病毒性肝炎基本药物治疗 (2).ppt

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1、病毒性肝炎基本药物治疗现在学习的是第1页，共50页卫生部近期公告卫生部近期公告n传染病发病数居前五位的病种：传染病发病数居前五位的病种：n 肺结核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎肺结核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎n死亡数居前五位的病种：死亡数居前五位的病种：n 狂犬病、肺结核、乙型肝炎、艾滋病、新生儿破伤风占狂犬病、肺结核、乙型肝炎、艾滋病、新生儿破伤风占死亡总数的死亡总数的82.56%82.56%现在学习的是第2页，共50页概述概述n乙乙、丙丙型型病病毒毒性性肝肝炎炎主主要要发发生生肝肝脏脏炎炎症症和和坏坏死死病病变变以以及及免免疫损害疫损害n主要通过血液或体液而传播主要通过血液或体液而

2、传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化重型肝炎重型肝炎/肝细胞癌肝细胞癌现在学习的是第3页，共50页乙型病毒性肝炎流行状况乙型病毒性肝炎流行状况乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎我国感染率和发病率最高的传染病之一。约我国感染率和发病率最高的传染病之一。约25%HBsAg阳性者可发展为慢性肝病阳性者可发展为慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为（慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为100倍。倍。HBsAg阳性率 7.1

3、8%。(广东12.6%)HBeAg阳性率 31.94%病毒携带者 9600万乙型肝炎病人 2800万年发病率 230/10万HBV相关疾病年死亡人数 27.3万现在学习的是第4页，共50页慢性慢性HBVHBV携带者：携带者：3.53.5亿亿(中国中国:93009300万万)慢性乙肝患者：慢性乙肝患者：2 2千千300300万万 1020%肝硬化肝硬化 1 5 肝癌肝癌全球死于全球死于HBV感染相关疾病感染相关疾病:100:100万人万人/每年每年中国：中国：2828万人万人/每年每年乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战现在学习的是第5页，共50页HCV In

4、fection:Worldwide Prevalence全球全球HCVHCV的感染率约为的感染率约为3 3，估计约，估计约1.71.7亿人感染了亿人感染了HCV HCV 我国一般人群抗我国一般人群抗-HCVHCV阳性率为阳性率为3.23.2%丙型肝炎：全球性健康问题丙型肝炎：全球性健康问题现在学习的是第6页，共50页n体液传播（输血传播）体液传播（输血传播）n生活上的密切接触生活上的密切接触n母婴传播（垂直传播和水平传播）母婴传播（垂直传播和水平传播）n性性接接触触（唾唾液液、精精液液和和阴阴道道分分泌泌物物）：为为输输血血传传播播的的特特殊形式殊形式n吸血昆虫：缺乏充足的证据吸血昆虫：缺乏充

5、足的证据 流行病学：传播途径流行病学：传播途径（乙型肝炎和丙型肝炎）（乙型肝炎和丙型肝炎）现在学习的是第7页，共50页临床表现：各型肝炎特点临床表现：各型肝炎特点 n乙型肝炎乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热丙型肝炎：起病缓，常无发热n丙丙型型肝肝炎炎：黄黄疸疸发发生生率率及及ALTALT升升高高程程度度较较乙乙型型肝肝炎炎为为低低，但但慢性化达慢性化达7070,常见肝外表现常见肝外表现现在学习的是第8页，共50页图图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌现在学习的是第9页，共50页实验室检查：肝功能检查实验室检查：肝功能检查 nALTALT存在于细胞浆升高存

6、在于细胞浆升高 2 2倍有诊断价值倍有诊断价值n酶胆分离：酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而重型肝炎黄疸迅速加深而ALTALT反而下降反而下降机制：肝细胞大量坏死，机制：肝细胞大量坏死，ALTALT生成耗竭生成耗竭nASTAST存在于细胞器存在于细胞器线粒体线粒体，特异性较，特异性较ALTALT为低为低 现在学习的是第10页，共50页2.2.病原学诊断病原学诊断HBVHBV感染的确认感染的确认n乙肝两乙肝两对半：定性法半：定性法:只适合作只适合作筛选定量法定量法:灵敏度高灵敏度高500倍倍nHBV DNA的的检测检测（PCR定性、定量）定性、定量）现在学习的是第11页，共50页HBVHBV抗原和

