第二章药物设计原理和方法课件.ppt

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1、第二章药物设计原理和方法第1页，此课件共120页哦l目的目的:获得供临床应用的新药；用作药理探针，用获得供临床应用的新药；用作药理探针，用于基本药理和生理现象的研究于基本药理和生理现象的研究,以加深对先导分子以加深对先导分子在基本生物学中的认识在基本生物学中的认识l主要途径主要途径：生物电子等排、环类似物、烃链同系化：生物电子等排、环类似物、烃链同系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等先导物的碎片类似物、改变原子间距等第2页，此课件共120页哦1.环类似物环类似物l将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部

2、将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理活性态，以增强类似物的药理活性第3页，此课件共120页哦第4页，此课件共120页哦l先导物的二倍先导物的二倍l为另一异构体的六倍为另一异构体的六倍 第5页，此课件共120页哦相当于胆碱伸展构象，活性强相当于胆碱伸展构象，活性强 第6页，此课件共120页哦2.烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体l烃链同系化：

3、改变油水分配系数，从而改变了体内烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。的吸收、分布及排泄等性质。l环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。关系，干扰与受体的最佳结合。l环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）;影响分影响分子与相应受体的结合。子与相应受体的结合。第7页，此课件共120页哦lN-甲基、乙基、丙基，活性增强甲基、乙基、丙基，活性增强lN-正丁基正丁基，无活性，无活性第8页，此课件共120页哦选择性的选择性的5-HT2受体激动剂受体激动剂

4、 第9页，此课件共120页哦3.立体异构体和几何异构体立体异构体和几何异构体l一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。的生理活性，而且是不可预测的。l抑酶活性：抑酶活性：S-(-)-(-)-体是体是R-(+)-(+)-体的体的9.3倍，是消旋体的倍，是消旋体的1.3倍。倍。抑菌活性抑菌活性S体强于体强于R体体8-128倍。倍。第10页，此课件共120页哦l己烯雌酚己烯雌酚E-型异构体的活性比型异构体的活性比Z-型异构体强型异构体强10倍倍反式反式(E-型型)顺式顺式(Z-型型)第11页，此课件共1

5、20页哦4.先导分子的碎片类似物先导分子的碎片类似物l确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的某些碎片。某些碎片。第12页，此课件共120页哦例：吗啡的结构简化例：吗啡的结构简化第13页，此课件共120页哦5.改变原子间距改变原子间距l多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为5.35。多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为3.61。第14页，此课件共120页哦6.模仿药物模仿药物l每一个新颖结构

6、药物问世每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰对其结构进行修饰和改造和改造具有类似作用的药物（模仿药物）具有类似作用的药物（模仿药物）l省时省钱、不受专利权限制省时省钱、不受专利权限制l开发新药的重要途径之一开发新药的重要途径之一l优点：优点：低成本、活性或生物利用度超过已上市药物低成本、活性或生物利用度超过已上市药物第15页，此课件共120页哦l据统计，在据统计，在1975-1994年的年的20年间共上市的年间共上市的1061个新药个新药中，中，“me too”药物就占了药物就占了76%。可见新药的模仿性创。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。新一直是新药研究开发的一条主要

7、途径。第16页，此课件共120页哦l这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。l如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人力物受体展开深入研究，花费大量人力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁l之后不出数年，一批之后不出数年，一批“me-too药药”纷纷上市，其研究纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。费用远低于西咪替丁。第17页，此课件共120页哦l从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，从结构比较

8、可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属属“me-too药药”。l从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。l说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新专利边缘创新。第18页，此课件共120页哦l 1994年默克上市了第一个血管紧张素年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙受体拮抗剂洛沙坦坦l1996年汽巴年汽巴-嘉基（诺华）即上市了缬沙坦嘉基（诺华）即上

9、市了缬沙坦l1997年史克年史克-必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦，沙坦，武田上市了垻地沙坦，l美国家庭产品公司的美国家庭产品公司的tasosatan也完成了也完成了期临床，等期临床，等待批准上市。待批准上市。第19页，此课件共120页哦第20页，此课件共120页哦l现在西方上市一个全新结构药物后现在西方上市一个全新结构药物后3-4年，日本即年，日本即可上市其可上市其“me-too”药。药。l如葛兰素如葛兰素1990年上市了年上市了5-HT3受体阻断剂类止吐药昂受体阻断剂类止吐药昂丹司琼丹司琼l日本即于日本即于1994年上市其年上

