阿片受体的功能差异与镇痛药的选择.ppt
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1、关于阿片受体的功能差异与镇痛药的选择现在学习的是第1页,共63页 (皮层、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统)脊髓上感受、整合 脊髓水平的感受、整合、传递 伤害性信号初级感觉神经元 伤害性信号传导纤维 (A、C 纤维)有髓伤害感受器(A纤维末梢)无髓伤害感受器(C 纤维末梢)伤害性疼痛机制图图现在学习的是第2页,共63页疼痛干预的位点Local anestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocal anestheticsOpioidsAlpha2 agonistsOpioidsAlpha2 agonistsLocal anesthetics伤害性刺激传导通路及镇痛靶点现在
2、学习的是第3页,共63页概 述阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片受体间在功能上相互作用有关,药理学作用非常复杂研究提示,受体介导的脊髓镇痛需要受体的存在在特定的条件下,、受体具有协同作用一、阿片受体及功能特点一、阿片受体及功能特点阿片受体已为人们所功能识,但对其结构特征、功能特点的探索仍远未完成.现在学习的是第4页,共63页民间,阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著,有“天赐良药”的美名。人们对阿片的研究从未停歇.1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品逐渐发现,作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片,含有20多种生物碱,包括吗啡和
3、可待因罂粟碱。一、阿片受体及功能特点一、阿片受体及功能特点1.1.阿片镇痛作用阿片镇痛作用现在学习的是第5页,共63页吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大的镇痛效应、可特异性拮抗特异性阿片受体1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明脑内有与阿片特异性结合的物质。1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius)各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。一、阿片受体及功能特点一、阿片受体及功能特点2.2.阿片受体发现阿片受体发现早期发现了、三型,但后来证实不属于阿片受体系列 现在学习的是第6页,共63页3.阿片受体的天然底物
4、阿片受体的天然底物 1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿片肽)亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽,后来又相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三大类:脑菲肽强菲肽-内菲肽1997年一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点现在学习的是第7页,共63页在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分布不均匀 解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核 和脊髓胶质区 功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域(1)分布广泛分布广泛中枢中枢阿片受体阿片受体4.4.阿片受体的多样性阿片受体的多样性一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点近来发现,外周组织也存在阿片受体分布现
5、在学习的是第8页,共63页外周阿片受体(1)分布广泛分布广泛外周外周阿片受体阿片受体4.4.阿片受体的多样性阿片受体的多样性一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布 受炎症的精密调控,介导的镇痛作用炎性疼痛尤其显著 局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体 解剖上,三种经典阿片受体(,)在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布 现在学习的是第9页,共63页4.4.阿片受体的多样性阿片受体的多样性一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点(2)结构多样性结构多样性多种分型多种分型通过整体
6、动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种(经典):、和,以及ORL1,以及新型而较少了解的阿片受体、和 。现在学习的是第10页,共63页3.阿片受体的多样性阿片受体的多样性一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点(2)结构多样性结构多样性多种亚型多种亚型 药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,1、2、3?1、2?1、2随着研究的深入,将会发现更多的亚型现在学习的是第11页,共63页3.3.阿片受体的多样性阿片受体的多样性一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点(3)功能多样性功能多样性阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。这些区域与疼痛的传入、整合及感受
