第五章药物的分子设计策略课件.ppt
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1、第五章药物的分子设计策略第1页,此课件共86页哦一、药物研发的现状一、药物研发的现状国内外医药产业发展状况国内外医药产业发展状况进入进入21世纪以来,全世界医药产业年增速高达世纪以来,全世界医药产业年增速高达12%-15%,是,是全球全球GDP增长率的增长率的34倍。倍。2006年医药总产值达年医药总产值达7000亿美元亿美元 第2页,此课件共86页哦产产 品品 格格 局局化学药是主体,生物药和天然药物增长迅速化学药是主体,生物药和天然药物增长迅速,成为医药成为医药产业新的增长点产业新的增长点第3页,此课件共86页哦20052005年世界前年世界前1010强制药公司畅销品种分布强制药公司畅销品
2、种分布第4页,此课件共86页哦国产畅销药国产畅销药1010强销售额分布强销售额分布第5页,此课件共86页哦第6页,此课件共86页哦问问 题题:a.a.盲目性大,活性不能被预测。盲目性大,活性不能被预测。b.b.寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。难。c.c.疾病种类不断增多,而对新出现的疾病的疾病种类不断增多,而对新出现的疾病的本质认识不足。本质认识不足。d.d.对新药的有效性和安全性的要求越来越对新药的有效性和安全性的要求越来越高。高。第7页,此课件共86页哦二、药物分子设计二、药物分子设计理想的药物理想的药物*特异的药效学特异的药效学*良好的物化性质、合
3、理的药良好的物化性质、合理的药代动力学代动力学*尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应有效性有效性可控性可控性安全性安全性这些取决于药物的化学结构,诸多属性凝集于化学结构之这些取决于药物的化学结构,诸多属性凝集于化学结构之中中第8页,此课件共86页哦创制新药的四要素创制新药的四要素靶点的确定靶点的确定模型的建立模型的建立先导物的发现先导物的发现先导物的优化先导物的优化生物科学生物科学(药理学药理学)药物化学药物化学生物技术生物技术相互配合相互配合第9页,此课件共86页哦药物分子设计药物分子设计以理性的策略和科学的规划,构建具有预期药理以理性的策略和科学的规划,构建具有预期药理活性的新化学实体活性
4、的新化学实体方法:天然产物、虚拟筛选、方法:天然产物、虚拟筛选、QSAR等等分子结构的分子结构的多样性、互补性和相似性多样性、互补性和相似性,是药物分,是药物分子设计的策略基础子设计的策略基础第10页,此课件共86页哦1.分子的多样性分子的多样性分子的多样性是发现先导化合物的物质基础分子的多样性是发现先导化合物的物质基础天然活性物质天然活性物质:次级代谢产物结构的新颖性次级代谢产物结构的新颖性组合化学合成组合化学合成:多组份反应和骨架的多样性多组份反应和骨架的多样性组合生物合成组合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的用基因克隆方法合成非天然的 天然产物天然产物组合生物催化组合生物催化:在温和条
5、件下对天然产物的多在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化元衍生化功能基转化随机筛选随机筛选:法人化合物库的高通量筛选法人化合物库的高通量筛选第11页,此课件共86页哦1).1).天天 然然 活活 性性 物物 质质动物、植物、微生物和海洋生物的多样性,决定动物、植物、微生物和海洋生物的多样性,决定了天然产物的结构多样性了天然产物的结构多样性生活在极端条件下的生物,产生独特结构的次生生活在极端条件下的生物,产生独特结构的次生代谢产物代谢产物天然活性物质作为次级代谢产物,是为自身的防天然活性物质作为次级代谢产物,是为自身的防御和种群繁衍而产生的御和种群繁衍而产生的天然活性产物是良好的先导物,
6、但本身未必是药物天然活性产物是良好的先导物,但本身未必是药物第12页,此课件共86页哦SmallMoleculeNewChemicalEntities01/1981-10/2008,By Source(N=1024)an unmodified natural producta modified natural producta synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic comp
7、ound with a natural product pharmacophorea synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with no natural product conceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461 Chem.Rew.2009 in press(updated)Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents b
8、ut also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs.第13页,此课件共86页哦天然产物的结构改造天然产物的结构改造以天然活性成分为先导物,作结构改造以优化活性以天然活性成分为先导物,作结构改造以优化活性和(或)药代,是非常活跃的领域和(或)药代,是非常活跃的领域 紫杉醇紫杉醇喜树碱喜树碱大环内酯大环内酯青蒿素青蒿素CombretastatinA1(4)烯二炔类烯二炔类FK506(