10、市其“me-too药药”阿扎司琼阿扎司琼l1996年又上市了另一个同类药年又上市了另一个同类药ramosetronl瑞士山道士公司也于瑞士山道士公司也于1994年上市了年上市了“me-too药药”托托派司琼派司琼l澳大利亚也于澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼年上市了多拉司琼第21页，此课件共120页哦第22页，此课件共120页哦l日本在日本在“me-too药药”的研究上已取得了巨大的成功。的研究上已取得了巨大的成功。l以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一个二年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研究结构氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本

11、即积极研究结构类似的药物，类似的药物，1981年山之内公司上市了世界上第二个年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。l德国拜尔到德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。此后，从年才上市尼莫地平。此后，从1989年至年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂17个，个，其中日本公司开发的占了将近一半。其中日本公司开发的占了将近一半。第23页，此课件共120页哦l由于日本重视由于日本重视“me-too药药”研究，所以每年

12、上市的研究，所以每年上市的新药数增加很快。新药数增加很快。l1984年上市新药数居世界年上市新药数居世界第四第四，1985年仅次于美国居年仅次于美国居第二位第二位，从，从1986-1995年，日本每年上市新药数居年，日本每年上市新药数居世界首位世界首位。l从从引进到模仿引进到模仿，再从，再从模仿到创新模仿到创新，是日本制药工业，是日本制药工业由弱变强的成功经验。由弱变强的成功经验。l“me-too药物药物”研究中使用的主要技术手段多为运研究中使用的主要技术手段多为运用先导物优化的原理方法和技术。用先导物优化的原理方法和技术。第24页，此课件共120页哦l研究先导物性质研究先导物性质：结构、理化

13、性质、作用机制、药：结构、理化性质、作用机制、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关代谢物代谢物l明确优化目的，确定修饰目标明确优化目的，确定修饰目标 不足不足针对性优化修饰针对性优化修饰模仿优化前提模仿优化前提第25页，此课件共120页哦l最小修饰原则最小修饰原则：优先设计先导物仅作微小变化的类：优先设计先导物仅作微小变化的类似物，经简单有机反应获得似物，经简单有机反应获得l运用与先导物相关的生化知识运用与先导物相关的生化知识l经济学评估经济学评估（合成路线、合成原料）（合成路线、合成原料）l非手性改造非手性改造：去掉手性中心又保持活性的设

14、计会减少：去掉手性中心又保持活性的设计会减少研究工作量。研究工作量。模仿优化原则模仿优化原则第26页，此课件共120页哦l两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。子，称为孪药。l早在早在19世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本结构世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本结构拼合在一个分子中，以期获得毒副作用减少，药理效拼合在一个分子中，以期获得毒副作用减少，药理效应增加的新药。应增加的新药。l生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理逐渐将

15、这种方法称之为拼合原理。二、拼合原理二、拼合原理第27页，此课件共120页哦l定义定义：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；或使两者发性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协同地完成治疗过程。挥各自的活性，协同地完成治疗过程。l利用拼合原理形成的新分子，一般在利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物活性体外无生物活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相而进入体内后，

16、经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种意义上讲属应的药理作用。因此，拼合原理从某种意义上讲属前药前药的范畴。的范畴。第28页，此课件共120页哦孪药的分类孪药的分类l同孪药同孪药：由两个相同药效结构单位或药效基团结由两个相同药效结构单位或药效基团结合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。l异孪药异孪药：由两个不同药效结构单位或药效基团结合：由两个不同药效结构单位或药效基团结合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。第29页，此课件共120页哦l孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合，

17、孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基团可以是单链、相互直接结合和相互重叠结合，间隔基团可以是单链、聚合物链、芳环等。聚合物链、芳环等。结合形式结合形式第30页，此课件共120页哦l两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经7个亚甲基相连个亚甲基相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林1000倍倍。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内胆碱酯酶活性部位的两个腔内 第31页，此课件共120页哦l结构对称的双结构对称的双-