7、抗体抗原和抗体1.1.乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原HBsAg2.2.乙型肝炎表面抗体乙型肝炎表面抗体HBsAb3.3.乙型肝炎乙型肝炎e抗原抗原HBeAg4.4.乙型肝炎乙型肝炎e抗体抗体HBcAb5.5.乙型肝炎核心抗体乙型肝炎核心抗体HBcAb乙型肝炎核心抗原HBcAg现在学习的是第12页，共50页反映反映HBVHBV复制指标：复制指标：nHBV-DNAn阴性 1103拷贝/ml。复制活跃，传染性强n低度：103 104拷贝/mln中度：105 106拷贝/mln高度：107 1012拷贝/ml现在学习的是第13页，共50页检测检测HBV DNAHBV DNA的重要性的重要性n更直接的

8、反映慢乙肝疾病进展的指标n研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系n因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标现在学习的是第14页，共50页乙型肝炎治疗的发展史乙型肝炎治疗的发展史n1998年以前保肝降年以前保肝降酶n1998年拉米夫定年拉米夫定应用是抗病毒治用是抗病毒治疗的里程碑的里程碑n抗病毒治抗病毒治疗是慢乙肝治是慢乙肝治疗的关的关键n两大两大类抗病毒抗病毒药物物:干干扰素和核苷素和核苷类n需要需要长期治期治疗n治治疗过程需要考程需要考虑耐耐药问题现在学习的是第15页，共50页组织学损伤加重组织学损伤加重坏死

9、性炎症坏死性炎症纤维化纤维化肝硬化肝硬化各种致病原因各种致病原因肝脏炎症肝脏炎症ALT ALT 升高升高疾病进展疾病进展肝脏衰竭肝脏衰竭肝癌肝癌移植移植死亡死亡针对致病因子针对致病因子炎症的炎症的持续持续存在存在才使病情不断进展才使病情不断进展综合治疗策略综合治疗策略有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的现在学习的是第16页，共50页n最大限度地最大限度地长期抑制或消除期抑制或消除HBVn减减轻肝肝细胞炎症坏死及肝胞炎症坏死及肝纤维化化n延延缓和阻止疾病和阻止疾病进展展n减减少少和和防防止止肝肝脏失失代代偿、肝肝硬硬化化、HCC及及

10、其并其并发症的症的发生生n从而改善生活从而改善生活质量和延量和延长存活存活时间总体治疗目标REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷17现在学习的是第17页，共50页慢性乙型肝炎的治疗方法慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒治疗抗病毒治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗免疫调节治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗抗纤维化治疗中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订：慢性乙型肝炎防治指南 2010现在学习的是第18页，共50页1.1.抗炎、抗氧化和保肝治疗抗炎、抗氧化和保肝治疗 n抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。n对于对于ALTAL

11、T明显明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。n不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应药物间相互作用而引起不良效应慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南2010现在学习的是第19页，共50页多重机制，全面保护肝细胞多重机制，全面保护肝细胞解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基增加膜的流动性增加膜的流动性抗炎症介质、细胞因子抗炎症介质、细胞因子保护细胞骨架保护细胞骨架提高提高NaNa+-K-K+ATP

12、ATP酶活性酶活性护肝药物护肝药物护肝药物护肝药物现在学习的是第20页，共50页常用保肝药物常用保肝药物n水飞蓟类：水林佳、利加隆等水飞蓟类：水林佳、利加隆等n必需磷脂类：易善复必需磷脂类：易善复n抗氧化剂：还原型谷胱甘肽抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE.VitE等等n甘草甜素类：异甘草酸美、美能等甘草甜素类：异甘草酸美、美能等n腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸n百赛诺百赛诺n熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)(UDCA)现在学习的是第21页，共50页常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物常用保肝药物作用机制作用机制还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基解毒、抗过

