灭菌制剂与无菌制剂讲稿.ppt

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1、关于灭菌制剂与无菌制剂第一页，讲稿共七十三页哦教学内容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输液输液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂第二页，讲稿共七十三页哦第一节 概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类型型1.1.灭菌制剂：灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物的一类药物制剂。有活的微生物的一类药物制剂。2.2.无无菌菌制制剂剂：采采用用某某一一无无菌

2、菌操操作作方方法法或或技技术术制制备备的的不不含任何活的微生物的一类药物制剂。含任何活的微生物的一类药物制剂。第三页，讲稿共七十三页哦 3 3、灭菌制剂和无菌制剂的分类、灭菌制剂和无菌制剂的分类注射用制剂：注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；等；植入型制剂：植入型制剂：植入片等；植入片等；局部用外用制剂：局部用外用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。剂、气雾剂等。手术用制剂：手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。止血海绵剂和骨蜡等。第四页，讲稿共

3、七十三页哦二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求n无菌无菌n无热原无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过5ml5ml的注的注射剂射剂n可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。n安全性安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证实无刺激非水溶剂和附加剂，须经动物实验证实无刺激性和毒性性和毒性n渗透压渗透压 等渗和等张等渗和等张npH pH 与血液和组织相近与血液和组织相近n稳定性稳定性 物理、化学和生物稳定性物理、化学和生物稳定性n降压物质降压物质 须符合规定须符合规定第五页，讲稿共七十三页哦第二节第

4、二节 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论的相关技术和理论一、水处理技术一、水处理技术n概述概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用水制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用水及注射用水及注射用水n各种水的来源和质量要求各种水的来源和质量要求1.1.原水原水 不能直接用于制药不能直接用于制药2.2.饮用水饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗用于药材的漂洗、制药用具的粗洗3.3.纯化水纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精洗。的精洗。4

5、.4.注射用水注射用水 又称重蒸馏水又称重蒸馏水 5.5.灭菌注射用水灭菌注射用水 无菌无菌 五热原。可直接用于临床。五热原。可直接用于临床。第六页，讲稿共七十三页哦三、原水处理技术三、原水处理技术n初滤和精滤初滤和精滤石英砂滤、活性炭滤器及细过滤石英砂滤、活性炭滤器及细过滤器而成的过滤器。器而成的过滤器。n电渗析法电渗析法常用于原水处理。常用于原水处理。1.除去带电荷的某些离子或杂质，除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的物质除去对不带电荷的物质除去能力差能力差。2.常用于离子交换前的水处理。常用于离子交换前的水处理。第七页，讲稿共七十三页哦依据：依据：在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选

6、择性透过在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过当当原原水水含含盐盐量量高高达达3000mg/L3000mg/L时时，不不宜宜采采用用离离子子交交换换法法制制备备纯纯化化水水，但但电电渗渗析析法法仍仍适适用用。它它不不用用酸酸碱碱处处理理，较较离离子子交交换换法法经经济济。电电渗渗析析法法常常用用于于原原水水预预处处理理，供供离离子子交交换换法法使使用用，以以减减轻轻离离子子交换树脂的负担。交换树脂的负担。阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极浓水区浓水区+浓水区浓水区第八页，讲稿共七十三页哦 反渗透法反渗透法什么是反渗透？什么是反渗透？反渗透的结果是使水从浓溶液中分

7、离出来反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300300的化合的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。物几乎全部除尽，故可除去热原。除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械过筛作用。为是机械过筛作用。耗能低、水质好、设备使用语保养方便耗能低、水质好、设备使用语保养方便第九页，讲稿共七十三页哦离子交换法：离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。离子，对热原、细菌也有一定的清除

8、作用。优点：优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。对热原、细菌也有一定的去除作用。对热原、细菌也有一定的去除作用。缺点：缺点：除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。离离子子交交换换法法制制得得的的离离子子交交换换水水主主要要供供蒸蒸馏馏法法制制备备注注射射用用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）钠型（稳定）Na+阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：氢氧型：氢氧型：RN+(CH3

9、)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）：Cl-阳阳床床脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床第十页，讲稿共七十三页哦大型离子设备图大型离子设备图第十一页，讲稿共七十三页哦1.1.蒸馏法蒸馏法 制备注射有水最经制备注射有水最经典的方法。典的方法。（1 1）蒸馏水器）蒸馏水器种类：种类：塔式和亭式蒸馏塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。气压式蒸馏水器。构成：构成：蒸发锅（塔）、隔蒸发锅（塔）、隔沫装置和冷凝器沫装置和冷凝器缺点：耗能高，缺点：耗能高，效率低。效率低。基本被淘汰。基本被淘汰。四、注射用水的制备技术四、注射用水的制备技术第十二页，讲稿共七十三页哦

