齐鲁医学吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略.pptx

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1、药物制剂的创新与国际化药物制剂的创新与国际化吴传斌吴传斌 教授教授中山大学药学院中山大学药学院2010.7.262010.7.26仿制药高端制剂国际化的研发策略仿制药高端制剂国际化的研发策略 吴传斌 教授中山大学药学院2012.4.7-92012.4.7-9，成都，成都仿制药研发策略与申报要求及质量控制研讨会12021/7/27 星期二非专利药物国际市场非专利药物国际市场n非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的仿制药制剂占所有处方药的69。n美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，亿美元，占

2、全球非专利药物市场的占全球非专利药物市场的42%。直到。直到2011年，年，非专利药物在美国均将以两位数增长。非专利药物在美国均将以两位数增长。n由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。有六个月的独家销售权。22021/7/27 星期二药物制剂国际化现状药物制剂国际化现状n目前出口的

3、化药制剂以仿制药为主，创新制目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低剂所占比重非常低n国内研发的创新制剂未获得国际认可国内研发的创新制剂未获得国际认可n国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争竞争 n国际化创新制剂的研究和开发的意义国际化创新制剂的研究和开发的意义32021/7/27 星期二新药开发的代价新药开发的代价u平均每平均每5,0005,000种药物中有种药物中有5 5种药可以申报进行种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准人体临床试验，而仅有一种可以被批准u开发化合物新药平均花费八亿美元开发化合物新药平均花费八亿美元u发

4、现和开发一种新药耗时发现和开发一种新药耗时 12-15 12-15 年年42021/7/27 星期二制剂的创新制剂的创新u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著 提高，化合物新药开发相对放缓u 药物研发已进入制剂创新时代u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿52021/7/27 星期二 创新制剂新药和化合物新药创新制剂新药和化合物新药分类分类CRSCRS(创新制剂新药创新制剂新药)NCE NCE(化合物新药化合物新药)过程过程生物等效生物等效/临床临床临床临床时间时间 (年年)2 82 810 1210 12花费花费(百万美元百万美元)2 302 303 35050成功率成功率中中/高高

5、低低 (万分之一万分之一)62021/7/27 星期二欧美创新制剂欧美创新制剂分类分类NDA NDA(创新制剂创新制剂)ANDA ANDA(仿创制剂仿创制剂)试验试验临床临床生物等效性生物等效性花费花费 (百万美元百万美元)20-3020-302 52 5时间时间 (年年)*)*5 8 5 8 2 32 3*不包括申请批准所用的时间不包括申请批准所用的时间72021/7/27 星期二成功国际药业公司成功国际药业公司 公司公司创办人创办人首期投资首期投资(万美元）万美元）上市上市时间时间超亿美元超亿美元资产时间资产时间Andrx(ADRX)Dr.Chih-Ming Chen2 200-300 0

6、0-300 4 4年年(92-96)(92-96)8 8年年5050亿亿IVAX(IVX)Dr.Charles Hsiao 3 300-40000-4004 4年年(87-91)(87-91)6 6年年4040亿亿IMPAX(IPXL)Dr.Charles Hsiao1 100-20000-2004 4年年(95-99)(95-99)8 8年年1515亿亿Watson(WPI)Dr.Allen Chao3 300-50000-5007 7年年(84-91)(84-91)9 9年年3030亿亿82021/7/27 星期二制剂市场分析制剂市场分析国际高端制剂国际高端制剂国际主流市场的低端制剂国际主

7、流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内高端制剂国内普通制剂国内普通制剂国际市场竞争力国际市场竞争力92021/7/27 星期二失去专利保护药物的创新制剂失去专利保护药物的创新制剂u 近近7070种超过种超过1 10 0亿美元销售额的原料药亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场巨大市场u 占现有市场上药物的占现有市场上药物的40%40%左右左右u 对失去专利保护的化学原料药对失去专利保护的化学原料药,利用新利用新制剂技术开发仿创制剂新药制剂技术开发仿创制剂新药过去五年内：过去五年内：102021/7/27

