淋巴细胞介导的体液免疫应答 (2)讲稿.ppt

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1、关于淋巴细胞介导的体液免疫应答(2)第一页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222 2n n第一节第一节 B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答n n第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答n n第三节第三节 体液免疫应答抗体产生的体液免疫应答抗体产生的 一般规律一般规律B B淋巴细胞介导的体液免疫应答淋巴细胞介导的体液免疫应答第二页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20223 3概念概念 外来抗原进入机体后诱导抗原特异性外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，

2、存在于体增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为液中，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为特异性体特异性体液免疫应答液免疫应答（humoral immune response）。）。B细胞识别的抗原包括细胞识别的抗原包括TD-Ag和和TI-Ag，B细胞对细胞对TD-Ag的应答需要的应答需要Th细胞的帮助。细胞的帮助。第三页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20224 4B B细胞对细胞对TDTD抗原的免疫应答抗原的免疫应答一、一、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的识别的识别 BCR识别抗原的作用：识别抗原的作用：BCR特异性结

3、合抗原，产生特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；细胞活化的第一信号；B细胞内化、加工处理所结合的抗原，形成抗原肽细胞内化、加工处理所结合的抗原，形成抗原肽-MHC类分子复合物，提呈给抗原特异性类分子复合物，提呈给抗原特异性ThTh细胞，细胞，活化的活化的ThTh又可提供又可提供B B细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。第四页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20225 5BCR识别抗原的识别抗原的特点特点：n nBCR不仅识别蛋白质抗原，还能识别多肽、不仅识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；n nBCR可特

4、异性识别完整抗原的天然构象，可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的的表位的空间构象；或识别抗原降解所暴露的的表位的空间构象；n nBCR 识别的抗原无需经识别的抗原无需经APC的加工和处的加工和处理，也无理，也无MHC限制性。限制性。一、一、B B细胞对细胞对TD-AgTD-Ag的识别的识别第五页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20226 6二、二、B B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号（一）（一）B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号n n1.1.第一活化信号经由第一活化信号经由第一活化信号经由第一活化信号经由Ig/Ig/Ig 传导传导入胞内入胞内入胞内

5、入胞内 BCRBCR被多价抗原交被多价抗原交被多价抗原交被多价抗原交联联后，活化后，活化后，活化后，活化BlkBlk、FynFyn或或或或LynLyn等酪氨酸激等酪氨酸激等酪氨酸激等酪氨酸激酶酶后后后后IgIg/Ig/Ig 胞胞胞胞质质区的区的区的区的ITAMITAM模体中的酪氨酸磷酸化，募集并活化模体中的酪氨酸磷酸化，募集并活化模体中的酪氨酸磷酸化，募集并活化模体中的酪氨酸磷酸化，募集并活化SykSyk，进进而活化而活化而活化而活化细细胞内信胞内信胞内信胞内信号号号号转导转导的的的的级联级联反反反反应应，激活，激活，激活，激活转录转录因子（因子（因子（因子（NF-NF-B,AP-1B,AP-

6、1和和和和NFATNFAT等等等等），参与并），参与并），参与并），参与并调调控控控控B B细细胞激活、增殖相关基因的表达。胞激活、增殖相关基因的表达。胞激活、增殖相关基因的表达。胞激活、增殖相关基因的表达。n n2.B2.B细胞活化中共受体的作用胞活化中共受体的作用 CD21CD21能能能能识别结识别结合于抗原的合于抗原的合于抗原的合于抗原的补补体成分体成分体成分体成分C3dC3d；CD19CD19向胞内向胞内向胞内向胞内传递传递信号信号信号信号；CD81CD81连连接接接接CD19CD19和和和和CD21CD21，稳稳定定定定CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合物；

7、复合物；复合物；复合物；CD19CD19分子分子分子分子传导传导的的的的信号信号信号信号提高了提高了提高了提高了B B细细胞胞胞胞对对抗原刺激的敏感性抗原刺激的敏感性抗原刺激的敏感性抗原刺激的敏感性。第六页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20227 7抗原抗原BCR复复合合体体介介导导的的胞胞内内信信号号转转导导LynBlkFynLynBlk第七页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20228 8PLC-PLC-磷酸化磷酸化胞内胞内Ca Ca 2+2+浓度增高浓度增高钙调钙调磷酸磷酸酶 PKCPKCCrb-2Crb-2活化活化Ras-GDPRas-GDPRas-