10、多效蒸馏水机多效蒸馏水机特点：特点：耗能低、耗能低、产量高、产量高、质量优。质量优。气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器它是以输入部分外界能它是以输入部分外界能量而将低温热能转化为量而将低温热能转化为高温热能的原理来生产高温热能的原理来生产蒸馏水。蒸馏水。第十三页，讲稿共七十三页哦2.2.反渗透法反渗透法(reverse osmosis)(reverse osmosis)一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-90-95%95%，二价离子，二价离子98-99%98-99%，同时能除去微生物和病毒，但，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求

11、；二级反渗透装置除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。能彻底除去氯离子。第十四页，讲稿共七十三页哦 3、综合法制备注射用水、综合法制备注射用水自来水自来水 砂滤过器砂滤过器 活性碳过滤器活性碳过滤器 细滤过器细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置）电渗析装置（或反渗透装置）阳离子阳离子树脂床树脂床 脱气塔脱气塔 阴离子阴离子树脂床树脂床 混合树脂床混合树脂床 蒸馏水机蒸馏水机 热贮水器热贮水器80C注射用水注射用水 第十五页，讲稿共七十三页哦4.4.注射用水的收集保存注射用水的收集保存n20092009年年GMPGMP规定采用规定采用 7070保温循环。保温循环。n注射用

12、水的贮藏和输送系统的清洁：注射用水的贮藏和输送系统的清洁：8080以以上的注射用水在系统中循环上的注射用水在系统中循环0.5h0.5h以上，并同以上，并同时开启各用水点及排放阀门时开启各用水点及排放阀门3 3次以上，每次次以上，每次15s15s，一周一次。，一周一次。5.5.注射用水的检查注射用水的检查第十六页，讲稿共七十三页哦二、液体的过滤技术二、液体的过滤技术（一）（一）过滤过滤是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。固液分离的操作。（二）过滤机制与影响因素（二）过滤机制与影响因素1.1.过滤机制过滤机制 介质过滤和滤饼过滤介

13、质过滤和滤饼过滤n介质过滤介质过滤 过滤作用：过滤作用：依靠截介质的拦截作用依靠截介质的拦截作用n过滤方式：过滤方式：表面过滤表面过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上 深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内第十七页，讲稿共七十三页哦n滤饼过滤滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介过滤时，固体粒子聚集在过滤介质表面形成滤饼。质表面形成滤饼。滤饼：起拦截作用滤饼：起拦截作用过滤介质：支撑滤饼的作用过滤介质：支撑滤饼的作用目标物：目标物：滤饼层或滤液滤饼层或滤液第十八页，讲稿共七十三页哦2.2.影响过滤的因素影响过滤的因素过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。过滤

14、速度：单位时间通过单位面积的滤液量。V=PV=Pr4t/8 r4t/8 L L影响滤速（影响滤速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv；，vv；LL，vv增加滤速的方法：介质上方增加滤速的方法：介质上方加压或介质下方减压；加压或介质下方减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。第十九页，讲稿共七十三页哦（三）过滤器和过滤装置（三）过滤器和过滤装置n根据所施加的外加力分为根据所施加的外加力分为重力过滤器、真空重力过滤器、真空过滤器、压力过滤器过滤器、压力过滤器n根据操作方式分为根据操作方式分为间歇和连续过滤器间歇和连续过滤器n根据过滤介质分为根据过

15、滤介质分为砂滤棒、垂熔玻璃、微孔砂滤棒、垂熔玻璃、微孔滤膜、板框过滤器等。滤膜、板框过滤器等。砂滤棒砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)特特点点：适适于于低低粘粘度度药药液液；价价廉廉易易得得，但但易易脱脱砂砂，对对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的脱炭。药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的脱炭。第二十页，讲稿共七十三页哦垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒)使用完毕用水抽洗，并以使用完毕用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器理化性质：理化性质：热稳定性和化

16、学性能稳定。热稳定性和化学性能稳定。膜材质：膜材质：醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰胺醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰胺 滤膜、聚四氟乙烯滤膜等滤膜、聚四氟乙烯滤膜等用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。缺点：缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。规格规格：孔径孔径 0.22 0.45 0.8m0.22 0.45 0.8m应用：应用：一般注射液的过滤：一般注射液的过滤：0.

