第六章芳酸类非甾体抗炎药物课件.ppt

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1、第六章芳酸类非甾体抗炎药物第1页，此课件共47页哦第一第一节 典型典型药物的物的结构与性构与性质一、典型一、典型药物与物与结构特点构特点水水杨酸酸阿司匹林阿司匹林对氨基水氨基水杨酸酸钠salycylic acid aspirin sodium aminosalicylate第2页，此课件共47页哦 双水双水杨酯贝诺酯salsalate benorilate第3页，此课件共47页哦 苯甲酸及其苯甲酸及其钠盐羟苯乙苯乙酯（benzoic acid and （ethyparoben）sodium benzoate）丙磺舒丙磺舒甲芬那酸甲芬那酸（probenecid）（mefenamic acid）第

2、4页，此课件共47页哦 氯贝丁丁酯布洛芬布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）第5页，此课件共47页哦二、主要理化性二、主要理化性质1.酸性酸性l分子分子结构中具有游离构中具有游离羧基而基而显酸性，但酸性，但药物的酸性受苯物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。基或取代基的影响。2.水解性水解性l分子分子结构中具有构中具有酯键或或酰胺胺键，易水解，易水解第6页，此课件共47页哦（三）吸收光（三）吸收光谱特性特性l分子分子结构中具有苯构中具有苯环和特征官能和特征官能团，均具有紫外和，均具有紫外和红外特征吸收光外特征吸收光谱。（四）基（四）基团或元素特征或元素特征l分子分子结构中的特征基

3、构中的特征基团或元素具有特征的理化特征或元素具有特征的理化特征二、主要理化性二、主要理化性质第7页，此课件共47页哦第二第二节 鉴别试验一、与一、与铁盐的反的反应l1.水水杨酸及其酸及其盐+第8页，此课件共47页哦一、与一、与铁盐的反的反应l2.苯甲酸苯甲酸l3.丙磺舒丙磺舒 第9页，此课件共47页哦二、二、缩合反合反应l酮洛芬具有二苯甲洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。合成橙色偶氮化合物。第10页，此课件共47页哦三、重氮化偶合反三、重氮化偶合反应l凡是分子凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药

4、物物均可反均可反应。第11页，此课件共47页哦三、重氮化偶合反三、重氮化偶合反应l1.直接反直接反应对氨基水氨基水杨酸酸钠l2.水解后反水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基具有潜在芳伯氨基l3.甲芬那酸甲芬那酸与与对-硝基苯重氮硝基苯重氮盐在在NaOH介介质中中偶合偶合产生生橙橙红色色。第12页，此课件共47页哦 +K2Cr2O7 深深蓝色色棕棕绿色色甲芬那酸甲芬那酸+H2SO4 黄色黄色绿色色荧光光JP(14)四、氧化反四、氧化反应第13页，此课件共47页哦五、水解反五、水解反应1.阿司匹林阿司匹林第14页，此课件共47页哦五、水解反五、水解反应2.双水双水杨酸酸3.氯贝丁丁酯第15页，此课件共

5、47页哦六、特征元素的反六、特征元素的反应1.氯元素的元素的鉴别 2.硫元素的硫元素的鉴别 美美洛洛昔昔康康含含二二价价硫硫，经高高温温分分解解产生生硫硫化化氢其他，遇醋酸其他，遇醋酸铅生生产硫化硫化铅黑色沉淀。黑色沉淀。第16页，此课件共47页哦七、紫外吸收光七、紫外吸收光谱法法第17页，此课件共47页哦八、八、红外吸收光外吸收光谱法法水水杨酸的酸的红外吸收外吸收图谱33002300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H第18页，此课件共47页哦37002900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-

6、11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水氨基水杨酸酸钠的的红外吸收外吸收图谱八、八、红外吸收光外吸收光谱法法第19页，此课件共47页哦八、色八、色谱法法l薄薄层色色谱法法l高效液相色高效液相色谱法法第20页，此课件共47页哦第三第三节 特殊特殊杂质检查第21页，此课件共47页哦一、阿司匹林中特殊一、阿司匹林中特殊杂质的的检查（一）（一）杂质来源来源 l原料残存（生原料残存（生产过程中乙程中乙酰化不完全）、化不完全）、水解水解产生（生（贮存存过程中水解程中水解产生）生）第22页，此课件共47页哦一、阿司匹林中特殊一、阿司匹林中特殊杂质的的检查（二）（二）检查方