18、1,4-二氢吡啶类化合物的活性是硝二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的苯地平的10倍。倍。第32页，此课件共120页哦l阿斯匹林阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合对乙酰氨基酚的拼合目的：降低毒副作用目的：降低毒副作用第33页，此课件共120页哦l目的：目的：避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂活性，延长作用时间。作用，增强降血脂活性，延长作用时间。烟酸烟酸-肌醇的拼合肌醇的拼合第34页，此课件共120页哦l目的：目的：从不同的环节增强杀菌活性从不同的环节增强杀菌活性头孢噻肟头孢噻肟-氟罗沙星的拼合氟罗沙星的拼合第35页，此课件共120页哦肼呔

19、嗪肼呔嗪-受体阻断剂的拼合受体阻断剂的拼合l肼呔嗪与肼呔嗪与-受体阻断剂（洛尔类药物）制得的孪药受体阻断剂（洛尔类药物）制得的孪药普齐地洛具有血管扩张和普齐地洛具有血管扩张和-受体阻断的双重作用。受体阻断的双重作用。第36页，此课件共120页哦NO-酮洛芬的拼合酮洛芬的拼合l非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等副作用；非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等副作用；而而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促进溃疡愈合。进溃疡愈合。l根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生根据上述原理，在酮

20、洛芬的结构上偶联一个能产生NO的部分的部分（引入硝酸酯类（引入硝酸酯类NO供体），制成孪药，所得化合物在体内释放原药和供体），制成孪药，所得化合物在体内释放原药和NO，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作用明显小于原药。，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作用明显小于原药。第37页，此课件共120页哦三、生物电子等排法三、生物电子等排法lIrving Langmuir(1919)lGrimm(1925)s Hydride Displacement Lawl电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团称为电子等排体。原子或基团称为电子等排体。l一价电

21、子等排体：一价电子等排体：H-X-CH3 l二价电子等排体：二价电子等排体：-S-O-CH2-l三价电子等排体：三价电子等排体：-N=-CH=-P=第38页，此课件共120页哦生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。相似或相反的生物活性的原子或基团。相似或相反的生物活性的原子或基团。相似或相反的生物活性的原子或基团。l分类：分类：l经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体l非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体第

22、39页，此课件共120页哦Bioisosterism in Drug Discovery processTarget Identificationand ValidationLead IdentificationLead OptimizationPreclinicalDevelopmetClinical DevelopmentBioisosterism第40页，此课件共120页哦 Eight ParametersShapeElectronic DistributionLipid solutionWater solutionpKaChemical reactivityHydrogen Bondi

23、ngSizeEight Parameters第41页，此课件共120页哦Which parameters are important?1.Structural.If the moiety that is replaced by a bioisostere has a structural role in holding other functionalities in a particular geometry,then size,shape,and hydrogen bonding will be important.ShapeHydrogen bindingSizeEight Parame

24、ters第42页，此课件共120页哦Which parameters are important?2.Receptor interactions.If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme,then all of the parameters except lipid and water solubility will be important.ShapeElectronic DistributionpKaChemical reactivityHydrogen BondingSizeEig

25、ht Parameters第43页，此课件共120页哦Which parameters are important?3.Pharmacokinetics.If the moiety replaced is necessary for absorption,transport,and excretion of the compound then lipophilicity,hydrophilicity,pKa,and hydrogen bonding will be important.Lipid solutionWater solutionpKaHydrogen BondingEight Pa

26、rameters第44页，此课件共120页哦Which parameter is important?4.Metabolism.If the moiety replaced is involved in blocking or aiding metabolism,then the chemical reactivity will be important.Chemical reactivityEight Parameters第45页，此课件共120页哦1.经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体la.一价电子等排体一价电子等排体第46页，此课件共120页哦第47页，此课件共120页哦b.二价电

27、子等排体二价电子等排体l特点：特点：疏水性差别大，键角相似，空间排布类似疏水性差别大，键角相似，空间排布类似第48页，此课件共120页哦l l三环类抗精神病药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成三环类抗精神病药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成三环类抗精神病药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成三环类抗精神病药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成生物活性的变化。生物活性的变化。生物活性的变化。生物活性的变化。l l虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察是不同虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察是不同虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察是不同虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水