17、650.8m0.650.8m 除菌过滤除菌过滤 0.22m0.22m第二十一页，讲稿共七十三页哦其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。烯烧管过滤器等。在注射液生产中，一般采用在注射液生产中，一般采用二级过滤二级过滤：预预滤滤(砂砂滤滤棒棒、垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、板板框框式式压压滤滤机机或预滤膜或预滤膜)精滤精滤(滤膜滤膜)。第二十二页，讲稿共七十三页哦板框式压滤机(多用于注射剂预滤)面积大，截留量多，可用于面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压粘性大、滤饼可压缩的缩的各种物料的过滤，特别适用于含各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒少量

18、微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。装配和清洗麻烦，容易滴漏。第二十三页，讲稿共七十三页哦（四）常见的过滤方式（四）常见的过滤方式1.1.高位静压过滤高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况。压或减压设备的情况。压力稳定压力稳定 滤速慢滤速慢2.2.减压过滤减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称过滤介质下部减压的操作，称抽滤抽滤3.3.加压过滤加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、压力稳定、滤速快、质量好、产量高，多用于药厂大量生产。产量高，多用于药厂大量生产。第二十四页，讲稿共七

19、十三页哦1.热原热原n热热原原（pyrogenspyrogens）：注注射射后后能能引引起起人人体体特特殊殊致致热热反反应应的的物物质质，是是微微生生物产生的一种内毒素。物产生的一种内毒素。n产产生生来来源源：大大多多数数细细菌菌（革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌致致热热能能力力最最强强）、霉菌、病毒。霉菌、病毒。n 组组成成：热热原原=内内毒毒素素（endotoxinendotoxin）=脂脂多多糖糖(lipopolysaccharide)(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白质磷脂、蛋白质n 致致热热反反应应：产产生生发发冷冷、寒寒战战、体体温温升升高高、恶恶心心呕呕吐吐等等不不

20、良良反反应应，有有时时体体温温可可升升至至4040，严严重重者者出出现现昏昏迷迷、虚虚脱脱，甚甚至至有有生生命命危危险。险。三、热原的去除技术三、热原的去除技术第二十五页，讲稿共七十三页哦2.热原的性质n(1)(1)耐耐热热性性 601h601h无无影影响响，100100不不降降解解，180318034h4h、20060min20060min、25030-45min25030-45min或或6501min6501min可可使使热热原原彻彻底底破破坏坏。在在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。n(2)(2)滤滤过过性性 体体积积1 15nm5nm之之间间，一一般般

21、滤滤器器均均不不可可通通过过，但但活活性性炭可以吸附热原。炭可以吸附热原。n(3)(3)吸附性吸附性 多孔性活性炭可吸附热原多孔性活性炭可吸附热原n(4)(4)水溶性水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。n(5)(5)不不挥挥发发性性 热热原原本本身身不不挥挥发发，但但在在蒸蒸馏馏时时，可可随随水水蒸蒸汽汽雾雾滴滴带入蒸馏水。带入蒸馏水。n（6 6）其其它它 能能被被强强酸酸强强碱碱、强强氧氧化化剂剂、某某些些表表面面活活性性剂剂、超超声声波波破坏。破坏。第二十六页，讲稿共七十三页哦3.3.热原的主要污染途径热原的主要污染途径(1)(1)注射用水注射用水：是热

22、原污染的主要来源：是热原污染的主要来源(蒸馏器结构不合理，操作不蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。)；(2)(2)原辅料原辅料,如葡萄糖因贮存年久包装损坏致污染热原。如葡萄糖因贮存年久包装损坏致污染热原。(3)(3)由于由于室内卫生条件室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；菌的机会，而可能产生热原；(4)(4)从从容器、用具、管道和装置容器、用具、管道和装置等带入，因此在生产中对这些容器用等带入，因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使

23、用。具等物要认真处理，合格后方能使用。(5)(5)有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。污染所致。第二十七页，讲稿共七十三页哦4.热原的去除方法热原的去除方法1.1.高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的针筒针筒或其他或其他玻璃器皿玻璃器皿，在洗涤干燥后，于在洗涤干燥后，于250250加热加热3030分钟以上，可以破坏热原分钟以上，可以破坏热原2.2.酸碱法：酸碱法：玻璃容器玻璃容器、用具用具还可用重铬酸钾硫酸清洁

