解热镇痛抗炎药与抗痛风药 (2)精选PPT.ppt

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1、关于解热镇痛抗炎药与抗痛风药(2)第1页，讲稿共61张，创作于星期三发展简史 1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylicacid）1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展 的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等2010-3-12第2页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12主要作用解热镇痛抗炎抗风湿广义抗炎药概念解热镇痛抗炎药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1受体拮抗药第3页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12NSAIDs按结构分类水杨酸类苯胺类

2、：不具有抗炎和抗风湿吡唑酮类吲哚乙酸类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸苯乙酸类共同作用机制抑制环氧酶（环氧合酶,COX）减少前列腺素（PGs）合成第4页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12第5页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Lllmann,Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme第6页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12表18-1 环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类环氧酶(cyclooxygenase)COX-1COX-2亚来型源固有型绝大多数组织诱生型炎症反应细胞为主生 成 条 件生理学功能刺激后诱导生成细胞间信号传递骨骼肌

3、细胞生长分娩自然存在保护胃粘膜调节血小板功能调节外周血管阻力调节肾血流量和肾功能病理学损伤早期的疼痛、风湿病炎症反应第7页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12根据药物对COX2的IC50/COX1的IC50的比值进行分类COX无选择性抑制药萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、双氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4)COX-1低选择性抑制药布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5)COX-1高选择性抑制药阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100)、吡罗昔康(250)、托美汀(175)COX-2选择性抑制药塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、尼美舒利(0.007)第

4、8页，讲稿共61张，创作于星期三药理作用与作用机制1.解热作用下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。病理：发热激活物刺激单核巨噬细胞产生并释放内生致热原内生致热原：引起下丘脑PGE合成和释放增加，（炎性CK）升高体温定点，引起发热。NSAIDs 抑制下丘脑COX，阻断PGE 合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体温。2010-3-12第9页，讲稿共61张，创作于星期三发热机体的一种防御反应诊断疾病的依据之一不宜见热就解高热消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，应用解热对症疗法退热小儿、年老体弱慎防虚脱。2010-3-12第10页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12第11页，

5、讲稿共61张，创作于星期三2010-3-122.镇痛作用组织损伤或炎症引起的疼痛：有效：中度镇痛，慢性钝痛；无效：对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛长期应用一般不产生欣快感和成瘾性。致痛物：缓激肽、PGs，引起疼痛。PGI2和PGE2提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性。NSAIDs抑制外周病变部位的COX，减少PGs合成。（包括脊髓和其他皮质下中枢）第12页，讲稿共61张，创作于星期三痛觉PGE1、作用机制组织损伤炎症刺激刺激感觉神经末梢致炎致痛物质释放增多增敏疼痛解热镇痛药抑制PG合成组织胺、缓激肽PGPGE2、PGF22010-3-12第13页，讲稿共61张，创作于星期三NSAIDs可能

6、会加重组织损伤。2010-3-12抗炎作用强度相差很大；对症治疗关节炎，缓解关节的红、肿、热、痛炎症局部PGs：强致炎物质，扩血管和增加白细胞趋化性，协同其他致炎物质(缓激肽、组胺）加重炎症。NSAIDs抑制炎症部位COX-2，间接抑制白细胞游走、聚集；减少缓激肽形成；稳定溶酶体膜并抑制溶酶体酶释放等多种作用。PGI2和PGE2，抑制溶酶体酶释放、抑制氧自由基产生、抑制淋巴细胞激活的作用。长期使用3.抗炎作用第14页，讲稿共61张，创作于星期三局部表现:红、肿、热、痛及功能障碍2010-3-12炎症第15页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Causes of Inflammatio

7、n 1、physical agents（物理性因子）2、chemical injuries（化学性因子）3、biological pathogens（生物性因子）4、necrotic tissue（坏死组织）5、Immnological reaction（变态反应或异常免疫反应）第16页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12一、水杨酸类阿司匹林：最常用水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药二氟尼柳：水杨酸：第17页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12*阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性用量1g，超过

8、消除能力，按零级动力学消除水杨酸盐弱酸性，量过高中毒，碳酸氢钠，碱化尿液,增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。第18页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12药理作用与临床应用1.解热镇痛作用较强适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。第19页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-122.抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛剂量12倍，最好用至最大耐受量（po,34g/d）。急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度第20页，讲稿共61

9、张，创作于星期三2010-3-123.抗血栓减少血栓素A2（TXA2）合成,抑制血小板聚集。小剂量（40mg/d）,共价修饰血小板COX活性中心的丝氨酸，酶失活，减少TXA2 合成。成熟血小板不再合成新的COX。大剂量抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）生成，易促进血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小剂量有效；其他药物则为可逆性抑制。第21页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12小剂量阿司匹林（4050mg/日）预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。第22页，讲稿共61张

10、，创作于星期三超过 200 个大规模随机临床对照研究参与人数超过 200 000 人安全性可靠：经过 110 年临床应用验证世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防美国新闻周刊 80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物第23页，讲稿共61张，创作于星期三全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件美国糖尿病协会美国心脏协会美国心脏病学会欧洲高血压协会中华医学会美国医师学会欧洲心脏病协会欧洲动脉粥样硬化协会2010-3-12第24页，讲稿共61张，创作于星期三确切的疗效Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002,324:71-86阿司匹林