8、GTPRas-GTPMAPMAP激酶活化激酶活化 甘油二甘油二酯（DAGDAG）NFATNFAT A AP P-1-1NF-NF-B BBCR复合体介导的胞内信号转导复合体介导的胞内信号转导第八页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20229 9PPPBCRCD79aCD79bC3dCD21CD19CD81抗原抗原相关激酶相关激酶激活下游激酶激活下游激酶细胞共受体在细胞活化中的作用细胞共受体在细胞活化中的作用加强加强BCR复合物转导的信号复合物转导的信号 第九页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221010 （二）（二）B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号

9、B B细胞的第二活化信号是由多种黏附分子的相互作用所提供，细胞的第二活化信号是由多种黏附分子的相互作用所提供，细胞的第二活化信号是由多种黏附分子的相互作用所提供，细胞的第二活化信号是由多种黏附分子的相互作用所提供，其中最重要的是其中最重要的是其中最重要的是其中最重要的是CD40/CD40LCD40/CD40L。CD40CD40的分布：的分布：的分布：的分布：B B细胞，细胞，细胞，细胞，MoMo和和和和DCDC表面表面表面表面；CD40LCD40L的分布：的分布：的分布：的分布：活化的活化的活化的活化的CD4CD4+T T细胞和肥大细胞表面细胞和肥大细胞表面细胞和肥大细胞表面细胞和肥大细胞表面

10、。（三）（三）T、B细胞相互作用与细胞相互作用与B细胞免疫应答细胞免疫应答n nB B细胞作为细胞作为细胞作为细胞作为APCAPC活化活化活化活化T T细胞；细胞；细胞；细胞；n n活化的活化的活化的活化的T T细胞可以提供细胞可以提供细胞可以提供细胞可以提供B B细胞活化的第二信号，并分泌多种细胞活化的第二信号，并分泌多种细胞活化的第二信号，并分泌多种细胞活化的第二信号，并分泌多种IL-4IL-4 等细胞因子协助等细胞因子协助等细胞因子协助等细胞因子协助B B细胞的进一细胞的进一细胞的进一细胞的进一步步步步分化；分化；分化；分化；n nThTh细胞在生发中心暗区的形成，细胞在生发中心暗区的形

11、成，细胞在生发中心暗区的形成，细胞在生发中心暗区的形成，B B细胞克隆性扩增和细胞克隆性扩增和细胞克隆性扩增和细胞克隆性扩增和B B细胞分化细胞分化细胞分化细胞分化 成生发中心细胞，在抗体类别转换，以及记忆性成生发中心细胞，在抗体类别转换，以及记忆性成生发中心细胞，在抗体类别转换，以及记忆性成生发中心细胞，在抗体类别转换，以及记忆性B B细胞的生成中细胞的生成中细胞的生成中细胞的生成中 均起重要作用。均起重要作用。均起重要作用。均起重要作用。第十页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221111第十一页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221212三、三、

12、B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化被被TDTD抗原诱导活化的抗原诱导活化的B B细胞大量增殖、并进一步分化，最终形成细胞大量增殖、并进一步分化，最终形成浆细胞浆细胞和和记忆性记忆性B B细胞细胞；在在B B细胞激活、增殖与终末分化过程中，均需细胞激活、增殖与终末分化过程中，均需ThTh细胞的辅助细胞的辅助;Th1;Th1细胞分细胞分泌泌IL-2IL-2和和IFN-IFN-，Th2Th2细胞分泌细胞分泌IL-4IL-4、IL-5IL-5及及IL-6IL-6作用于作用于B B细胞。不同细细胞。不同细胞因子在诱导胞因子在诱导B B细胞增殖细胞增殖、分化中发挥不同的作用分化中发挥不同的作用;T