24、液或稀氢氧化钠还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏处理，可将热原破坏3.3.吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常用量时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常用量0.1%0.1%0.5%;0.5%;还可还可用活性炭与白陶土合用除去热原用活性炭与白陶土合用除去热原4.4.蒸馏法蒸馏法 利用热原的不挥发性。利用热原的不挥发性。第二十八页，讲稿共七十三页哦5.5.离子交换法：离子交换法：可靠性不强。可靠性不强。国内有用国内有用#301#301弱碱性阴离弱

25、碱性阴离子交换树脂子交换树脂10%10%与与#122#122弱酸性阳离子交换树脂弱酸性阳离子交换树脂8%8%成功成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原.6.6.凝胶过滤法：国内有用凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子分子筛筛)制备无热原去离子水制备无热原去离子水7.7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原.我国该技术我国该技术还不成熟，只能用于原水处理。还不成熟，只能用于原水处理。8.8.超滤法；超滤法；3.03.015nm15nm超滤膜。超滤膜。9.9.其其他他方方法法如如二二次次以以上上湿湿

26、热热灭灭菌菌，或或适适当当提提高高灭灭菌菌温温度和时间，以及微波等。度和时间，以及微波等。第二十九页，讲稿共七十三页哦 (2)(2)等张溶液等张溶液(isotonic solution)(isotonic solution)：系指渗透压系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为在新产品的试制中，即使所配的溶液为等

27、渗溶液，为了安全用药，亦应进行了安全用药，亦应进行溶血试验溶血试验，必要时加入氯化钠、，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。葡萄糖等调节成等张溶液。第三十一页，讲稿共七十三页哦2.2.渗透压的调节方法渗透压的调节方法常用的渗透压调节方法：常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。(1)(1)冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为一般情况下，血浆冰点值为-0.52-0.52，根据物理化学原理，任何，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到溶液的冰点降到-0.52-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。W=(0.52-a)/b W

28、=(0.52-a)/b 式中，式中，W W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；a a为药物溶液的冰点下降度数；为药物溶液的冰点下降度数；b b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。第三十二页，讲稿共七十三页哦例例1 1 配制配制2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的盐酸普鲁卡因溶液100ml100ml，用氯化钠调节等渗，求所需，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。氯化钠的加入量。查表可知，查表可知，2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.122=0.24a=0.122

29、=0.24；1%1%氯化钠溶液的冰点下降度数氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58b=0.58，代，代入上式得：入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%即即配配制制2%2%的的盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因溶溶液液100ml100ml，需需加加入入氯氯化化钠钠0.48g0.48g调调节节等渗。等渗。第三十三页，讲稿共七十三页哦例例3下列处方欲制成等渗溶液需加多少下列处方欲制成等渗溶液需加多少NaCl?n氯霉素氯霉素20gnNaCl适量适量n注射用水注射用水加至加至1000mln(已知：已知：1%（g/ml）氯霉素水溶液的冰点下）氯霉素水

30、溶液的冰点下降值为降值为0.06)第三十四页，讲稿共七十三页哦n例例4配制配制2盐酸普鲁卡因溶液盐酸普鲁卡因溶液500ml,用氯化用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。（已知（已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12）第三十五页，讲稿共七十三页哦n例例5配制含配制含2盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因和1利多卡因溶利多卡因溶液液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。加入量。（已知（已知1普鲁卡因溶液的冰点下降普鲁卡因溶液的冰点下降度为度为0.12，1利多卡因溶液的冰点下降度利多卡因溶液的冰点下降

31、度为为0.15）第三十六页，讲稿共七十三页哦 (2)(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 系指与系指与1g1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。例例 配制配制2%2%的盐酸麻黄碱溶液的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。钠或葡萄糖的量。查表可知，查表可知，1g1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.280.28；无水葡萄糖的；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量0.180.18，则：，则：氯化钠的量氯化钠的量=（0.9-0.2820.9-0.282）200/100=0.68g 200/

32、100=0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,=0.68/0.18=3.78g,或或=(5%/0.9%)0.68=3.78g=(5%/0.9%)0.68=3.78g 即即配配制制2%2%的的的的盐盐酸酸麻麻黄黄碱碱溶溶液液200ml200ml，需需加加入入氯氯化化钠钠0.68g0.68g或或无无水水葡葡萄萄糖糖3.78g3.78g调节等渗。调节等渗。第三十七页，讲稿共七十三页哦n例例1已知已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为量为0.18，配制，配制2普鲁卡因溶液普鲁卡因溶液500ml,需需加入多少克氯化钠？加入多少克氯化钠？（1g盐酸普鲁卡