13、氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂甘草酸制剂主要控制肝脏炎症主要控制肝脏炎症水飞蓟素类水飞蓟素类清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎清除活性氧、对抗脂质过氧化、抗炎熊去氧胆酸熊去氧胆酸*促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸分泌，促进胆石溶解和排出替换清除内源性有害胆汁酸替换清除内源性有害胆汁酸 保护肝细胞及胆管上皮细胞保护肝细胞及胆管上皮细胞茵栀黄、苦黄茵栀黄、苦黄不详不详腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和丙氨化作用；转甲基和转硫基和丙氨化作用；现在学习的是第22页，共50页肝病的治疗原则肝病的治疗原则肝病

14、的治疗原则肝病的治疗原则综合性治疗，不单纯依赖某一药物综合性治疗，不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段现在学习的是第23页，共50页慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎的抗病毒抗病毒治疗治疗中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订：慢性乙型肝炎防治指南 2010慢性乙肝患者慢性乙肝患者 ALT ALT 2x ULN 2x ULN，且，且 HBV DNA HBV

15、 DNA 2x10 2x104 4IU/ml HBeAg(+)IU/ml HBeAg(+)或或 HBV DNA HBV DNA 2x10 2x103 3 IU/ml HBeAg()IU/ml HBeAg()时时应开始抗病毒治疗应开始抗病毒治疗！现在学习的是第24页，共50页EASL临床指南2009n对于于HBeAg(+)及及HBeAg(-)患者，患者，理想的治疗终点理想的治疗终点是持久是持久HBsAg转阴阴(不不论是否伴随血清是否伴随血清转换至抗至抗-HBs)n对于于HBeAg(+)患者，持久的患者，持久的HBeAg血清血清转换是令人是令人满意的满意的终点终点n对于尚未达到于尚未达到HBeAg

16、血清血清转换的的HBeAg(+)患者，及患者，及HBeAg(-)患者，其次的理想患者，其次的理想终点是点是HBV DNA持持续处于不可于不可检测水水平平具体抗具体抗HBVHBV治疗目标治疗目标现在学习的是第25页，共50页疗效好疗效好经济经济安全性好安全性好低耐药低耐药长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素全面评估，优化治疗全面评估，优化治疗现在学习的是第26页，共50页 监测（化学、血清学（化学、血清学标志、志、HBV DNA）：前）：前3月每月月每月查，此后每，此后每3月月查 疗程：完成程：完成1年基本年基本疗程后程后进行行评价，如达到完全

17、价，如达到完全应答答进入巩固入巩固阶段段 中国指南对核苷中国指南对核苷(酸酸)类似物长期治疗疗程的建议类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月完全应答者最短疗程：完全应答者最短疗程：HBeAg阳性阳性CHB者者2424月月 HBeAg阴性阴性CHB者者3030月月现在学习的是第27页，共50页目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物n拉米

18、夫定拉米夫定 LAMn阿德福阿德福韦 ADVn恩替卡恩替卡韦 ETVn替比夫定替比夫定 LdTn普通干普通干扰素素 IFNnPeg干干扰素素 alfa-2anPeg干干扰素素 alfa-2b直接的抗病毒直接的抗病毒免疫调节和抗病毒免疫调节和抗病毒现在学习的是第28页，共50页1.a-1.a-干扰素干扰素 （interferoninterferon）n成年后感染成年后感染HBVHBVn女性女性n治疗前治疗前 ALTALT水平较高水平较高n治疗前治疗前 HBV DNA HBV DNA 水平较低水平较低n未发生肝硬化未发生肝硬化lIFN的剂量、疗程与效果相关。现在学习的是第29页，共50页应用应用P