13、hTh细胞对细胞对B B细胞的辅助作用发生在外周淋巴器官细胞的辅助作用发生在外周淋巴器官T T细胞区和生发细胞区和生发中心中心(germinal center).(germinal center).第十二页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221313四、四、B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟n n在外周淋巴器官的在外周淋巴器官的在外周淋巴器官的在外周淋巴器官的T T细胞区激活的部分细胞区激活的部分细胞区激活的部分细胞区激活的部分B B细胞进入初级淋巴小结，细胞进入初级淋巴小结，细胞进入初级淋巴小结，细胞进入初级淋巴小结，形成生发中心；形成生发中心；形成生发

14、中心；形成生发中心；n n生发中心可分成两个区域：明区和暗区；生发中心可分成两个区域：明区和暗区；生发中心可分成两个区域：明区和暗区；生发中心可分成两个区域：明区和暗区；n nDCDC高表达高表达高表达高表达CD21CD21分子，形成分子，形成分子，形成分子，形成Ag-Ab-C3d-CD21Ag-Ab-C3d-CD21复合物，形成串珠复合物，形成串珠复合物，形成串珠复合物，形成串珠样小体，样小体，样小体，样小体，B B细胞内化串珠样小体，加工后把抗原提呈给细胞内化串珠样小体，加工后把抗原提呈给细胞内化串珠样小体，加工后把抗原提呈给细胞内化串珠样小体，加工后把抗原提呈给ThTh细胞；细胞；细胞；

15、细胞；ThTh细胞向细胞向细胞向细胞向B B细胞提供必不可少的协同刺激信号，并分泌多种细胞因子细胞提供必不可少的协同刺激信号，并分泌多种细胞因子细胞提供必不可少的协同刺激信号，并分泌多种细胞因子细胞提供必不可少的协同刺激信号，并分泌多种细胞因子辅助辅助辅助辅助B B细胞；细胞；细胞；细胞；n n生发中心绝大多数生发中心绝大多数生发中心绝大多数生发中心绝大多数B B细胞凋亡，部分细胞凋亡，部分细胞凋亡，部分细胞凋亡，部分B B细胞基序分化发育，完成细胞基序分化发育，完成细胞基序分化发育，完成细胞基序分化发育，完成IgIg亲和力成熟及类别转换，最终形成浆细胞和记忆性亲和力成熟及类别转换，最终形成浆

16、细胞和记忆性亲和力成熟及类别转换，最终形成浆细胞和记忆性亲和力成熟及类别转换，最终形成浆细胞和记忆性B B细胞。细胞。细胞。细胞。第十三页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221414浆细胞浆细胞 B B记忆记忆 细胞细胞暗区暗区明明区区生生 发发 中中 心心树突细胞树突细胞初级淋巴初级淋巴小结小结早期生发中心早期生发中心生发中生发中心心第十四页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221515B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟 第十五页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221616（一）体细胞高频突变和（一）体细胞高频突

17、变和Ig亲和力成熟亲和力成熟 在在在在抗抗抗抗原原原原的的的的诱诱诱诱导导导导下下下下，分分分分裂裂裂裂中中中中的的的的生生生生发发发发中中中中心心心心母母母母细细细细胞胞胞胞的的的的突突突突变变变变频频频频率率率率增增增增大大大大，主主主主要要要要是是是是点点点点突突突突变变变变，常常常常发发发发生生生生在在在在编编编编码码码码IgVIgV区区中中CDRCDR的的核核苷酸序列易发生突变。苷酸序列易发生突变。高频突变的结果产生多种不同亲和力的高频突变的结果产生多种不同亲和力的BCR，只有，只有表达高亲和力表达高亲和力BCRBCR的的的的B B细胞，才能有效地结合抗原，被抗细胞，才能有效地结合抗

18、原，被抗原选择出来，在原选择出来，在Th细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和细胞的辅助下分化增殖，产生高亲和力的力的力的力的Ig，称之抗体，称之抗体，称之抗体，称之抗体亲和力成熟 （affinity maturationaffinity maturation）。）。第十六页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221717(二二)Ig的类别转换（的类别转换（class switch）IgIg的类别转换的类别转换的类别转换的类别转换，又称同种型转换（，又称同种型转换（，又称同种型转换（，又称同种型转换（isotype s