9、免疫抑制剂和促神经生长,简化物)(免疫抑制剂和促神经生长,简化物)头孢类头孢类第14页,此课件共86页哦第15页,此课件共86页哦长春碱长春碱长春瑞宾长春瑞宾5失碳失碳15,20-失水长春碱失水长春碱第16页,此课件共86页哦第17页,此课件共86页哦喜树碱喜树碱依利替康依利替康拓扑替康拓扑替康硝基喜树碱硝基喜树碱第18页,此课件共86页哦微生物来源微生物来源-桔青霉菌的代谢产物桔青霉菌的代谢产物洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀第19页,此课件共86页哦动物来源动物来源-九肽替普罗肽(九肽替普罗肽(TeprotideTeprotide)从巴)从巴西毒蛇的毒液中分离得到西毒蛇的毒液中分离得到口服
10、活性差,没有良好的临床价值口服活性差,没有良好的临床价值。卡托普利(卡托普利(CaptoprilCaptopril)血管紧张素转换酶(血管紧张素转换酶(ACEACE)抑制剂)抑制剂第20页,此课件共86页哦2)2)经典方法经典方法a.a.分子生物学途径分子生物学途径 西咪替丁西咪替丁组胺组胺 第21页,此课件共86页哦b.代谢产物中发现代谢产物中发现地西泮替地西泮替马西泮马西泮第22页,此课件共86页哦c.临床药物的副作用临床药物的副作用磺胺异丙噻哒唑磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲甲磺丁脲第23页,此课件共86页哦2)2)组组 合合 化化 学学组合化学,突破了传统的逐一合成和评价的研究模式,快速产生具
11、有结组合化学,突破了传统的逐一合成和评价的研究模式,快速产生具有结构多样性的化合物库。构多样性的化合物库。该新型合成策略和高通量筛选技术相整合该新型合成策略和高通量筛选技术相整合有机小分子化合物库为研究的主导方向有机小分子化合物库为研究的主导方向从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库,提高了效率从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库,提高了效率和多样性和多样性与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与虚拟筛选(与虚拟筛选(virtualscreening)接轨。提高入围化合物()接轨。提高入围化合物(hits)的质的质量量第24页,此课件共86页哦第
12、25页,此课件共86页哦第26页,此课件共86页哦第27页,此课件共86页哦3)3)组组 合合 生生 物物 合合 成成原理:基因重组并克隆到不同生物体内原理:基因重组并克隆到不同生物体内新酶系新酶系新代新代谢产物谢产物整合了基因重组技术与组合化学策略,将产生次级代谢整合了基因重组技术与组合化学策略,将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中,使产生多产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中,使产生多样的非天然的天然物质,实现分子的多样性。样的非天然的天然物质,实现分子的多样性。第28页,此课件共86页哦聚酮是一大类生物活性物质,大多是由放线菌或真菌聚酮是一大类生物活性物质,大多是由放线
13、菌或真菌产生的代谢产物。产生的代谢产物。在结构上分:大环内酯、多环芳香酮在结构上分:大环内酯、多环芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。通过遗传操作,将聚酮合酶编码的基因,以组合的方通过遗传操作,将聚酮合酶编码的基因,以组合的方式(混合、匹配或交换)克隆到微生物细胞中。式(混合、匹配或交换)克隆到微生物细胞中。第29页,此课件共86页哦第30页,此课件共86页哦用用组组合合方方式式,将将红红霉霉素素A A的的基基因因发发生生多多处处变变异异,重重组组到到微微
14、生生物物中中,得得到到上上百百个个6-6-deoxuerythronolide deoxuerythronolide B B类类似似物物,超超过过了了天天然然存存在在的的大大环环内内酯酯数数目目(McDaniel(McDaniel RM,RM,Thamchaipenet Thamchaipenet A,Gustafsson C et al.Proc Nat Acad Sci USA 1999,96:1846-1851)A,Gustafsson C et al.Proc Nat Acad Sci USA 1999,96:1846-1851)。第31页,此课件共86页哦4)4)组组 合合 生生 物
15、物 催催 化化酶催化优点:对热敏感的先导物或产物保持稳定;高度区酶催化优点:对热敏感的先导物或产物保持稳定;高度区域选择性和立体特异性域选择性和立体特异性酶既可以识别先导物的结构特征,也能识别功能基的性质,酶既可以识别先导物的结构特征,也能识别功能基的性质,故可以催化结构不同的化合物故可以催化结构不同的化合物大多结构骨架和功能基都可采用该法大多结构骨架和功能基都可采用该法第32页,此课件共86页哦5)5)组组 合合 生生 物物 催催 化化cDNA表达表达酶酶先导物先导物组合生物催化组合生物催化衍生物衍生物生物功能生物功能药效药效利用天然催化剂(酶,细胞)以利用天然催化剂(酶,细胞)以及重组酶的
