苷的代谢。制剂促进了黄芩苷的代谢。第11页,讲稿共92张,创作于星期三 四、排四、排 泄泄 定义:定义:定义:定义:吸收进入体内的原形药物或代谢后的产吸收进入体内的原形药物或代谢后的产物,通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程物,通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排泄。称为排泄。第12页,讲稿共92张,创作于星期三药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从体药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从体药物动力学将排泄看成与代谢一样,是药物从体药物动力学将排
16、泄看成与代谢一样,是药物从体内消除的过程:内消除的过程:内消除的过程:内消除的过程:药物药物原形原形代谢物代谢物排泄器官排泄器官分泌器官分泌器官肾肾-尿尿胆汁胆汁-肠道粪便肠道粪便肺脏肺脏-呼吸呼吸皮肤汗腺皮肤汗腺产妇乳汁产妇乳汁第13页,讲稿共92张,创作于星期三 多数药物在常用剂量下:多数药物在常用剂量下:肾肾肾肾 肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过 一一一一 脏脏脏脏 级级级级 排排排排 肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 速速速速 泻泻泻泻 率率率率 (三方面)(三方面)(三方面)(三方面)肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收第14页,讲稿共92张,创作于星期三
17、 有些分子量较小,沸点较低的药物可随肺呼气排出,其有些分子量较小,沸点较低的药物可随肺呼气排出,其排泄量随肺活量及吸入量而异排泄量随肺活量及吸入量而异。例如:蒜素,其主要功例如:蒜素,其主要功能是治疗肺部感染,蒜素注射剂和栓剂给药后,能是治疗肺部感染,蒜素注射剂和栓剂给药后,家兔呼家兔呼家兔呼家兔呼吸气体具有蒜臭气味吸气体具有蒜臭气味吸气体具有蒜臭气味吸气体具有蒜臭气味,说明呼吸道是本品的主要排泄途径。,说明呼吸道是本品的主要排泄途径。又如:给正常小鼠静脉注射又如:给正常小鼠静脉注射14C-14C-鱼腥草素,给药后鱼腥草素,给药后1h1h,2h2h、3h3h、和、和4h4h从从呼吸道呼吸道呼吸
18、道呼吸道排出的放射性分别是给予计量排出的放射性分别是给予计量的的27.3%27.3%、40%40%、56.4%56.4%和和68.1%68.1%,从肾脏经尿液排,从肾脏经尿液排泄的放射性,在给药后泄的放射性,在给药后24h24h是给予计量的是给予计量的3%3%,48h48h是给是给予计量的予计量的4.5%4.5%。提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主要途提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主要途提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主要途提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主要途径。径。径。径。第15页,讲稿共92张,创作于星期三 上述各概念之间的关系如下图:上述各概念之间的关系如下图:吸收吸收吸收吸收 转运转运 分布分布 排泄排泄
19、排泄排泄 处置处置处置处置 消除消除消除消除 代谢代谢代谢代谢 第16页,讲稿共92张,创作于星期三第二节第二节 药物转运的速率类型与线性、药物转运的速率类型与线性、非线性药物动力学非线性药物动力学 一、速率类型一、速率类型一、速率类型一、速率类型药物进入体内后,体内药物量或血药浓度会随着药物进入体内后,体内药物量或血药浓度会随着时间变化而变化,这种变化具有一定的规律,即时间变化而变化,这种变化具有一定的规律,即符合一定的符合一定的速率类型速率类型。药物体内转运通常有药物体内转运通常有三种速率类型三种速率类型三种速率类型三种速率类型:第17页,讲稿共92张,创作于星期三 1.1.1.1.一级转
20、运速率一级转运速率一级转运速率一级转运速率 药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量(或药物浓度)的一次方成正比。大多数药物在临床常药量(或药物浓度)的一次方成正比。大多数药物在临床常用剂量时,具有或近似具有一级动力学过程。用剂量时,具有或近似具有一级动力学过程。X:X:为药物量为药物量;dX/dt:;dX/dt:药物变化量(转运速率)药物变化量(转运速率);K:K:比例常数。比例常数。第18页,讲稿共92张,创作于星期三2.2.2.2.零级转运速率零级转运速率零级转运速率零级转运速率 药物的转运速率不受药物量药物的转运速率不受药物量(或药物浓度)的影响而始
21、终保持恒定,则称(或药物浓度)的影响而始终保持恒定,则称药物转运符合零级动力学过程,其速率类型为药物转运符合零级动力学过程,其速率类型为零级转运速率。零级转运速率。第19页,讲稿共92张,创作于星期三3.3.3.3.米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制的速又称受酶活力限制的速率类型,其主要特征是某部位药物转运速率与该率类型,其主要特征是某部位药物转运速率与该部位的药物量(或药物浓度)不成比例。部位的药物量(或药物浓度)不成比例。第20页,讲稿共92张,创作于星期三 二、线性、非线性药物动力学及其识别二、线性、非线性药物动力学及其识别(一)线
22、性、非线性药物动力学概念(一)线性、非线性药物动力学概念 线性系统线性系统:一一种种变变量量X X的改变可引起另一种变量Y Y成成比比例例改改变,变,X X对对Y Y作图可得一直线。作图可得一直线。药物一级动力学即属于线性药物动力学。药物一级动力学即属于线性药物动力学。第21页,讲稿共92张,创作于星期三 非线性系统非线性系统:一种变量一种变量X X的改变可引起另一种变量的改变可引起另一种变量Y的不成比例的不成比例改变,改变,X X对对Y Y作图不呈直线。零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。第22页,讲稿共92张,创作于星期三 大多数药物大多数药物大多数药物大多数药物的体内过程可用一级
23、动力学即的体内过程可用一级动力学即线性动力线性动力线性动力线性动力学学学学来描述来描述;少数药物少数药物遵循零级动力学零级动力学零级动力学零级动力学或米氏动力学,即非线或米氏动力学,即非线性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以运算。运算。本课所介绍的均为药物在生物体内的本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动力学线性动力学规律。规律。第23页,讲稿共92张,创作于星期三(二)线性、非线性药物动力学的识别(二)线性、非线性药物动力学的识别(二)线性、非线性药物动力学的识别(二)线性、非线性药物动力学的识别线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性
24、药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较 项项项项 目目目目线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学 非线性药物动力学非线性药物动力学非线性药物动力学非线性药物动力学 动力学方程动力学方程线性微分方程线性微分方程非线性微分方程非线性微分方程 药物浓度与剂量关系药物浓度与剂量关系正比例正比例不成正比例不成正比例 AUCAUC与剂量与剂量正比例正比例一般不成正比例一般不成正比例 t t1/21/2与剂量的关系与剂量的关系常数,不依赖剂量常数,不依赖剂量可依剂量关系而改变可依剂量关系而改变 生物利用度生物利用度依据剂量对应的面积
25、计算依据剂量对应的面积计算不宜按剂量对应的面不宜按剂量对应的面 积计算积计算 第24页,讲稿共92张,创作于星期三线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学最重要的最重要的特点特点特点特点:血药浓度(体内药量)随时间呈指数衰减,二者关系符合如下指数式:X:tX:t时间体内药量时间体内药量;X X0:0:零时间体内药量零时间体内药量(静脉注射则为给药剂量静脉注射则为给药剂量)第25页,讲稿共92张,创作于星期三 上式两侧取对数得:上式两侧取对数得:第26页,讲稿共92张,创作于星期三 其中 C 对对 t t 作图为指数衰减曲线,但作图为指数衰减曲线,但lg lg C C对对 t t
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