7、,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存在明显差异不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物效应与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运动及免疫亦有调节作用现在学习的是第12页,共63页效效 应应受受 体体 脊髓以上水平脊髓以上水平 镇镇 痛痛+*+呼吸抑制呼吸抑制+-缩缩 瞳瞳+止止 咳咳+-镇静镇静(欣快欣快)+(焦虑,烦燥不安)(焦虑,烦燥不安)胃肠活动胃肠活动(抑制抑制)+-免疫抑制免疫抑制+-脊髓水平镇脊髓水平镇 痛痛+*+*外周外周
8、+注:+有作用,-无作用;可疑;*主要部位阿片受体激动与效应关系阿片受体激动与效应关系一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点现在学习的是第13页,共63页受体亚型分布位置功能代表药物mu()OP3(I)1 2脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核 脊髓:脊髓胶质区周围:1:脊髓上镇痛 2:呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢,药物依赖性吗啡,哌替啶,芬太尼类,羟考酮kappa()OP2(I)1,2,3脑脊髓 周围:spinal analgesia 脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛,布托啡诺,地佐辛delta()OP1(I)1,2脑analgesia 镇痛平滑肌效应,缩瞳?(内源
9、性脑啡 肽)阿片受体亚型与效应阿片受体亚型与效应一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点现在学习的是第14页,共63页一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点(3)功能多样性功能多样性受体激活的效应受体激活的效应(1)镇痛脊髓上(脑干,1)/脊髓(1)/外周,(/不参与吗啡镇痛)僵住症(肌阵挛)1体温降低等1呼吸抑制2心率减慢、血压下降 脊髓上2肠蠕动抑制肠壁(环形)肌2受体恶心呕吐延髓呕吐中枢化学感应区的2阿片受体激活?瘙痒受体(位于三叉神经脊束核瘙痒中心),、?淡漠、嗜睡及过度镇受体欣快和成瘾性受体内啡肽内啡肽现在学习的是第15页,共63页一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特
10、点(3)功能多样性功能多样性受体激活的效应受体激活的效应(2)瞳孔缩小精神症状(认知错乱、幻觉)休克由(和和)受体介导神经-内分泌-免疫网络调节受体几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放 现在学习的是第16页,共63页受受体功体功能能注释1.恶心呕吐与1有关,发生率约30,一般发生于用药初期,随着用药时间的延长,而逐渐减轻并完全消失症状大多在47天内缓解。存在个体差异,应排除便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等因素的影响2.普通人群中便秘的发生率约10%,65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚期癌症患者
11、约78%,服用阿片类药物的癌症患者便秘发生率为90%100%。机制:与肠肌丛阿片受体结合,使环状肌收缩大于纵形肌,从而导致肠蠕动减慢,直肠括约肌张力增加;结肠黏膜分泌减少;降低直肠对张力的敏感性。5.用药期间急性发作的精神症状(认知错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关 3.频率减慢,呼吸变浅,通气量减少,口唇发绀,血气分析可表现为低氧高二氧化碳。处理:持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解,必要时进行人工呼吸.每23min给予纳洛酮4080g(12gkg-1),直至患者神志、呼吸好转.最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后监测2h,以防止再次出现镇静现象。
12、4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关,与服用剂量相关,但不可预测。不会随用药时间的延长而耐受 现在学习的是第17页,共63页一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点(3)功能多样性功能多样性 受体激活的效应受体激活的效应镇痛脊髓上(不明显?)抗镇痛降低受体激动剂镇痛效果(P物质与受体联合作用)耐受性(耐药)背根节神经元受体接受激动剂或伤害性化学刺激成瘾性小降低受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状U50488(U50488(脊髓水平脊髓水平)降低受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性 阿片受体(1)通过激活KATP 通道介导了离体鼠心肌缺血预处理保护作用,阿片受体也介导了吗啡的心肌保护作用(心肌阿片受体以为