11、使严重血管事件风险下降约 1/4阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1/3阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1/4阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1/6第25页，讲稿共61张，创作于星期三推动阿司匹林广泛使用，从我做起“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒“我做到了，你呢？”第26页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-124.其他长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。阻遏阿尔茨海默病的发生。放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。第27页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12不良反应1.胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食

12、抗风湿治疗：易胃溃疡、胃出血或诱发加重溃疡发作。胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区：抑制胃粘摸PGs合成：（内源性PGs具有保护胃粘膜的作用）应餐后服用，同服抗酸药；肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇第28页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-122.凝血障碍一般剂量抑制血小板聚集；长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时间延长，易引起出血。维生素K可以预防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手术前一周停用。第29页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-123.水杨酸反应水杨酸反应阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱

13、甚至昏迷、惊厥。停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液加速排泄。第30页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-124.过敏反应偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。5.阿司匹林哮喘哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘，称阿司匹林哮喘。药物抑制COX，使PGs合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗第31页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-126.瑞夷综合征（Reyes syndrome）病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。病毒感染时应慎用。第32页，讲稿共61张，创作于

14、星期三2010-3-12禁忌证胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘鼻息肉慢性荨麻疹第33页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12二、苯胺类*对乙酰氨基酚acetaminophen（扑热息痛）非那西丁的活性代谢产物较强的解热镇痛作用。抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。第34页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12第35页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12药理作用解热、镇痛 与阿司匹林相似不具有抗炎、抗风湿作用对血小板和凝血时间无明显影响第36页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12临床应用感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹

15、林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。第37页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12不良反应治疗量、短疗程，不良反应很少。长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死第38页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12*三、吡唑酮类氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再单独使用保泰松：抗炎抗风湿作用强，主要用于其他药物无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎。不良反应多且严重羟布宗：保泰松的活性代谢产物；作用、临床应用及不良反应相似第39页，讲稿共6

16、1张，创作于星期三2010-3-12*四、吲哚乙酸类吲哚美辛indomethacin（消炎痛）是最强的COX抑制剂之一；其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林；对急性风湿性及类风湿性关节炎与保泰松相似还抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。第40页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12急性风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎强直性脊柱炎癌性发热及其他不易控制的发热第41页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12不良反应多见，发生率35%50%，20%病人需停药。1.胃肠道 恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡，严重者发生出血和穿孔。2.中枢神经系统 15%25%患者可发生头

17、痛、眩晕；偶见精神异常等。3.造血系统 引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。4.过敏反应 常见皮疹，严重者哮喘。阿司匹林哮喘者禁用。第42页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12五、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸（mefenamic acid，甲灭酸）氯芬那酸（chlofenamic acid，氯灭酸）均能抑制COX，具有解热、镇痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林与其他NSAIDs相比，未见明显优点。第43页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12*双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，阿司匹林强2650倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强

18、直性脊椎炎等。不良反应发生率为20%，连续 1周。第44页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12六、芳基烷酸类布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强与阿司匹林相似:风湿及类风湿性关节炎，一般解热镇痛。严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美辛等其他多数NSAIDs。少数:过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。第45页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12萘普生naproxen（甲氧萘丙酸）解热、镇痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎、强直性脊柱炎疼痛、发热特点：低毒性，禁用阿司匹林过敏者胃肠道和神经系统不良反应布洛芬 萘普生

19、阿司匹林的250倍，镇痛阿司匹林的50倍。抗炎和镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡适于阿司匹林无效或不能耐受者。第47页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12*吡罗昔康piroxicam吡罗昔康是非选择性COX抑制药。很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特点是t1/2长（3645h），每日给药1次即可第48页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12美洛昔康meloxicam对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。口服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风

20、湿性关节炎和强直性脊柱炎。胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬酸。其他不良反应与一般NSAIDs相似。第49页，讲稿共61张，创作于星期三塞来昔布celecoxib尼美舒利nimesulide高选择性COX-2抑制药临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，欧洲少数国家已停止使用。2010-3-12第50页，讲稿共61张，创作于星期三解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇

21、痛药合用呈现协同作用。抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞非那西丁久用可致肾乳头坏死、肾盂癌等；氨基比林和安替比林可诱发粒细胞减少；已不再单独使用，仅作为复方的一种成分。2010-3-12八、解热镇痛药复方制剂第51页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12第52页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12第二节 抗痛风药痛风体内嘌呤代谢紊乱血中尿酸过多尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。第53页，讲稿共61张，创作于

22、星期三2010-3-12*丙磺舒probenecid大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，竞争性抑制尿酸的再吸收。增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高血药浓度，产生协同抗菌作用。第54页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12别嘌醇 allopurinol为次黄嘌呤异构体，是目前临床上唯一能抑制尿酸合成的药物。口服易吸收，抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。第55页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Lllmann,Color Atlas of

23、Pharmacology 2000 Thieme第56页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Lllmann,Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme第57页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Lllmann,Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme第58页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Lllmann,Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme第59页，讲稿共61张，创作于星期三2010-3-12Lllmann,Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme第60页，讲稿共61张，创作于星期三16.10.2022感感谢谢大大家家观观看看第61页，讲稿共61张，创作于星期三