19、witchisotype switch），是指），是指），是指），是指B B B B细胞在受抗原刺激后，首先合成细胞在受抗原刺激后，首先合成IgMIgM，然后，然后转为合成转为合成IgGIgGIgGIgG、IgAIgA或或IgEIgEIgEIgE等类别的抗体，其等类别的抗体，其等类别的抗体，其等类别的抗体，其IgVIgVIgVIgV区不发生区不发生区不发生区不发生改变，即可变区相同而改变，即可变区相同而改变，即可变区相同而改变，即可变区相同而IgIgIgIg类别发生变化的过程。类别发生变化的过程。类别发生变化的过程。类别发生变化的过程。概概 念念 类别转换的遗传学基础是同一类别转换的遗传学基础

20、是同一类别转换的遗传学基础是同一类别转换的遗传学基础是同一V V V V区基因与不同重链区基因与不同重链C C C C基因的重排。在基因的重排。在基因的重排。在基因的重排。在C C C C基因的基因的基因的基因的5 5 5 5 端内含子中含有一段转换区端内含子中含有一段转换区（switching region,Sswitching region,Sswitching region,Sswitching region,S区）序列，不同的转换区之间区）序列，不同的转换区之间区）序列，不同的转换区之间区）序列，不同的转换区之间发生发生发生发生重组重组重组重组。Ig Ig Ig Ig的类别转换在抗原诱

21、导下发生，而的类别转换在抗原诱导下发生，而的类别转换在抗原诱导下发生，而的类别转换在抗原诱导下发生，而ThThThTh细胞分泌的细胞分泌的细胞分泌的细胞分泌的多种多种多种多种细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子直接调节直接调节直接调节直接调节IgIgIgIg转换的类别。转换的类别。转换的类别。转换的类别。第十七页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221818Ig Ig 类类 别别 转转 换换第十八页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20221919 B B细胞合成抗体的类别转换和亲和力成熟细胞合成抗体的类别转换和亲和力成熟 IL-4IL-2IL-4IL-5IL-

22、2IL-4IL-5IgMIgE orIgG1 IgA orIgG 2bIFN-gTGF-IgG2aor IgG3活化活化B B细胞细胞浆细胞浆细胞第十九页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222121（三）（三）浆细胞浆细胞（plasma cell）的形成的形成:可高效合成、分泌抗体，不再与抗原起反应；生可高效合成、分泌抗体，不再与抗原起反应；生发中心产生的浆细胞大部分迁入骨髓，并在较长时间发中心产生的浆细胞大部分迁入骨髓，并在较长时间内持续产生抗体。内持续产生抗体。（四）（四）记忆性记忆性B细胞细胞（memory B cell）的产生的产生:长寿命，低增殖，遭遇同一抗原刺

23、激后大量分泌长寿命，低增殖，遭遇同一抗原刺激后大量分泌 高亲和力特异性抗体。记忆性高亲和力特异性抗体。记忆性B细胞表达细胞表达CD27，较初，较初 始始B细胞表达高水平的细胞表达高水平的CD44。第二十一页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222222（一）（一）B细胞对细胞对 TI-1抗原发生的应答：抗原发生的应答：低剂量低剂量TITI-1Ag1Ag 仅激活表达特异性仅激活表达特异性BCR的的B细胞。细胞。第二节第二节 B细胞对细胞对TI-Ag的免疫应答的免疫应答 B细胞识别细胞识别TI-Ag无需无需APC对抗原的处理和递呈对抗原的处理和递呈，也无需，也无需Th细胞的辅助

24、；根据激活细胞的辅助；根据激活B细胞的方式不同细胞的方式不同可分为可分为TI-1 Ag和和TI-2Ag。l 高剂量高剂量TITI-1Ag1Ag可可非特异性激活非特异性激活多克隆多克隆B B细胞；细胞；l 成熟或不成熟的成熟或不成熟的B细胞细胞均可被均可被TI-1Ag激活，产生激活，产生IgM。l TI-1 TI-1抗原多为抗原多为细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖。细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖。第二十二页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222323高浓度抗原高浓度抗原抗原诱导细胞的激活（）抗原诱导细胞的激活（）第二十三页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/2022