8、 星期二n全球的仿制药市场快速增长全球的仿制药市场快速增长n国内新药研发政策环境日趋良好国内新药研发政策环境日趋良好n企业自身国际化条件逐渐成熟企业自身国际化条件逐渐成熟高端药物制剂国际化机遇高端药物制剂国际化机遇112021/7/27 星期二政策环境机遇政策环境机遇 1 1新药创制重大专项推动药物研发国际化新药创制重大专项推动药物研发国际化2 2国际合作机制的建立，为制剂产品走向国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境世界创造良好环境3 3政府在保护知识产权上的积极措施政府在保护知识产权上的积极措施4 4中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持中小制药企业开拓国

9、际市场的支持中小制药企业开拓国际市场的支持122021/7/27 星期二药企自身国际化条件药企自身国际化条件自身优势自身优势跨国制药公司跨国制药公司来华设立研发来华设立研发中心或扩大研中心或扩大研发投资发投资,培养了培养了大批优秀人才大批优秀人才政府与企业对药政府与企业对药政府与企业对药政府与企业对药业的投资加大业的投资加大业的投资加大业的投资加大企业获取欧企业获取欧美医药企业美医药企业OEMOEM定单及定单及CROCRO机会越来机会越来越多越多研发创新和研发创新和cGMPcGMP质质量规范的推行量规范的推行,缩缩小与世界制药先进小与世界制药先进水平的差距水平的差距132021/7/27 星期

10、二制剂国际化外部优势制剂国际化外部优势中国药企的国际竞争力中国药企的国际竞争力国际资国际资源优化源优化整合整合国际化国际化分工协分工协作作CROCRO市市场形成场形成未来几年未来几年内欧美市内欧美市场将有所场将有所增长增长重磅专重磅专利药的利药的过期过期国际资国际资本青睐本青睐中国中国药业药业142021/7/27 星期二资金短缺，制剂研发需要强大资金做资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾后盾关键的国际制剂人才团队缺乏关键的国际制剂人才团队缺乏国际化国际化的挑战的挑战制剂产品国际化的挑战制剂产品国际化的挑战国外制药企业的涉足国外制药企业的涉足管理软件不足，不能达到国际注册管理软件不足，不能达到

11、国际注册要求的数据和要求的数据和cGMPcGMP条件条件152021/7/27 星期二制剂产品国际化的策略制剂产品国际化的策略 开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂 兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发研发 立足国内市场，加强国际合作立足国内市场，加强国际合作,参与国际参与国际竞争竞争 建立良好的机制以培养和使用具有跨国管建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才理经验的高素质综合性人才162021/7/27 星期二高端制剂产品高端制剂产品研发的八大策略研发的八大策略172021/7/27 星期二(一一)

12、开发高端制剂产品开发高端制剂产品替代普通制剂产品，替代普通制剂产品，延延长产品的生命周期，长产品的生命周期，增增强国际市场竞争力强国际市场竞争力高端制剂产品研发高端制剂产品研发182021/7/27 星期二u在专利期满前在专利期满前2-42-4年进行开发年进行开发u使用释药技术，提高疗效，减少不良使用释药技术，提高疗效，减少不良反应，增加新适应症反应，增加新适应症u延长产品的生命周期延长产品的生命周期u选择理想的开发合作伙伴，以维持专选择理想的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额利到期后的市场份额开发高端制剂产品开发高端制剂产品192021/7/27 星期二普通制剂和高端制剂普通制剂和高端

13、制剂销售比例的转换销售比例的转换产品产品6 6个月个月1 1年年2 2 年年Effexor68%43%23%Effexor XR32%57%77%Lodine59%42%17%Lodine XL41%58%83%Tegretol86%76%63%Tegretol XR14%24%37%Voltaren45%34%20%Voltaren XR55%66%80%平均一天两次 65%49%31%平均一天一次35%51%69%202021/7/27 星期二研究周期较短，成功率较高研究周期较短，成功率较高经济风险小，投资回报率高经济风险小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传技术含量高，便于市场宣传缓控

14、释制剂缓控释制剂缓控释制剂的研发缓控释制剂的研发开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一最重要途径之一212021/7/27 星期二(二二)掌握创新制剂技术平掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代，台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国将高端制剂产品打入国际主流市场际主流市场高端制剂产品研发高端制剂产品研发222021/7/27 星期二IDPCTIDPCT微丸压片新技术平台微丸压片新技术平台IDPCT:Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets232021/7/27 星期二微丸片微丸片n n