16、多样性及重组酶的多样性,对重要的天对重要的天然活性物质直接衍生化。与组合然活性物质直接衍生化。与组合生物合成之区别生物合成之区别在温和的条件下,用组合化学策在温和的条件下,用组合化学策略,将天然产物衍生出众多化合略,将天然产物衍生出众多化合物物第33页,此课件共86页哦对黄嘌呤氧化酶和尿激对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用酶的抑制作用600个衍生物个衍生物第34页,此课件共86页哦2.分子的互补性分子的互补性分子识别是生物体实现特定功能的基本过程,在生命分子识别是生物体实现特定功能的基本过程,在生命现象和药物作用中起中心作用现象和药物作用中起中心作用分子识别是受体与配体(底物,药物)选择性结合分
17、子识别是受体与配体(底物,药物)选择性结合并产生特定功能的过程,是在超分子水平上进行信并产生特定功能的过程,是在超分子水平上进行信息处理的基础息处理的基础分子识别是受体配体结合的原动力,分子间互分子识别是受体配体结合的原动力,分子间互补性是识别之基础。互补性包括补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致互补结合导致系统能量的下降系统能量的下降第35页,此课件共86页哦1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物计算机辅助药物筛选寻找先导化合物基于受体结构的药物分子设计基于受体结构的药物分子设计 *数据库搜寻数据库搜
18、寻:分子对接分子对接 *全新分子设计全新分子设计:原子生成和片断原子生成和片断组装组装第36页,此课件共86页哦第37页,此课件共86页哦基于数据库搜寻的分子设计基于数据库搜寻的分子设计在基于受体结构的分子设计中,用数据在基于受体结构的分子设计中,用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术,其中分子对接(技术,其中分子对接(DOCKDOCK)是一种重)是一种重要的方法。要的方法。分子对接是通过模拟药物分分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。的优劣来进行药物分子设计的。第38页,
19、此课件共86页哦分子对接分子对接 药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程,包药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程,包括受体与配体分子的去溶剂化,构象的变化和两者括受体与配体分子的去溶剂化,构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化(结合的自由能变化(G G结合结合),结合的自由能变化与),结合的自由能变化与药物药物-受体复合物的离解常数的对数成线性关系:受体复合物的离解常数的对数成线性关系:G G结合结合 -2.303-2.303 R T R T log log K Ki i 第39页,此课件共86页哦全新药物分子
20、设计全新药物分子设计基本原理基本原理:以配体与受体活性中心的表面及它们之:以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。配体分子在受体活性部位的定位,是其原子或基团配体分子在受体活性部位的定位,是其原子或基团与受体的重要基团相结合。与受体的重要基团相结合。配体的结合点一旦确定后,设计产生结构的原子或配体的结合点一旦确定后,设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点,并且与受体活性部位基团应对应于受体的结合点,并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。的形状和功能基分布呈互补性。第40页,此课件共86页哦由于产生的
21、分子不限于已存在化合物,也不限于由于产生的分子不限于已存在化合物,也不限于配体的类似物,因而会有新型和完全新颖的结构配体的类似物,因而会有新型和完全新颖的结构此外,根据限制的程度,可产生数量不同的先导结构。此外,根据限制的程度,可产生数量不同的先导结构。这样,凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成,这样,凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成,因而可满足分子多样性的要求因而可满足分子多样性的要求第41页,此课件共86页哦全新分子设计的程式全新分子设计的程式确定相互作用位点;确定相互作用位点;产生新结构;产生新结构;对产生的结构打分、分级和分类。对产生的结构打分、分级和分类。实实际际操操作作中中
22、结结构构随随着着生生成成,随随着着打打分分,并并只只保保留留高分值的结构。高分值的结构。第42页,此课件共86页哦基于受体结构的分子设计基于受体结构的分子设计第43页,此课件共86页哦2)2)反义寡核苷酸反义寡核苷酸(antisense oligonucleotideantisense oligonucleotide)第44页,此课件共86页哦反义寡核苷酸反义寡核苷酸吸收性:能够进入并停留在靶组织处吸收性:能够进入并停留在靶组织处特异性:能够与靶标特异性:能够与靶标DNADNA或或mRNAmRNA片段片段发生特异性结合,而不与其它发生特异性结合,而不与其它核酸结合核酸结合稳定性:能够耐受核酸酶
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