25、2424低浓度抗原低浓度抗原抗原诱导细胞的激活（）抗原诱导细胞的激活（）第二十四页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222525第二十五页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222626 *TI-2Ag为为细菌胞壁与荚膜多糖细菌胞壁与荚膜多糖,它们有高度重它们有高度重 复复的结构。的结构。*TI-2Ag只能激活成熟只能激活成熟B细胞，主要是细胞，主要是B1细胞。细胞。*B细胞对细胞对TI-2Ag的应答具有重要生理意义，可通的应答具有重要生理意义，可通过对其产生的抗体发挥调理作用，促进巨噬细胞对病过对其产生的抗体发挥调理作用，促进巨噬细胞对病原体的吞噬。原体

26、的吞噬。（二）（二）B细胞对细胞对 TI-2抗原发生的应答抗原发生的应答第二十六页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222727第二十七页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20222828 TDTD、TI TI 抗抗 原原 的的 比比 较较 TD TD 抗原抗原TI TI 抗原抗原抗原组成抗原组成细胞性，细胞性，蛋白质蛋白质主要为主要为脂多糖脂多糖、多糖、多糖结构特点结构特点结构复杂，结构复杂，T T表位表位+B+B表位，表位，有载体决定簇有载体决定簇结构简单，多重复结构简单，多重复B B表位，表位，无载体决定簇无载体决定簇MM等等APCAPC参与参与需要需

27、要不需要不需要T T细胞辅助细胞辅助需要需要不需要不需要免疫应答类型免疫应答类型体液体液+细胞免疫细胞免疫体液体液免疫免疫产生产生IgIg类型类型IgGIgG等各类型等各类型IgIg只有只有IgMIgM抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟有有无无BmBm形成形成,记忆性记忆性有，有，再次再次应答应答无，只有初次应答无，只有初次应答抗体发生时期抗体发生时期迟迟早早诱导免疫耐受诱导免疫耐受难难易易抗抗 原原 实实 例例白喉毒素、病毒血凝素、白喉毒素、病毒血凝素、PPDPPD等等百日咳等百日咳等G G菌胞壁脂多糖，菌胞壁脂多糖，荚膜荚膜 多糖、多糖、SPASPA第二十八页，讲稿共三十二页哦10/16/202

28、210/16/20222929第三节第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律体液免疫应答抗体产生的一般规律初次应答初次应答（Primary response）:初次接受抗原刺激引发的应答。分为潜伏期、初次接受抗原刺激引发的应答。分为潜伏期、对数期、平台期和下降期。对数期、平台期和下降期。再次再次应答应答（Secondary response）:再次遭遇相同抗原刺激引发的应答。特点：潜伏期短、再次遭遇相同抗原刺激引发的应答。特点：潜伏期短、抗体浓度增加快、抗体维持时间长、诱发再次应答所需抗体浓度增加快、抗体维持时间长、诱发再次应答所需抗原剂量小、主要产生抗原剂量小、主要产生IgG（初次应答主要产生

29、（初次应答主要产生IgM）第二十九页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20223030第三十页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20223131特 性初 次 应 答二 次 应 答抗 原 提 呈非B细胞B细胞等抗 原 浓 度高低抗 体产生潜伏期长 510天短 25天抗体浓度上升慢快抗体高峰浓度低，维持短高，维持长抗体浓度下降快，等臂对称慢，不对称抗体类型主要为IgM主要为IgG(IgA)抗体亲和力低高无关抗体多少抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律：第三十一页，讲稿共三十二页哦10/16/202210/16/20223232小小 结结1.B1.B1.B1.B细胞对细胞对TDTDTDTD、T T T TI I-1-1-1-1及及及及T T T TI I-2-2-2-2抗原免疫应答的异同；抗原免疫应答的异同；抗原免疫应答的异同；抗原免疫应答的异同；2.Th2.Th2.Th2.Th细胞辅助细胞辅助细胞辅助细胞辅助B B细胞应答的机制；细胞应答的机制；3.3.3.3.初次应答与再次应答的概念与特点；初次应答与再次应答的概念与特点；初次应答与再次应答的概念与特点；初次应答与再次应答的概念与特点；4.4.抗体介导的免疫效应。抗体介导的免疫效应。抗体介导的免疫效应。抗体介导的免疫效应。第三十二页，讲稿共三十二页哦