15、特点：兼具微丸和片剂的优点特点：兼具微丸和片剂的优点n n遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点元制剂的特点:避免局部药物浓度过高，减少刺激避免局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变行为的改变n n剂量上可以像片剂一样进行精确分割剂量上可以像片剂一样进行精确分割242021/7/27 星期二252021/7/27 星期二IDPCTIDPCT技术平台的应用技术平台的应用n咀嚼不便，长期用药的病人咀嚼不便，长期

16、用药的病人n儿童每日一次的缓释片剂儿童每日一次的缓释片剂n老年痴呆患者的用药老年痴呆患者的用药n替代缓控释型混悬剂替代缓控释型混悬剂n开发具有知识产权的新制剂开发具有知识产权的新制剂262021/7/27 星期二盐酸多西环素调释微丸制剂盐酸多西环素调释微丸制剂n19881988年澳大利亚年澳大利亚FlaudingFlauding药厂开发了盐酸多西环素药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（迟释胶囊（Doryx)Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状解，因此无上

17、消化道刺激症状n由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制n该产品年销售总额高达亿美元该产品年销售总额高达亿美元272021/7/27 星期二盐酸调释微丸片研究盐酸调释微丸片研究282021/7/27 星期二 AUCAUC0-t0-t AUCAUC0-inf 0-inf CCmaxmax RatioRatio94.56%94.76%92.17%90%Geometric 90%Geometric C.C.86.47%to 103.41%86.16%to 104.22%87.76%to 97.93%Intra-Subject CV Intra-Subject

18、CV 9.22%9.82%5.63%微丸片制剂生物等效性试验微丸片制剂生物等效性试验292021/7/27 星期二高端制剂产品研发高端制剂产品研发（三）研发有一定技术（三）研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂，壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化现高端制剂产品国际化302021/7/27 星期二专利信息在新药研发中的作用专利信息在新药研发中的作用l世界上每年发明成果的世界上每年发明成果的90%到到95%都可都可以在专利文献中找到以在专利文献中找到l专利文献检索是新药研发过程中不可或缺专利文献检索是新药研发过程中不可或缺的重要内容的重要内容l专利信息在

19、新药研发过程中的专利信息在新药研发过程中的作用，主要体现在新药研发的选作用，主要体现在新药研发的选题立项方面题立项方面312021/7/27 星期二Important Points国际制剂专利的相关知识国际制剂专利的相关知识实验记录实验记录-重要的原创依据重要的原创依据欧美制剂的知识产权法规欧美制剂的知识产权法规绕开专利保护的策略绕开专利保护的策略专利的检索工具专利的检索工具知识产权保护的基本策略知识产权保护的基本策略322021/7/27 星期二专利保护的主要条件专利保护的主要条件l 新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人在先申请在先申请l 创造性：

20、比已有技术有突出的实质性特点和显创造性：比已有技术有突出的实质性特点和显著的进步著的进步l 实用性：能够制造或使用，有积极效果实用性：能够制造或使用，有积极效果l 充分公开：使本领域技术人员能够实施充分公开：使本领域技术人员能够实施l 修改限制：先申请制，不许增加新内容修改限制：先申请制，不许增加新内容332021/7/27 星期二Parts of a Patent(1)First Page nPatent NumbernDate of Patent IssuancenName of inventorsnTitle of inventionnFiling dates of previous p

21、atent applicationsnPrior art that was considerednAbstract of the Invention342021/7/27 星期二Parts of a Patent(2)Specification and Claims nFigures nBackground of the InventionnSummary of the InventionnDescription of the DrawingsnDetailed Description of the InventionnExamplesnClaims352021/7/27 星期二Patent

22、TermsuThe Rule:Term of a US patent is 20 year form the earliest US filing dateuHowever,if patent application was filed before June 8,1995,the patent term is17 years form issuance of the patent or20 years forms the earliest US filing,whichever term is longer362021/7/27 星期二372021/7/27 星期二Patent Extens

23、ionsu Can extend patent for delays in the US Patent and Trademark Office during prosecution of the patentUp to 5 years extensionLength of extension is stated on first page of patentn Can extend patent for delays in the Food and Drug Administration during review of a new drug application(DNA)nUp to 5