28、平考察是不同的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变似乎有一定关系。似乎有一定关系。似乎有一定关系。似乎有一定关系。第49页，此课件共120页哦第50页，此课件共120页哦第51页，此课件共120页哦c.三价电子等排体三价电子等排体第52页，此课件共120页哦2.非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体l结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理

29、活性。能产生相似或相反的生理活性。第53页，此课件共120页哦作用强三倍，持续时间长作用强三倍，持续时间长第54页，此课件共120页哦第55页，此课件共120页哦四、前药原理四、前药原理1.1.基本概念基本概念 1958年，年，Albert在描述需要经过生物转化产生药理作在描述需要经过生物转化产生药理作用的化合物时，提出了前药的概念，即将本身没有生用的化合物时，提出了前药的概念，即将本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物，称物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的药理现象，早在为前药。事实上，前药是一种古老的药理现象，早在1788年，德国化学

30、家年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制成其把水杨酸经乙酰化制成其前药前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。在体内转化为水杨酸后发挥作用。第56页，此课件共120页哦l随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和技随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和技术日趋完善，人们利用术日趋完善，人们利用Albert提出的前药概念，有提出的前药概念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些不足的药物分意识地将本来具有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载

31、体基团，使之成为前体药物，简称前药。团，使之成为前体药物，简称前药。第57页，此课件共120页哦 目前临床上应用的药物，其中不少药物存在目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题着各种各样的问题:-有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；-有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；射部位析出而导致疼痛；-有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发

32、生降解，使半转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。衰期缩短等等。第58页，此课件共120页哦 在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成进行适当修饰，将其制成前药前药（prodr

33、ugs），以），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。题。第59页，此课件共120页哦l定义：定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。化学修饰化学修饰 体内代谢体内代谢 D T DT D T母体母体 载体载体 前药前药 母体母体 载体载体 （无活性）（无活性）（活性）（活性）第60页，此课件共120页哦l有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一

34、连体，甚至多个连体，以实现多级生物转加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。化达到作用靶点之目的。第61页，此课件共120页哦2.前药设计的目的与方法前药设计的目的与方法 l前药设计的主要目的是为了改变药物的物理化学前药设计的主要目的是为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；提高代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。改善药物的不良气味等。第62页，此课件共1

35、20页哦l前药设计的中心问题是选择恰当的载体和原药中键合前药设计的中心问题是选择恰当的载体和原药中键合载体分子的最适宜官能团，使在生物体内经酶或非酶载体分子的最适宜官能团，使在生物体内经酶或非酶水解能释放出原药分子，并根据机体组织中酶、受体、水解能释放出原药分子，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使原药的释放有特异性。等条件的差异，使原药的释放有特异性。l大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。第63页，此课件共120页哦l在前药设计时一般应考虑以下因素：在前药设计时一般应考虑以下因素：l1、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体

36、的、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体的键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。由于大多数前键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。由于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药分子。因此，应注意前药在体内的活化机理。药分子。因此，应注意前药在体内的活化机理。l2、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。第64页，此课件共120页哦l3、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。得。l4、前药应当在体内能定量地转化成原药

37、，而且有足够、前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学，以保证作用部位生成的原药有足够快的反应动力学，以保证作用部位生成的原药有足够的有效浓度，并且应尽量降低前药的直接代谢失活。的有效浓度，并且应尽量降低前药的直接代谢失活。第65页，此课件共120页哦方法方法:利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的-COOH-COOH、-OHOH、-NHNH2 2功能基相互成酯或酰胺等功能基相互成酯或酰胺等功能基相互成酯或酰胺等功能基相互成酯或酰胺等常见的形式：常见的形式：R-COORR-COOR，R-OOCR，R-CONHR

38、R-CONHR，R-NHOCR 注意：注意：注意：注意：载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载体。协同作用的载体。协同作用的载体。协同作用的载体。第66页，此课件共120页哦3.前药原理在新药设计中的应用前药原理在新药设计中的应用1 1）改善药物的体内动力学特性）改善药物的体内动力学特性 l其方法主要有：其方法主要有：通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促