33、因盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）w=(0.9 2*0.18)*500/100=(0.9 0.36)*5第三十八页，讲稿共七十三页哦 基本概念：基本概念：灭菌与无菌制剂：灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。触创伤面、粘膜等的一类制剂。灭菌灭菌(sterilization)sterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。无无菌菌(sterility)sterilit

34、y)：指指在在任任一一指指定定的的物物体体、介介质质或或环环境境中，不得存在任何活的微生物。中，不得存在任何活的微生物。五、灭菌与无菌技术五、灭菌与无菌技术第三十九页，讲稿共七十三页哦无菌操作法无菌操作法(aseptic technique)aseptic technique)：指在整个操作过程中指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。作方法或技术。防腐防腐(antisepsis)antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生

35、长与繁生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称殖具有抑制作用的物质称防腐剂或抑菌剂防腐剂或抑菌剂。消毒消毒(disinfection)disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质消毒剂消毒剂。第四十页，讲稿共七十三页哦1.1.热力灭菌法热力灭菌法 包括干热和湿热灭菌法。包括干热和湿热灭菌法。1 1）、干热灭菌法（熟悉）、干热灭菌法（熟悉）火焰灭菌法：火焰灭菌法：指用指用火焰直接灼烧火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌的方法。适适用用

36、范范围围：此此法法灭灭菌菌迅迅速速、可可靠靠、简简便便，适适用用于于耐耐火火焰焰材材质质(如如金金属属、玻玻璃璃及及瓷瓷器器等等)的的物物品品与与用用具具，不不适适合合于于药药物物的的灭灭菌菌。（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法第四十一页，讲稿共七十三页哦干热空气灭菌法：干热空气灭菌法：指用指用高温干热空气高温干热空气灭菌的方法。灭菌的方法。(1)(1)干热灭菌条件：干热灭菌条件：一般规定为一般规定为160-170160-170，2-42-4h h；1 170-18070-180，1 1h h以上或以上或250250灭菌灭菌45min45min（从灭菌物品全达到特定温度后（从灭菌物品全达到特定温

37、度后开始计时）。开始计时）。(2)(2)适用范围：适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气湿气穿透穿透的油脂类的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。化学药品等的灭菌。(3)3)缺点：缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。第四十二页，讲稿共七十三页哦2 2）、湿热灭菌法）、湿热灭菌法定义：定义：指用在高温高湿环境中灭菌的方法。如，利用指用在高温高

38、湿环境中灭菌的方法。如，利用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。进行灭菌的方法。优点：优点：由于由于蒸气比热大，穿透力强，蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。类别：类别：包括包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。方法。第四十三页，讲稿共七十三页哦（1 1）热压灭

39、菌法）热压灭菌法（掌握）（掌握）定义：定义：指用指用高压饱和水蒸汽高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法一般加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为公认为最可靠最可靠的湿热灭菌法。的湿热灭菌法。灭灭菌菌条条件件：热热压压灭灭菌菌所所需需的的温温度度及及与与温温度度相相当当的的压压力力及及时时间间如下如下:1)111)1166，1.71.7atm(67kPaatm(67kPa，7.1kg/cm7.1kg/cm2 2)，4 40min0min；2)121 2)121，2.0atm(97kPa2.0atm(97kPa，11kg/cm11kg/cm2 2)，3 30min0min；3)126 3)126

40、，2.4atm(139kPa2.4atm(139kPa，14.1kg/cm14.1kg/cm2 2)，15min15min。适适用用范范围围：耐耐高高温温和和耐耐高高压压蒸蒸气气的的所所有有药药物物制制剂剂、玻玻璃璃和和金金属属容容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。第四十四页，讲稿共七十三页哦（2 2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法 定义：定义：指在常压下，采用指在常压下，采用100100流通蒸气加热杀灭微生物流通蒸气加热杀灭微生物的方法。的方法。灭菌条件：灭菌条件：常压下（常压下（1.0 atm1.0 atm），），100 100流通蒸气，时间流通蒸气，时间30

41、-30-6060minmin。适用范围适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。缺点：缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是孢，是非可靠非可靠的灭菌法。一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌的灭菌法。一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。手段。制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是厂生产注射剂，特别是1-21-2mlml注射剂及不耐高热的品种，可考虑注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。采用这种灭菌法。第