24、 years extension,subject to cap on effective patent life of 14 years nNot stated on first page of patentnNeed to look at Orange Book382021/7/27 星期二392021/7/27 星期二药品专利的药品专利的“有效生命期有效生命期”l药品专利从注册到商品化上市要经过多年药品制剂的研究，包括如动物毒理试验，一、二、三期的临床试验等，到整理资料申报，最终被批准上市，平均花费约8年的时间。所以到药品上市时专利的实际有效生命也-般只剩下12年左右。l为鼓励新药的研发，

25、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程所失去的时间，美国国会在1984年通过的药品价格竞争和专利期恢复法允许药品专利获得长达5年的专利期延长。但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年。402021/7/27 星期二FDAFDA授予的市场专营保护期授予的市场专营保护期 l 实体实体(NCE)5年保护期年保护期l 外加的临床研究外加的临床研究3年保护期年保护期l 罕见病药品罕见病药品7年保护期年保护期l 儿科实验儿科实验6个月保护期个月保护期l 首次仿制药首次仿制药(专利第四段声明专利第四段声明)180天天保护期保护期412021/7/27 星期二质子泵抑制剂的挑战质子泵抑制剂的挑战化学稳定

26、性化学稳定性对潮湿敏感对潮湿敏感超过超过100100个专利个专利对高温敏感对高温敏感422021/7/27 星期二 压制后的肠溶包衣材料压制后的肠溶包衣材料 包衣薄膜包衣薄膜 片芯片芯双重肠溶衣片设计双重肠溶衣片设计432021/7/27 星期二知识产权保护的申请策略知识产权保护的申请策略n1.1.申请之前不能公开发表，需要先进行检申请之前不能公开发表，需要先进行检索，初步估计授权的可能性索，初步估计授权的可能性n2.2.写好申请文件写好申请文件,既合理概括又留好退路既合理概括又留好退路n3.3.遵守审批程序遵守审批程序,及时缴费和答复各种审查及时缴费和答复各种审查意见通知书意见通知书4420

27、21/7/27 星期二知识产权保护的策略知识产权保护的策略n1.1.有能力独自满足市场需求的企业可以独占实有能力独自满足市场需求的企业可以独占实施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和制止可能出现的侵权现象制止可能出现的侵权现象n2.2.没有能力生产或满足市场需求时，则应当没有能力生产或满足市场需求时，则应当设法许可他人生产，以获取适当的许可使用费，设法许可他人生产，以获取适当的许可使用费，增加经济收入的总值增加经济收入的总值452021/7/27 星期二知识产权保护的策略知识产权保护的策略n(1)(1)设法绕开对方的专利，以避免侵权设法绕开对方的专利，

28、以避免侵权n(2)(2)对无法绕开的对方专利提出无效请求，千对无法绕开的对方专利提出无效请求，千方百计清除障碍方百计清除障碍n(3)(3)在对方专利的基础上改进，取得依存专利，在对方专利的基础上改进，取得依存专利，反过来限制对方反过来限制对方462021/7/27 星期二（四）利用创新制（四）利用创新制剂关键技术解决制剂关键技术解决制剂产业的质量问题，剂产业的质量问题，创制安全稳定的制创制安全稳定的制剂产品剂产品高端制剂产品研发高端制剂产品研发472021/7/27 星期二水性薄膜包衣的老化水性薄膜包衣的老化nWu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,20

29、03020406080100茶碱释放度茶碱释放度024681012Time(hr)48 hrs at 40 C24 hrs at 40 C9 hrs at 40 C3 hrs at 40 C1 hr at 40 CInitial482021/7/27 星期二凝聚和粘联 高温操作高温操作 高含量的增塑剂高含量的增塑剂潜在问题潜在问题:药物释放不稳定药物释放不稳定492021/7/27 星期二传统的抗传统的抗粘联方法粘联方法不可溶解的助流剂不可溶解的助流剂:Talc单硬脂酸甘油脂单硬脂酸甘油脂(GMS)HPMC 外层包衣外层包衣传统的抗粘联方法502021/7/27 星期二10%Eudragit