13、主,其次为,血管壁以为主;心脏激活有负性肌力作用,并抑制心肌对)脑啡肽脑啡肽现在学习的是第18页,共63页一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点(3)功能多样性功能多样性(中枢)受体激活的效应受体激活的效应镇痛脊髓上(大脑皮层)镇静缩瞳利尿脑内受体可对抗多种受体介导的活性焦虑强啡肽强啡肽无呼吸抑制无便秘无耐受性等无成瘾性?对吗啡依赖形成协同受体的作用?现在学习的是第19页,共63页(3)功能多样性功能多样性 ORL1受体激活的效应受体激活的效应痛觉的调制学习、记忆力、情绪活动有关抑制心血管活动,使血压下降心率减慢一一、阿片受体及功能特点、阿片受体及功能特点现在学习的是第20页,共63页二
14、、二、阿片受体激活的镇痛机制阿片受体激活的镇痛机制伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感受器表面阿片受体现在学习的是第21页,共63页二、二、阿片受体激活的镇痛机制阿片受体激活的镇痛机制(1)阿片类物质激活相应的受体,通过藕联的G蛋白信息传递,抑制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道,产生:降低神经元的反应性,从而产生镇痛效应抑制伤害性信号的传递减少神经递质及化学性伤害性因子的生成现在学习的是第22页,共63页二、二、阿片受体激活的镇痛机制阿片受体激活的镇痛机制(2)脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑制腺甘酸环化酶,使突触后神经细胞内cAMP 生成减少,使神经递质释放减少,从
15、而产生突触后抑制作用。现在学习的是第23页,共63页三、镇痛药物的选择现在学习的是第24页,共63页三、镇痛药物的选择疼痛干预的位点Local anestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocal anestheticsOpioidsAlpha2 agonistsOpioidsAlpha2 agonistsLocal anesthetics伤害性刺激传导通路及镇痛靶点现在学习的是第25页,共63页1.伤害性疼痛的药物局麻药Alpha2受体激动剂非甾体抗炎药阿片类药三、镇痛药物的选择现在学习的是第26页,共63页2.阿片类药的阿片类药的应用三、镇痛药物的选择Mu()阿
16、片受体激动剂镇痛效果强大副作用多传统阿片类药的受体选择性传统阿片类药的受体选择性吗啡,哌替啶、芬太尼、苏芬太尼、瑞米芬太尼.现在学习的是第27页,共63页呼吸抑制淡漠、嗜睡及过度镇或头晕受体恶心呕吐延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活?自主神经系统变化(体重减少、体温下降)免疫抑制(长期应用吗啡会出现)瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)而不是、受体非选择性激活耐受便秘肠壁(环形)肌2受体激活,环形肌收缩,肠蠕动抑制僵住症(肌阵挛)13.传统阿片类药的副作用受体激动剂用药初期或过量的不良反应暂时性,一般出现在用药的最初几天,数日后症状多自行消失不耐受或长期化不良反应三、镇痛药物的选择现在学习的是第
17、28页,共63页严重的不良反应 成瘾成瘾 呼吸抑制呼吸抑制死亡死亡 (吗啡类药物引起的死亡人数已经超过车祸(吗啡类药物引起的死亡人数已经超过车祸的死亡人数的死亡人数 http:/www.cdc.govhttp:/www.cdc.gov 三、镇痛药物的选择3.阿片类药的副作用现在学习的是第29页,共63页受体激动剂运动减少厌恶感受体激动剂产生躁动平滑肌张力增高3.阿片类药的副作用三、镇痛药物的选择现在学习的是第30页,共63页4.阿片类药的研发和选择阿片类药物的各种不良反应令临床医生用药产生许多顾虑。是否具有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值的重要指标。开发选择性高、副作用小,即全新结构的或新作用机
18、制的镇痛药物三、镇痛药物的选择现在学习的是第31页,共63页三、镇痛药物的选择高选择性1受体亚型激动剂外周阿片受体激动药Delta阿片受体激动剂Kappa阿片受体激动剂阿片受体激动-拮抗剂阿片受体部分激动剂4.阿片类药的研发和选择现在学习的是第32页,共63页受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、便秘、躯体和精神依赖等选择性受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用,而且克服了受体药物相关的副作用寻找强效、高选择性阿片类镇痛药的工作异常活跃三、镇痛药物的选择4.阿片类药的研发和选择现在学习的是第33页,共63页在美国未被列入控制药物在美国未被列入控制药物在美国
19、未被列入控制药物在美国未被列入控制药物,在我国未被列入麻醉药品在我国未被列入麻醉药品在我国未被列入麻醉药品在我国未被列入麻醉药品吗啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因布托啡诺丁丙诺菲喷他佐辛地佐辛地佐辛地佐辛地佐辛 绿色镇痛绿色镇痛药物滥用倾向低药物滥用倾向低精药二类药精药二类药阿片受体激动剂麻醉药麻醉药阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂现在学习的是第34页,共63页阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂?三、镇痛药物的选择阿片受体混合激动-拮抗剂现在学习的是第35页,共63页 概念一 指某些阿片类药物对某型阿片受体(如)产生激动作用,发挥相应的效应,而对另一型阿片受体(如)产生拮抗作用。阿片
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