19、eg干扰素长期治疗疗程的建议干扰素长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效延长疗程延长疗程?PegPeg干扰素干扰素相对固定疗程：相对固定疗程：48-5248-52周周现在学习的是第30页，共50页1.聚乙二醇聚乙二醇干扰素干扰素n聚乙二醇(PEG)+a干扰素=长效干扰素n只需每周给药一次，派罗欣针180ug H qw48Wn疗效明显提高n不良反应与普通干扰素相似，特别注意其骨髓抑制副作用。现在学习的是第31页，共50页2 2、拉米夫定、拉米夫定(lamivudine)n33硫胸腺嘧啶核苷硫胸腺嘧啶核苷n直接抑制直接抑制HBV-

20、DNAHBV-DNA的逆转录酶的活性的逆转录酶的活性n100mg po qd 100mg po qd n长期应用引起病毒耐药高长期应用引起病毒耐药高!n现在学习的是第32页，共50页主要用于治疗拉米夫定耐药主要用于治疗拉米夫定耐药安全性良好安全性良好（贺维力、代丁、名正）（贺维力、代丁、名正）长期应用需注意肾功能长期应用需注意肾功能10mg po qd10mg po qd3.3.阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)(adefovir dipivoxil)现在学习的是第33页，共50页34n可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良可快速、持续抑制乙肝病毒的复

21、制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答好的病毒学、生化学及血清学应答n安全性良好安全性良好,是唯一的是唯一的FDAFDA批准的妊娠批准的妊娠B B级级 核苷类似物（其他均为核苷类似物（其他均为C C级）级）n价格居中价格居中n缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达22%22%n（每日口服（每日口服600mg）4.4.替比夫定替比夫定 (TelbivudineTelbivudine)现在学习的是第34页，共50页5.5.恩替卡韦恩替卡韦n体外抗体外抗HBVHBV的作用较的作用较LAMLAM大大300300倍倍n可以作为一线抗可以作为一

22、线抗HBVHBV药物药物n6 6年耐药率为年耐药率为1.2%1.2%n0.5mg po qd0.5mg po qd现在学习的是第35页，共50页小结：目前抗病毒药物特点比较小结：目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物n口服给药口服给药n抑制病毒作用强抑制病毒作用强n不良反应少而轻微不良反应少而轻微n可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者n疗程相对不固定疗程相对不固定nHBeAg血清学转换率低血清学转换率低n疗效不够持久疗效不够持久n长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异n停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素n疗程相对固定疗程相对固定nHBeAg血清学转

23、换率较高血清学转换率较高n疗效相对持久疗效相对持久n耐药变异较少耐药变异较少n需要注射给药需要注射给药n不良反应较明显不良反应较明显n不适于肝功能失代偿者不适于肝功能失代偿者中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.现在学习的是第36页，共50页各种抗病毒药物各种抗病毒药物1 1年的年的 HBeAg HBeAg 血清转换率相似血清转换率相似*Roche Cobas 检测检测-5.4-3.5-4.0-6.919%12%27%21%Marcellin,NEJM 2003;Lau,NEJM 2005;Lai,AASLD 2004;Cha

24、ng,NEJM 200640%30%20%10%seroconversionLog reduction in HBV DNALAMLAM(ETV Control)(ETV Control)ADVADVPeg-IFNPeg-IFNETVETV22%L-dtL-dt-6.5(非非头对头研究研究)现在学习的是第37页，共50页核苷（酸）类药物安全性核苷（酸）类药物安全性主要指标主要指标拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定致癌性致癌性无无无无啮齿类动物啮齿类动物（大剂量）（大剂量）无无CK升高升高低低低低低低高高妊娠级别妊娠级别CCCB儿童使用儿童使用经临床验证经临床验证无

25、无无无无无现在学习的是第38页，共50页治疗成本治疗成本药品名称剂量每日治疗费用每年治疗费用贺普丁贺普丁 医保医保100mg100mg15.6 15.6 5684 5684 贺贺 维维 力力10mg10mg18.918.97769 7769 替比夫定替比夫定600mg600mg22.022.08760 8760 恩替卡韦恩替卡韦0.5mg0.5mg32.832.8 1197211972*费用为人民币治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关现在学习的是第39页，共50页1.1.核苷核苷类抗病毒抗病毒药物物长期期应用均有可能引起耐用均有可能引起耐药问题2.2