30、RS 30 D包衣含有包衣含有 40%布洛芬的微丸在布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度下储存后溶出度nWu，AAPS PharmSciTech,2(4):24,2001020406080100Percent Ibuprofen In Solution024681012Time(hr)12 months3 months1 months5 monthsInitial512021/7/27 星期二混合高聚物的包衣处方组成混合高聚物的包衣处方组成 Eudragit RS30D/L100-55茶碱微丸茶碱微丸成分成分Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl C

31、itrate Talc Water 含量含量(g)9096.318.0278.7Formulation Example:522021/7/27 星期二Eudragit RS30D/L100(3:1)Eudragit RS30D/L100(3:1)混合高聚物包混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度衣的茶碱微丸的释放度020406080100Percent Theophylline in Solution024681012Time(hr)7 days at 60 C3 days at 60 C24 hrs at 60 C6 hrs at 60 C2 hrs at 60 CInitial532021/7/

32、27 星期二 (五五)学习印度制剂学习印度制剂企业，企业，利用自身利用自身API成本低的优势，快速成本低的优势，快速抢占国际制剂市场。抢占国际制剂市场。高端制剂产品研发高端制剂产品研发542021/7/27 星期二中印制剂国际化比较中印制剂国际化比较u印度有印度有7070个制药厂通过个制药厂通过FDAFDA检查，印度希望注册检查，印度希望注册的的ANDAANDA申请将会达到申请将会达到150-200150-200个个u目前印度公司生产的制剂占整个市场的目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%5%左右，左右，在今后五年这个数字可能会增涨到在今后五年这个数字可能会增涨到10%10%。目前中。目前中国

33、在美国市场上的药品为国在美国市场上的药品为0 0u目前国内仅有几家企业的制剂通过目前国内仅有几家企业的制剂通过FDAFDA的现场检的现场检查查u中国制药业落后印度至少中国制药业落后印度至少1010年。年。552021/7/27 星期二高端制剂产品研发高端制剂产品研发（六）利用创新制（六）利用创新制剂技术解决制剂瓶剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端颈问题，促进高端制剂产品产业化制剂产品产业化562021/7/27 星期二u蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流u长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少减少给药次数给

34、药次数,降低药物毒副作用降低药物毒副作用u年销售额达到十多亿美元的年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微亮丙瑞林长效注射微球球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂大量研发经费开发长效微球制剂高端制剂高端制剂长效注射微球制剂长效注射微球制剂572021/7/27 星期二目前制备技术目前制备技术产业化与临床应用产业化与临床应用l 目前微球制备技术目前微球制备技术:相界面分离法相界面分离法乳化液中干燥法乳化液中干燥法l 缺陷缺陷:产品的产率和包封率较低产品的产率和包封率较低,重复性差重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽

35、失活大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂残留毒性产品的溶剂残留毒性长效微球产业技术瓶颈长效微球产业技术瓶颈582021/7/27 星期二专利专利:一种微球制造方一种微球制造方法及制造设备，专利公法及制造设备，专利公号号:ZL201010177862.3:ZL201010177862.3592021/7/27 星期二突破已有思路新理论技术避免有机溶剂和表面活性剂制备条件温和解决药物稳定性促进微球促进微球产品发展产品发展智能化、易操控、工业化自主知识产权超微粒制备系统（超微粒制备系统（UPPSUPPS）突破药物微球突破药物微球规模化规模化制备技术瓶颈制备技术瓶颈602021/7/27 星期

36、二（七）挑战品牌药厂的（七）挑战品牌药厂的专利，与大药厂打官司，专利，与大药厂打官司，为自己产品进入国际市为自己产品进入国际市场不懈努力。场不懈努力。高端制剂产品研发高端制剂产品研发612021/7/27 星期二nRanbaxyRanbaxy在与在与PfizerPfizer立普妥的专利官司立普妥的专利官司案中，成功阻止案中，成功阻止PfizerPfizer的专利延长，还的专利延长，还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会贵的机会n成功挑战成功挑战Paragraph IVParagraph IV专利的首仿制剂专利的首仿制剂可以享有可以享有180180天市场独

