第四章药物化学循环系统药物课件.ppt

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1、第四章药物化学循环系统药物第1页，此课件共57页哦第一节第一节 钙拮抗剂钙拮抗剂（Calcium antagonists）一、钙离子拮抗剂作用机理一、钙离子拮抗剂作用机理 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。和耗氧量。第2页，此课件共57页哦二、钙通道阻断药的分类二、钙通道阻断药的分类依据其化学结构将其分为两大类：依据其化学结构将其分为两大类：

2、一是选择性钙阻滞剂，包括：一是选择性钙阻滞剂，包括：1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；二是非选择性钙阻滞剂：二是非选择性钙阻滞剂：氟桂利秦类和普尼拉明类。氟桂利秦类和普尼拉明类。第3页，此课件共57页哦（一）（一）1，4-二二氢氢吡吡啶类啶类 二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现第4页，此课件共57页哦二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构 药物 R1 R2 R3 X氨氯地平 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼莫地平 尼索

3、地平 尼群地平 第5页，此课件共57页哦二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系a、C4位常为苯环。位常为苯环。b、苯环上的取代基、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于最大，重要性在于“锁定锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。二氢吡啶环的构型。c、1，4-二氢吡啶环是必要的。二氢吡啶环是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。位上的羧酸酯优于其它基团。e、当、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，位上的羧酸酯不一致时，C4位的位的C原子将成为手性碳，因此将原子将成

4、为手性碳，因此将具有立体选择性。具有立体选择性。f、所有的、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但位上的取代基都为甲基，但氨氨氯地平例外氯地平例外。第6页，此课件共57页哦代表药物代表药物1，4-二氢二氢-2，6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-吡啶吡啶3，5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯 硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine）适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 第7页，此课件共57页哦硝苯地平的两种降解氧化产物硝苯地平的两种降解氧化产物 第8页，此课件共57页哦硝苯地平的合成硝苯地平的合成

5、 第9页，此课件共57页哦（二）苯并硫氮卓（二）苯并硫氮卓类类(benzothiazepine derivatives)地尔硫卓（地尔硫卓（Diltiazem）活性大小顺序依次为：顺式活性大小顺序依次为：顺式d-顺式顺式dl-顺式顺式l-反式反式dl-体体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病临床常用于治疗各种缺血性心脏病 第10页，此课件共57页哦地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基 水解水解脱脱N-甲基甲基脱脱O-甲基甲基第11页，此课件共57页哦构效关系：构效关系：（1）2位苯环上的位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强；位以甲基或甲氧基活性最强；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基

6、羰基取代活性最高；位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效。第12页，此课件共57页哦（三）芳（三）芳烷烷胺胺类类（Aralkylamine derivatives）5-（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基二甲氧基苯乙基）甲氨基-2-（3,4-二甲氧基苯基）二甲氧基苯基）-2-异丙基异丙基-戊腈，戊腈，又称异博定又称异博定 维拉帕米维拉帕米(Verapamil)第13页，此课件共57页哦结构特点：苯烷胺类的结构结构特点：苯烷胺类的结构第14页，此课件共57页哦代谢产物：代谢产物：第15页，此课件共

7、57页哦维拉帕米的合成维拉帕米的合成 第16页，此课件共57页哦第二节第二节 钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂分类：分类：I I类：钠通道阻滞剂；类：钠通道阻滞剂；类：类：肾上腺素受体阻滞剂（简称肾上腺素受体阻滞剂（简称受体阻滞剂）；受体阻滞剂）；类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂。第17页，此课件共57页哦I I类进一步分为类进一步分为IAIA、IBIB、ICIC三类：三类：AA类类：适度（适度（30%30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。）阻滞钠通道，主要影响传导速度。

8、例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。BB类：类：轻度阻滞钠通道。轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。CC类：类：重度重度(50%(50%以上以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。氟卡尼、普洛帕酮等。第18页，此课件共57页哦奎尼丁（奎尼丁（Quinidine）奎宁环奎宁环 第19页，此课件共57页哦奎尼丁主要的代谢产物奎尼丁主要的代谢产物 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物 第20页，此课件共57页哦二、钾通道阻断剂二

9、、钾通道阻断剂盐酸胺碘酮（盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）第21页，此课件共57页哦稳定性稳定性固态的固态的AmiodaroneAmiodarone盐酸盐稳定盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解避光密闭贮藏，三年也不分解 水溶液水溶液 则可发生不同程度的降解则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好有机溶液的稳定性比水溶液好 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等 第22页，此课件共57页哦吸收与代谢吸收与代谢口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%95%；起效极慢，一般在一周左右才出现作

10、用；起效极慢，一般在一周左右才出现作用；体内半衰期长达体内半衰期长达9.33-449.33-44天；天；体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。第23页，此课件共57页哦主要代谢物主要代谢物去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮第24页，此课件共57页哦胺碘酮的合成胺碘酮的合成 第25页，此课件共57页哦一、肾素一、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统第三节第三节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素及血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂第26页，此课件共57页哦第27页，此课件共57页哦二、血管紧张素转化酶抑制剂二、血管紧张素转化酶抑制剂(

11、Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸 卡托普利卡托普利(Captopril)第28页，此课件共57页哦氧化产物氧化产物第29页，此课件共57页哦ACE抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系1.N-环上必须含有与环上必须含有与ACE 底物底物C-端羧酸酯相似的羧基，将羧基端羧酸酯相似的羧基，将羧基酯化可得其可口服的前药。酯化可得其可口服的前药。2.巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成二硫化物而减少其