26、.阿德福阿德福韦酯，替，替诺福福韦是治是治疗拉米夫定耐拉米夫定耐药的的选择3.替替诺福福韦还没有在中国大没有在中国大陆上市上市关于耐药问题关于耐药问题现在学习的是第40页，共50页丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎n丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎n它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，引起致命性转归。引起致命性转归。现在学习的是第41页，共50页丙肝的诊断丙肝的诊断n丙型病毒性肝炎抗体的检测 抗-HCVn丙型病毒性肝炎核酸的检测 HCV-RNAn肝脏功能损害的证据 现在学习的是第42页，共50页治

27、疗目标治疗目标主要目标主要目标=治愈治愈n无病毒1n阻止疾病进展（坏死/纤维化）n无症状次要目标次要目标=延缓延缓/预防预防n减少肝脏纤维化的进展1n减少延缓肝硬化的发生2n防止失代偿的发生n防止肝细胞癌的发生21.Worman HJ.Hepatitis C:current treatment.2.Peters MG et al.Medscape HIV/AIDS eJournal.2002;8(1).3.Nishiguchi S et al.Lancet.1995;346:1051-1055.现在学习的是第43页，共50页丙型肝炎的治疗n与乙型肝炎相比，丙型肝炎有较特效的治疗 干扰素n目前最

28、好的干扰素：聚 乙 二 醇 化 干 扰 素现在学习的是第44页，共50页常规常规 干扰素治疗的局限性干扰素治疗的局限性n皮下注射后快速吸收n血清浓度波动大n抗病毒程度不充分n系统分布广n肾脏清除率高n血清半衰期短（2 至 5 小时）ROFERON-A.PDR .56th ed.2002.INTRON A.PDR .56th ed.2002.Perry CM,Jarvis B.Drugs.2001;61:2263-2288.现在学习的是第45页，共50页聚乙二醇化干扰素n延长血浆半衰期n降低清除率n降低免疫原性1.Delgado C et al.Clin Rev Ther Drug Carrie

29、r Syst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-La Roche.Roche Facets.现在学习的是第46页，共50页治疗治疗:丙型肝炎抗病毒治疗药物丙型肝炎抗病毒治疗药物 nPEG-IFN+PEG-IFN+利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案n利巴韦林禁忌者单用利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN PEG-IFN 或或IFN IFN n口服小分子抗口服小分子抗HCVHCV药物药物蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂只有确诊为血清只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗派罗欣针派罗欣针180ug H

30、qw48W180ug H qw48W利巴韦林利巴韦林 800-1200mg/d 800-1200mg/d 分三次服用分三次服用现在学习的是第47页，共50页干扰素治疗的副作用n流感流感样症状样症状n头痛头痛n疲劳疲劳或乏力或乏力n肌肌痛，关节痛痛，关节痛n发热，发热，寒战寒战n恶心恶心n厌食厌食n腹泻腹泻n精神精神症状症状n抑郁抑郁n失眠失眠n脱发脱发n注射部位反应注射部位反应n白白细胞减少症细胞减少症n甲状腺甲状腺炎炎n自身自身免疫性疾病免疫性疾病n血小板血小板减少症减少症INTRON A.PDR .56th ed.2002.ROFERON-A.PDR .56th ed.2002.现在学习的

31、是第48页，共50页RBV 的副作用n溶血性贫血n畸形n咳嗽和呼吸困难n皮疹或瘙痒n失眠n厌食REBETOL.PDR.56th ed.2002.Chutaputti A.J Gastro-enterol Hepatol.2000;15(suppl):E156-E163.现在学习的是第49页，共50页禁忌症nIFN an对 a 干扰素或其他成分有过敏史的患者nIFN a-2b 联合 RBV n妊娠妇女n孕妇的配偶1.INTRON A.PDR .56th ed.2002.2.ROFERON-A.PDR .56th ed.2002.3.REBETRON.PDR .56th ed.2002.现在学习的是第50页，共50页