37、占权天市场独占权 挑战制剂专利挑战制剂专利622021/7/27 星期二ANDAANDA第第-申报者和申报者和180180天保护期天保护期l1984年的“WaxmanHatch”法条款之一：给予向品牌药专利挑战机会。l对品牌药品的首次仿制药申报，如果申报者向FDA递交了相当完整的仿制药申请(ANDA)材料，并且材料中包括了对所参照药品的专利第四段声明书(Paragraph certification)，即，向所参照药品的专利进行挑战，声明所列专利不成立、无法实行或未侵权。如果该声明没有受到专利持有着的法律申诉，或仿制药公司法律胜诉，FDA将给予该仿制药申报者180天的市场专营保护期。l这180

38、天保护期从该仿制药上市的第-天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，按其中最早开始的日子计算。632021/7/27 星期二4545天期限向法院申诉天期限向法院申诉l在接到仿制药(ANDA)申报了FDA的通知后，品牌药厂有45天的时间期限向法院申诉仿制药申报者侵权。l一旦品牌药拥有者在45天内向法院递交了诉讼，FDA对仿制药申请(ANDA)的批准就得自动推延30个月，即FDA给予专利持有者30个月的时间解决诉讼案子。l在这期间FDA并不停止对仿制药申请(ANDA)材料的评审，评审完成无其他问题后，FDA便向仿制药(ANDA)申报者发出预备批准件(tentatively approved)，等候法律诉

39、讼的解决。l如果法院在30个月之前判决了案子，FDA则按判决结果决定ANDA批准与否。但如果诉讼案子在30月到期后仍未结束，FDA便可以批准仿制药上市。642021/7/27 星期二3030个月专利诉讼遏止期个月专利诉讼遏止期l 该条款的目的在于给予法律纠纷以解决的时间期限，却同时又成为了品牌药持有者利用法律的手段阻止和拖延仿制药的上市机会 l 法律诉讼的等候是在效果上给予了药品专利到期后的额外30个月保护期。而品牌药品在重新计时的30个月中赢利将远远大于法律诉讼费用的开销。l 自2003年8月18日起，品牌药品公司只限予一个30月遏止期机会解决专利诉讼问题。652021/7/27 星期二“橙

40、皮书橙皮书”的专利登记的专利登记 l FDA发表出版所有经安全性和有效性评价批准的药品名单，并按月更新内容。俗称“橙皮书”(Orange Book)。l FDA规定无论专利持有者在批准其创新药上市的当时上市准备是否充足，专利持有者必须在FDA新药批准的30天内登记所有有关的专利。有关药品的新专利还可在药品的有效生命期中随时在“橙皮书”上加列。l 只要是在专利商标局注了册的专利，FDA并不认真地核查其专利是否成立，是否有资格列入“橙皮书”。因为FDA是药品管理机构。而不是专利管理机构，专利本身是否够格注册专利是专利商标局的责任。662021/7/27 星期二仿制药的仿制药的“专利声明书专利声明书

41、”n所有对FDA指定参照药的进行仿制的药品都必须在申报简化新药申请(ANDA)时递交专利证明书，报明所参照药品的专利和保护期情况。n 专利第-段声明申报者证明根据FDA“橙皮书”，所参照药并没有向FDA报告其专利信息；n 专利第二段声明申报者证明所参照药品的专利已经全部过期；n 专利第三段声明申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明仿制药不打算在专利过期之前上市销售；。n 专利第四段声明申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明这些专利无效、无法实行或该仿制药的生产制造和销售不侵权。672021/7/27 星期二Patent Certifi

42、cationsn Paragraph In Paragraph IIn Paragraph IIIn Paragraph IV682021/7/27 星期二Paragraph INo patent Filed n No Patents Referencing the listed Drug in the Orange Bookn Firm is aware of Non-Listed Patentn Allows for Immediate Effective Date of Approval692021/7/27 星期二Patent Has Expiredn Patent Listed in

43、 the Orange Bookn Cite Patent Number and Provide Expiration Daten Allows for Immediate Effective Approval DateParagraph II702021/7/27 星期二The Patent Will Expiren Listed patent in Force at Time of Submission of ANDAn Cite Patent Number and Provide Expiration Daten State Intentions Not to Market Until