7、法方法1.游离水游离水杨酸酸检查利用利用SA可与可与FeCl3呈色，用比色法呈色，用比色法检查(曾用曾用）。）。ChP2010采采用用1%冰冰醋醋酸酸甲甲醇醇溶溶液液制制备供供试品品溶溶液液（10mg/ml),采采用用高高效效液液相相色色谱法法检查，按按外外标法法 以峰面以峰面积计算，游离水算，游离水杨酸不得酸不得过1%。第23页，此课件共47页哦一、阿司匹林中特殊一、阿司匹林中特殊杂质的的检查（二）（二）检查方法方法2.有有关关物物质 主主要要检查除除游游离离水水杨酸酸外外的的成成分分，有有苯苯酚；醋酸苯酚；醋酸苯酯；水；水杨酸苯酸苯酯；乙；乙酰水水杨酸苯酸苯酯。ChP2010采采用用HPL

8、C法法检查，以以供供试品品溶溶液液（10mg/ml）的的稀稀释液液（0.5%）为对照照，除除水水杨酸酸外外，其其他他各各杂志志呢峰面呢峰面积的和不得大于的和不得大于对照溶液主峰面照溶液主峰面积（0.5%）。）。第24页，此课件共47页哦第25页，此课件共47页哦二、甲芬那酸中特殊二、甲芬那酸中特殊杂质的的检查（一）合成工（一）合成工艺l甲芬那酸是以甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在二甲基苯胺在Cu的催化下的催化下缩合而成，因此成品合而成，因此成品药物中要物中要检查铜盐及及有关物有关物质。第26页，此课件共47页哦（二）（二）2，3-二甲基苯胺的二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中

9、特殊二、甲芬那酸中特殊杂质的的检查第27页，此课件共47页哦第28页，此课件共47页哦三、三、萘普生中普生中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙乙酮等有关物等有关物质的的检查（一）合成工（一）合成工艺第29页，此课件共47页哦（二）有关物（二）有关物质检查1、溶液制、溶液制备l供供试品溶液：品溶液：0.5mg/ml流流动相溶液相溶液l对照品溶液：照品溶液：6-甲氧基甲氧基-2-萘乙乙酮，50g/mll对对照溶液：供照溶液：供试试品溶液品溶液1ml+对对照品溶液照品溶液2ml200ml2、限度、限度l杂质杂质1：不得大于：不得大于杂质杂质峰峰1面面积积（0.1%）l其他大哥其他大哥杂质杂质：不得大于：不得

10、大于杂质杂质峰峰1面面积积的的2倍（倍（0.2%）l各各杂质总杂质总量：不得大于量：不得大于对对照溶液中照溶液中萘萘普生峰面普生峰面积积（0.5%）第30页，此课件共47页哦第四第四节 含量含量测定定第31页，此课件共47页哦（一）直接滴定法（一）直接滴定法 基于本基于本类药物物-COOH；可用碱直接滴定，；可用碱直接滴定，其原理如下：其原理如下：1.原理：原理：2.应用：用：多国多国药典用于双水典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；定；USP和和BP还用于甲芬那酸的用于甲芬那酸的测定。定。一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法第32页，此课件共47页哦一、酸碱滴定法一、酸

11、碱滴定法在中性乙醇中，以酚在中性乙醇中，以酚酞作指示作指示剂；摩；摩尔比比为1:1。中性乙醇：中性乙醇：溶解供溶解供试品品防止防止酯水解。水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。目的：扣除乙醇中酸的影响。第33页，此课件共47页哦一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法第34页，此课件共47页哦（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法 1.ASA含量含量测定定原理：原理：条件：条件：水溶液水溶液 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法第35页，此课件共47页哦具体具体试验：I 份份NaOHI 份份NaOHVVOVo-V相当于相当于ASA消耗消耗 硫酸的硫酸的ml数数ASA%=(Vo V)FT/W 100%一、酸碱滴定法