39、进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。生物利用度。第67页，此课件共120页哦a.a.促进药物的吸收促进药物的吸收 l药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大

40、、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。l许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，它许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素类简单的们的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素类简单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从无活性的前药酯释放活性青霉素。无活性的前药酯释放活性青霉素。第68页，此课件共120页哦l氨苄西林（20-60%）l巴氨西林（2-5倍）l匹氨西林l肽氨西林第69页，此课件共1

41、20页哦lRCOOH诺氟沙星lRCHO醛基前药副作用低副作用低,耐受性大大提高耐受性大大提高 第70页，此课件共120页哦 贝那普利拉贝那普利拉分子极性太大影响口服吸收分子极性太大影响口服吸收 贝那普利在体内代谢水解游离出原药，在体内代谢水解游离出原药，可增加与可增加与ACE的结合能力而的结合能力而发挥强效作用发挥强效作用。第71页，此课件共120页哦l值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。口服生物利用度会受到很大影响。l另一方面，必须

42、注意载体潜在的毒性。最近，酯另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的类前药中常用的新戊酸新戊酸被证明与某些毒性有关；被证明与某些毒性有关；由由亚甲基亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有毒性的相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。活性的改变。第72页，此课件共120页哦b.b.增加水溶性增加水溶性l水溶性差的药物不仅影响其经皮给药或口服生物利水溶性差的药物不仅影响其经皮给药或口服生物利用度，而且不便制成注射剂。用度，而且不便制成注射剂。第73页，此课件共120页哦第74页，此课件共120页哦

43、甲硝唑磷酸酯钾盐无环鸟苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松磷酸钠第75页，此课件共120页哦 伐他昔布伐他昔布口服生物利用度低，静脉口服生物利用度低，静脉注射给药会引起剧痛和注注射给药会引起剧痛和注射部位炎症射部位炎症。帕瑞昔布帕瑞昔布 显著增加水溶性（约显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，口服给药后）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效应消除经肝脏首过效应消除丙酰基丙酰基而而释放出原药。释放出原药。第76页，此课件共120页哦 紫杉醇紫杉醇 高效微管稳定剂，用于癌症的治疗。高效微管稳定剂，用于癌症的治疗。尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（

44、0.004mg/mL）妨碍了它的临床应用。）妨碍了它的临床应用。人们设计了水溶性前药（人们设计了水溶性前药（1.2 mg/mL），以提高其水溶，以提高其水溶性。性。第77页，此课件共120页哦c.c.提高稳定性，延长作用时间提高稳定性，延长作用时间 l对于易被机体迅速代谢消除的药物，可运用前药对于易被机体迅速代谢消除的药物，可运用前药设计的方法，遮蔽或掩盖代谢易变的药效团，改设计的方法，遮蔽或掩盖代谢易变的药效团，改变其生物转化方式，并减慢代谢降解速率，延长变其生物转化方式，并减慢代谢降解速率，延长作用时间。作用时间。第78页，此课件共120页哦 多巴胺多巴胺 兼具有兼具有-、-受体激动受体激

45、动作用，是一良好的抗休作用，是一良好的抗休克药，但只能静脉滴注克药，但只能静脉滴注给药。给药。多卡巴胺多卡巴胺口服生物利用度高，作口服生物利用度高，作用时间延长。用时间延长。第79页，此课件共120页哦 普萘洛尔普萘洛尔首过效应口服给药生物首过效应口服给药生物利用度差，分子中的羟利用度差，分子中的羟基易与葡萄糖醛酸结合基易与葡萄糖醛酸结合而排泄。而排泄。血药浓度较原药可提高血药浓度较原药可提高8倍。倍。第80页，此课件共120页哦 海他西林海他西林可防止由于侧链氨基可与可防止由于侧链氨基可与-内酰胺环的羰基发生分内酰胺环的羰基发生分子内的相互作用而导致子内的相互作用而导致-内酰胺环的开裂这一分