44、After Patent Expiresn Allows for Approval Immediately After Expiration of the Listed Patent.Paragraph III712021/7/27 星期二Patent Challenge Invalidity,Non-Infringement or Unenforceablen Intent to Market Prior to Expiration of Patentn 45-day Clock for Suitn Allows for Immediate Effective Date of Approva

45、l if No Suit Brought within 45 daysn If Suit Brought within 45 days,No Approval for 30 Months or Until Court Decision.n Possible 180-day ExclusivityParagraph IV722021/7/27 星期二专利第四段声明专利第四段声明n对含有第四段证明的仿制药申请，FDA仅能在三种情况下批准其上市：n专利在审批期间过期了n虽专利诉讼案未了结，但30个月等候遏止期已到期n仿制药申报者在专利诉讼案上胜诉732021/7/27 星期二专利第四段声明专利第四段

46、声明l按规定仿制药公司在向FDA递交了专利第四段声明时，还必须通知所参照的品牌药公司这-事实。通知上必须陈述详细的事实和法律根据，声明以申报者观点其所列未过期专利不成立、无法执行、仿制药的生产和上市不侵犯其所列专利。l递交专利第四段声明书意味着仿制药公司意图在参照药所列专利到期之前上市销售，因而仿制药公司必然要遭到侵犯专利权的指控。只要品牌药公司在接到通知后的45天之内不上诉法庭，FDA便可以按上述所列的条件之-批准仿制药上市。742021/7/27 星期二 (八）开发复方制剂、八）开发复方制剂、新治疗用途及其他新治疗用途及其他创新点的制剂拓宽创新点的制剂拓宽国内外市场国内外市场高端制剂产品研

47、发高端制剂产品研发752021/7/27 星期二复方创新制剂复方创新制剂v 治疗高血压的血管紧张素治疗高血压的血管紧张素IIII拮抗剂拮抗剂/利尿药复方制剂：利尿药复方制剂：氯沙坦（氯沙坦（LOSARTANLOSARTAN）/氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（HCTZHCTZ），），VALSARTAN/HCTZVALSARTAN/HCTZ砍地沙坦（砍地沙坦（CANDESARTANCANDESARTAN）/HCTZ/HCTZv 治疗血脏病复方制剂治疗血脏病复方制剂：洛法他汀：洛法他汀/烟酸烟酸v 其他复方制剂：其他复方制剂：复方伪麻黄碱缓释片复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛含扑热息痛),),复方硝苯地平缓释胶囊

48、复方硝苯地平缓释胶囊(含美多洛尔含美多洛尔),),复方维拉帕米复方维拉帕米(含特拉多普利含特拉多普利)、复方茶碱复方茶碱(含沙丁胺醇含沙丁胺醇)等缓释品种等缓释品种762021/7/27 星期二开发新治疗用途的制剂开发新治疗用途的制剂厄贝沙坦：厄贝沙坦：治疗原发性高血压治疗原发性高血压（原批准）（原批准）治疗高血压治疗高血压II型糖尿病患者的肾脏疾病型糖尿病患者的肾脏疾病（新用途）（新用途）安非他酮（安非他酮（WELLBUTRIN）：）：治疗抗抑郁症治疗抗抑郁症（原批准）（原批准）用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病（新用途）（新用途）772021/7/27 星期二开发

49、其他具创新点的制剂开发其他具创新点的制剂v 新盐，新酯或前药新盐，新酯或前药v 新处方，新工艺新处方，新工艺v 特定的处方成份（如稳定剂，特定的处方成份（如稳定剂，吸收促进剂等）吸收促进剂等）v 特别的包衣材料和组合特别的包衣材料和组合v 特定的释药速度特定的释药速度782021/7/27 星期二结束语结束语u开发高端制剂产品增强国际市场竞争开发高端制剂产品增强国际市场竞争能力能力u制剂创新需要拥有自己的核心技术制剂创新需要拥有自己的核心技术u积极瞄准欧美主流市场的重大机遇，积极瞄准欧美主流市场的重大机遇，采用多种灵活的合作方式采用多种灵活的合作方式u充分利用国内的资源和成本优势充分利用国内的资源和成本优势792021/7/27 星期二谢谢！谢谢！联系方式：吴传斌 教授电话：020-39943117E-Mail:802021/7/27 星期二