12、一、酸碱滴定法第36页，此课件共47页哦（三）两步滴定法（三）两步滴定法1.ASA片的含量片的含量测定定第一步第一步为中和中和ASA +NaOHASA-Na +H2O水解水解产物物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性酸性稳定定剂+NaOH中性中性盐第二步第二步为水水 解与解与测定定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法第37页，此课件共47页哦（四）非水溶液滴定法（四）非水溶液滴定法结果用空白果用空白试验校正校正T为33.14mg/ml第38页，此课件共47页哦四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法第39页，此课件共47页哦柱分配色柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 USP(24)采用此法同采用此法

13、同时测定定ASA胶囊中胶囊中 ASA和和SA。1.SA的限量的限量测定定 色色谱柱的制柱的制备；对照品溶液的制照品溶液的制备；供；供试 品溶液的制品溶液的制备。2.ASA的含量的含量测定定 色色谱柱的制柱的制备；对照品溶液的制照品溶液的制备；供；供试品品溶液的制溶液的制备。第40页，此课件共47页哦供试品液：供试品液：CHCl3液液洗脱液洗脱液1：CHCl3洗脱液洗脱液2：HAC-乙醚乙醚硅藻土，硅藻土，FeCl3-尿素尿素 玻璃棉硅藻土，硅藻土，Na2CO3供试品液：供试品液：CHCl3-HCl液液洗脱液洗脱液1：HAC-CHCl3 (1:10)10ml洗脱液洗脱液2：HAC-CHCl3 (

14、1:100)85ml 1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-SA后洗脱后洗脱 max=306nm AuAs1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-ASA后洗脱后洗脱 max=280nmASA(mg)=C(Au/As)第41页，此课件共47页哦 Ch.P(2010)ASA的胶囊的胶囊剂的含量的含量测定采用此法。定采用此法。USP（24）ASA片、片、对氨基水氨基水杨酸酸钠、甲芬那酸、布、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。，采用此法。五、五、HPLC法法第42页，此课件共47页哦（一）（一）ASA栓栓剂的含量的含量测定定色色谱条件：条件：色色谱柱柱ODSC18；流；流动相相为甲醇：甲醇：

15、0.1%二乙胺：二乙胺：HAC (40:60:4);检测波波长280nm；内；内标物物为咖啡因。咖啡因。系系统适用性适用性试验：n 2000;ASA与与SA与内与内标物的物的R 1.5具体具体计算：算：Cx=Rx/RRCR W(g)1/50 2/50=Cx W测=1250 Cx标示量示量%=W测/W W平平/标示量示量100%=Cx 1250 W平平/W 标示量示量100%第43页，此课件共47页哦第五第五节 体内体内药物分析物分析第44页，此课件共47页哦 一、血清中一、血清中ASA和和SA浓度的度的HPLC法法1.色色谱条件：条件：色色谱柱柱为ODS-C18(150mm 4.6mm,5m)

16、流流动相相为甲醇甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1)检测波波长为237nm；内；内标物物为苯甲酸。苯甲酸。2.血清血清样品品预处理理血清血清100 l +HClO450 l+不同不同浓度度ASA和和SA+内内标液液涡旋混合旋混合2min 离心离心5min 取上清液取上清液20 l进样。第45页，此课件共47页哦 3.回回归方程：方程：以峰高比（以峰高比（H标/H内内）对浓度回度回归ASA的回的回归方程：方程：Y=5.810-3+5.2910-2X r=0.9996 SA的回的回归方程：方程：Y=6.010-3+8.3310-2X r=0.9981 ASA和和SA的的线性范性范围分分别为：120 g/ml;230 g/ml 4.回收率：回收率：空白血清空白血清+五种不同五种不同浓度度测定，定，ASA为96.0%106.0%;SA为92.0%119.5%;（五种不同（五种不同浓度均度均应在在线性范性范围内）内）5.检测得得H供供/H内内6.利用回利用回归方程求得方程求得Cx一、血清中一、血清中ASA和和SA浓度的度的HPLC法法第46页，此课件共47页哦第47页，此课件共47页哦