42、四十五页，讲稿共七十三页哦（3 3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法定义：定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌条件：灭菌条件：沸水，时间沸水，时间30-6030-60minmin。适用范围：适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒毒。缺点：缺点：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。丁醇、甲酚等。第四十六页，讲稿共七十三页哦（4 4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法定义：定义：指将待灭菌物置指将待灭菌物置60-8060-80的水或流通蒸汽中加热的水或流通

43、蒸汽中加热60min60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置2424h h，让待灭菌物中的芽孢，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。孢。适用范围：适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。菌效力。应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适

44、量抑菌剂，以增加灭菌效力。须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。第四十七页，讲稿共七十三页哦5 5）影响湿热灭菌的因素）影响湿热灭菌的因素1)1)微生物的种类和数量：微生物的种类和数量：n芽孢繁殖体衰老体芽孢繁殖体衰老体每个容器的细菌数，控制在每个容器的细菌数，控制在1010个以内为宜；最初菌数愈少，达个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。到灭菌时间愈短。整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。过程，并力求在灌封后立即菌。2)2)蒸气性质：蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。蒸气有饱和、湿饱和、过热三种

45、。第四十八页，讲稿共七十三页哦3)3)灭菌时间与温度：灭菌时间与温度：灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应的药物愈多。因此，反应的药物愈多。因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证药灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。物有效性两个方面。在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。菌温度和缩短灭菌时间。4)4)介质介质pHpH：药液药液pHpH对细菌的活性也有影响：一般微生物在对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性中性液中液中耐热性最大，在耐热性最大，在碱性碱性溶液中次之，酸性不利于微

46、生物的发育。溶液中次之，酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH pH 较低，用较低，用流通蒸气流通蒸气灭菌灭菌即可。即可。第四十九页，讲稿共七十三页哦定义：定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液药物溶液通过无菌的通过无菌的除菌过滤器除菌过滤器，除去活的或死的微生物，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。属于而得到不含微生物的滤液。属于机械机械除菌方法。除菌方法。滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤物品的滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤物品的性质及过滤目的来选材质。性质及过滤目的来

47、选材质。适适用用范范围围：适适于于对对热热不不稳稳定定的的药药物物溶溶液液、气气体体、水等物品的灭菌。水等物品的灭菌。2 2、过滤除菌、过滤除菌第五十页，讲稿共七十三页哦定义：定义：采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。（1 1）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法定义：定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。表面灭菌。灭菌条件：灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是一般用于灭菌的紫外线波长是200-300200-300nmnm，灭菌灭菌力最力最强强的是波长为的是波长为2542

48、54nmnm的紫外线。的紫外线。适适用用范范围围：紫紫外外线线进进行行直直线线传传播播，其其强强度度与与距距离离平平方方成成比比例例地地减减弱弱，并并可可被被不不同同的的表表面面反反射射。适适合合于于照照射射物物表表面面灭灭菌菌、无无菌菌室室空空气气及及蒸蒸馏馏水水的的灭灭菌菌；不不适适合合于于药药液液的的灭灭菌菌及及固固体体物物料料深深部的灭菌。部的灭菌。3 3、射线灭菌法、射线灭菌法第五十一页，讲稿共七十三页哦普通玻璃可吸收紫外线，因此普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用此法安瓿中药物不能用此法灭菌灭菌。紫外线对人体如照射过久，能产生紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎结合膜炎及及

49、皮肤烧皮肤烧灼灼等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后进行操作。一小时，然后进行操作。第五十二页，讲稿共七十三页哦（2 2）微波灭菌法）微波灭菌法定义：定义：系采用微波系采用微波(频率为频率为300300MHz-300kMHz)MHz-300kMHz)照射产生的热照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。用。特特点点：微微波波能能穿穿透透到到介介质质和和物物料料的的深深部部，表表里里加加热热一一致致，且且

50、具具有有低低温温、常常压压、高高效效、快快速速(2-3(2-3min)min)、低低能能耗耗、无无污污染染、易操作、易维护，产品保质期长易操作、易维护，产品保质期长(可延长可延长1/31/3以上以上)等。等。第五十三页，讲稿共七十三页哦（3 3）辐射灭菌法）辐射灭菌法 n定义：定义：系采用放射性同位素系采用放射性同位素(6060CoCo和和137137Cs)Cs)放射的放射的 射射线杀灭微生物和芽孢的方法。线杀灭微生物和芽孢的方法。n适用范围：适用范围：适合于适合于热敏热敏物料和制剂，常用于维生素、物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗抗生素、激素、生物制品、