46、内酰胺环的开裂这一分解反应的发生，而且能提高对解反应的发生，而且能提高对-内酰胺酶的稳定内酰胺酶的稳定性。性。第81页，此课件共120页哦R肌注后作用时间肌注后作用时间H68 hCOC6H1314 dCOC9H1928 d第82页，此课件共120页哦第83页，此课件共120页哦 纳曲酮纳曲酮 口服给药首过效应严重，口服给药首过效应严重，生物利用度差。生物利用度差。生物利用度为原药的生物利用度为原药的45倍。倍。第84页，此课件共120页哦d.d.用酶系差异的前药设计用酶系差异的前药设计 第85页，此课件共120页哦 利用肿瘤细胞水解酶与正常细胞水解酶的立体选择性差异利用肿瘤细胞水解酶与正常细胞

47、水解酶的立体选择性差异利用肿瘤细胞水解酶与正常细胞水解酶的立体选择性差异利用肿瘤细胞水解酶与正常细胞水解酶的立体选择性差异第86页，此课件共120页哦l羧肽酶羧肽酶G2（细菌）（细菌）能使还原的和未还原的叶酸水解断裂成能使还原的和未还原的叶酸水解断裂成喋酸或二氢喋酸和喋酸或二氢喋酸和L-谷氨酸，而人体内不具有这种酶。谷氨酸，而人体内不具有这种酶。l利用这一差异，可将苯甲酸氮芥通过酰胺键与利用这一差异，可将苯甲酸氮芥通过酰胺键与L-谷氨酸连谷氨酸连接，使成为接，使成为2-186。在治疗肿瘤时，先给予单克隆抗体。在治疗肿瘤时，先给予单克隆抗体-CPG2结合物，再给予（结合物，再给予（2-186），

48、在靶部位后者被特异性），在靶部位后者被特异性的羧肽酶裂解，释出的（的羧肽酶裂解，释出的（2-185）起抗癌作用，从而降低了）起抗癌作用，从而降低了原药的毒副作用。原药的毒副作用。第87页，此课件共120页哦e.e.克服首过效应的前药克服首过效应的前药第88页，此课件共120页哦f.f.用于定位到达靶器官的前药用于定位到达靶器官的前药 l一个理想的药物进人机体后，应能按治疗要求转运到预定的部位产一个理想的药物进人机体后，应能按治疗要求转运到预定的部位产生疗效。生疗效。l目前临床使用的药物大多缺乏这种靶向性：目前临床使用的药物大多缺乏这种靶向性：1）有的在到达靶部位之）有的在到达靶部位之前，由于受

49、到各种酶的攻击，过早地被代谢、排泄掉；前，由于受到各种酶的攻击，过早地被代谢、排泄掉；l2）有的因为脂溶性太小，不能透过血脑屏障，影响脑部疾病的）有的因为脂溶性太小，不能透过血脑屏障，影响脑部疾病的治疗；治疗；l3）有的虽能自由转运，遍布全身，但其不仅在期望的靶组织、靶器）有的虽能自由转运，遍布全身，但其不仅在期望的靶组织、靶器官起作用，而且亦在非靶部位发生作用，结果产生不同程度的毒副作官起作用，而且亦在非靶部位发生作用，结果产生不同程度的毒副作用。用。第89页，此课件共120页哦l采用前药方法，一般可改变药物的药动学行为，采用前药方法，一般可改变药物的药动学行为，但有局限性，因为只有能被特定

50、靶组织中的特异但有局限性，因为只有能被特定靶组织中的特异酶转成原来母药的前药，才能获得预期的疗效。酶转成原来母药的前药，才能获得预期的疗效。第90页，此课件共120页哦l低氧是实体瘤发展过程中必须要经历的环境条件之一，低氧是实体瘤发展过程中必须要经历的环境条件之一，也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受性的重要原因之一。也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受性的重要原因之一。低氧肿瘤细胞多存在于易引发生物还原性反应的环境中，低氧肿瘤细胞多存在于易引发生物还原性反应的环境中，对生物还原性药物特别敏感。利用实体瘤低氧的生理特对生物还原性药物特别敏感。利用实体瘤低氧的生理特征，设计抗肿瘤前药可提高其选择性。征，设计