12、作用时间，巯基酯化活性更高。二硫化物而减少其作用时间，巯基酯化活性更高。3.在在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数。参数。4.ACE抑制剂抑制剂L-构型的活性更高。构型的活性更高。第30页，此课件共57页哦ACE抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系第31页，此课件共57页哦依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate第32页，此课件共57页哦依那普利的生物活化依那普利的生物活化第33页，此课件共57页哦依那普利马来酸盐水溶液水解产物依那普利马来酸盐水溶液水解产物 第34页，此课件共57页哦（二）血管紧张

13、素（二）血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂第35页，此课件共57页哦洛沙坦洛沙坦Losartan第36页，此课件共57页哦Losartan氧化产物氧化产物第37页，此课件共57页哦 又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭。心力衰竭。心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为称为充血性心力衰竭充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure,CHF)，CHF是一

14、种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。心肌病变及先天性心脏病等。第四节第四节 强心药强心药（Cardic Agents）第38页，此课件共57页哦从毛花洋地黄的叶中提取从毛花洋地黄的叶中提取来源来源第39页，此课件共57页哦地高辛地高辛(Digoxin)又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙第40页，此课件共57页哦第41页，此课件共57页哦强心苷类药物的构效关系：强心苷类药物的构效关系：1 1强心苷类化学结构由强心苷类化学结构由糖苷基糖苷基和和配糖基配糖基两部分组成。强心苷的糖基多连接在

15、甾两部分组成。强心苷的糖基多连接在甾核的核的3-3-位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。2 2强心苷类属于强心苷类属于ATPATP酶抑制剂，因此配糖基甾核的酶抑制剂，因此配糖基甾核的立体结构立体结构对于活性影响较大。对于活性影响较大。3.C173.C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征位上的内酯环是强心苷的重要结构特征 。4.C194.C19甲基被氧化为甲基被氧化为羟甲基羟甲基或或醛基醛基时则时则活性增强活性增强，若再进一步氧化为羧基，则显，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。著地降低活性。第42页，此课件共57页哦 血浆中的脂质主要由胆固醇和

16、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它们血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它们与载脂蛋白形成的各种与载脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白可溶性脂蛋白等组成。等组成。乳糜微粒乳糜微粒(Chylomicron，CM)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(Very low density lipoproteins，VLDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(High density lipoproteins，HDL)。第五节第五节 调血脂药物调血脂药物（Lipid Regulators）第43页，此课件共57页哦第44页，此课

17、件共57页哦高血压与动脉粥样硬化高血压与动脉粥样硬化第45页，此课件共57页哦高脂血症高脂血症 血浆胆固醇高于血浆胆固醇高于230mg100ml甘油三酯高于甘油三酯高于140mg/100ml第46页，此课件共57页哦调血脂药物分为：调血脂药物分为：主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括有胆汁酸结合主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括有胆汁酸结合树脂和羟甲戊二酰辅酶树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固醇类。还原酶抑制剂以及植物固醇类。主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧乙酸酯类和主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧乙酸酯类和烟酸类。烟酸类。第47页，此课件共

18、57页哦一、羟甲基戊二酰辅酶一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA)还原酶还原酶第48页，此课件共57页哦HMG-CoA还原酶抑制剂的研究还原酶抑制剂的研究 第49页，此课件共57页哦洛伐他汀洛伐他汀Lovastatin六氢萘环六氢萘环 六元内酯环六元内酯环2-甲基丁酸甲基丁酸酯酯 第50页，此课件共57页哦性质：性质：洛伐他汀结晶固体在贮存过程中，六元内酯环上羟基发生氧化洛伐他汀结晶固体在贮存过程中，六元内酯环上羟基发生氧化反应生成反应生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物。衍生物。水溶液在酸、碱条件下，其水溶液在酸、碱条件下，其内酯环能迅速水解

19、内酯环能迅速水解。第51页，此课件共57页哦洛伐他汀的体内代谢图洛伐他汀的体内代谢图 重排重排第52页，此课件共57页哦Lovastatin的构效关系的构效关系第53页，此课件共57页哦2006年国内市场全球畅销药年国内市场全球畅销药 1、立普妥（阿托伐他汀，、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛赛克（奥美拉唑，、洛赛克（奥美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿尔法依泊汀）（阿尔法依泊汀）5、络活喜（氨氯地平，、络活喜（氨氯地平，Norvasc）第54页，此课件共57页哦二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物二、影响胆固醇

20、和甘油三酯代谢的药物苯氧乙酸类：苯氧乙酸类：Idea：胆固醇在体内的生物合成以胆固醇在体内的生物合成以乙酸乙酸为起始原料为起始原料，利用乙酸衍生物，干扰胆固利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用。和人均有降低胆固醇合成作用。第55页，此课件共57页哦吉非罗齐吉非罗齐 Gemfibrozil 化学名为化学名为5-(2，5-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，又名吉非贝齐二甲基戊酸，又名吉非贝齐 特点特点:显著降低显著降低甘油三酯甘油三酯和和总胆固醇总胆固醇。主要。主要降低降低VLDL，而对，而对LDL则较少影响，则较少影响，但可但可提高提高HDL。第56页，此课件共57页哦主要代谢反应主要代谢反应 第57页，此课件共57页哦