齐鲁医学杜娟-止吐药6.17.pptx

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1、肿瘤患者止吐药物的合理应用肿瘤患者止吐药物的合理应用 临床药师临床药师 杜杜 娟娟12021/7/27 星期二目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择引发呕吐的机制引发呕吐的机制22021/7/27 星期二呕吐的定义呕吐的定义呕吐是因位于延髓背外侧网状体的呕吐是因位于延髓背外侧网状体的呕吐中呕吐中枢枢受到各种刺激，发出命令使胃幽门收缩，受到各种刺激，发出命令使胃幽门收缩，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆蠕动，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆蠕动，同时腹直肌和膈肌的收缩所形成同时腹直肌和膈肌的收缩所形成胃内容物胃内容物

2、的逆流的逆流，形成呕吐。，形成呕吐。32021/7/27 星期二化疗导致的恶心呕吐的病理生理学中枢机制中枢机制l化疗药物直接刺激化学感受器触化疗药物直接刺激化学感受器触发区发区 (CTZ(CTZ：位于血脑屏障之外：位于血脑屏障之外)l激活的激活的CTZCTZ引发多种神经递质释引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢放，进而刺激呕吐中枢外周机制外周机制l化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放导致多种神经递质的释放l受体激活后经迷走神经向呕吐中受体激活后经迷走神经向呕吐中枢传递信号枢传递信号42021/7/27 星期二目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗

3、所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择引发呕吐的机制引发呕吐的机制52021/7/27 星期二预预期期性呕吐性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 延迟性延迟性呕吐呕吐 Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型类型化疗化疗24小时小时爆发性呕吐爆发性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类u前一次化疗中出现恶心前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，经历过多个疗程的呕吐的病人，经历过

4、多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐者。化疗，尤其有过严重呕吐者。u多由条件反射引起。多由条件反射引起。u年轻人发生率高于老年人年轻人发生率高于老年人u主要由精神、心理因素引起。主要由精神、心理因素引起。u可能有长期存在的现象可能有长期存在的现象(2(2年后仍可有年后仍可有50%50%病人持续病人持续)。u发生率发生率1818 5757%急性呕吐：用药后数分钟急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般到数小时内出现，一般24小小时内缓解，一般用药后时内缓解，一般用药后5-6小小时最高峰时最高峰 迟发性呕吐：化疗后迟发性呕吐：化疗后24小时以后发生，小时以后发生，往往持续往往持续24天高峰期大约在天

5、高峰期大约在4872小时，小时，可能可能2093%出现。出现。最常出现迟发性呕吐的药物：最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明最明显，含有显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。的方案亦常见到。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续小时达最高峰，可持续6-7天。天。指在给予预防性止吐治疗指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐的呕吐指预防性或解指预防性或解救性止吐治疗救性止吐治疗均失败的病人均失败的病人62021/7/27 星期二目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类肿瘤患者止吐药

6、物的选择肿瘤患者止吐药物的选择引发呕吐的机制引发呕吐的机制72021/7/27 星期二神经递质与受体神经递质与受体5-HT大麻素大麻素P物质物质GABA乙酰胆碱乙酰胆碱内啡肽内啡肽组胺组胺呕吐中枢多巴胺多巴胺82021/7/27 星期二止吐药根据作用部位的分类止吐药根据作用部位的分类Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.Navari RM.J Support Oncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大脑皮质层：大麻大麻苯二氮类药苯二氮类药物物化学感受区：化学感受区：吩噻嗪类吩噻嗪类丁酰苯类丁酰苯类胃复安胃复安5-HT3

7、5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂呕吐中心：呕吐中心：抗组胺类抗组胺类抗胆碱类抗胆碱类内脏传入系统：内脏传入系统：胃复安（高剂量）胃复安（高剂量）5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂92021/7/27 星期二常用止吐药物常用止吐药物高治疗指数止吐药高治疗指数止吐药低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药止吐辅助药102021/7/27 星期二高治疗指数止吐药高治疗指数止吐药112021/7/27 星期二 不不减少减少5-HT5-HT的产生和释放，选择性阻止的产生和释放，选择性阻止5-5-HTHT与与5-HT35-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的走神经的

8、5-HT35-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（的兴奋，通过作用于中枢神经系统（APAP）和）和孤束核（孤束核（NTSNTS）的）的5-HT35-HT3受体，抑制两者的兴受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它5-5-HTHT受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对小，对MM受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 （serotonin receptor antagonistsser

9、otonin receptor antagonists）122021/7/27 星期二5-HT3受体拮抗剂上市历史受体拮抗剂上市历史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼(枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼(凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必呕必停停)诺华诺华1992瑞士瑞士

10、1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼(苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼(奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国2008132021/7/27 星期二昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼

11、 多拉司琼多拉司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼第一代第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：与与5-HT5-HT3 3受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期均半衰期均9托烷司琼托烷司琼=昂丹司琼昂丹司琼p=0.018152021/7/27 星期二第二代第二代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的特点受体拮抗剂的特点（Palonosetron Palonosetron 帕洛诺司琼）帕洛诺司琼）第二代第二代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：5-HT5-HT3 3受体亲和力是第一代的受体亲和力是第一代的30-10030-100倍倍药物血浆半衰期长达药物血浆半衰期长达

12、4040小时小时临床疗效临床疗效:对急性恶心对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代于第一代副作用与第一代副作用与第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂相似或较轻受体拮抗剂相似或较轻FDAFDA批准的适应症批准的适应症(2003.7.25):(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐162021/7/27 星期二药物药物受体亲和受体亲和力力量效反应曲

13、量效反应曲线线代谢代谢肝肾功能影肝肾功能影响响半衰期半衰期达峰达峰时间时间注意事项注意事项昂丹司琼昂丹司琼主主3,13,1、2 2超一定剂量超一定剂量后，剂量与后，剂量与疗效无统计学疗效无统计学意义意义肝肝CYP3ACYP3A4 4中重度肝损伤中重度肝损伤8mg 8mgmg 8mg迟发性呕吐迟发性呕吐:控制率控制率4545左右左右 地塞米松地塞米松 8 8mg,pomg,po,bid bid副作用副作用 体液潴留体液潴留,情绪改变情绪改变,失眠失眠,胃溃疡胃溃疡,血糖升高血糖升高242021/7/27 星期二地塞米地塞米松松剂量及方案剂量及方案高风险高风险急性急性12mg12mg，po/ivg

14、ttpo/ivgtt，qd(qd(联合联合NK1RANK1RA，6mg6mg，po/ivgtt,qd)po/ivgtt,qd)延迟延迟性性8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，3-4d3-4d（联合（联合NK1RANK1RA，3.75mg3.75mg，po/ivgttpo/ivgtt，bidbid，3-4d3-4d）中风险中风险急性急性 12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd延迟延迟性性8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd，或，或4mg4mg，bidbid，2-3d2-3d低风险低风险 急性急性 4-8mg4-8mg，po/ivgtt/po/

15、ivgtt/，qdqd252021/7/27 星期二低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药v甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯 v对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。药物。v作用于多巴胺受体作用于多巴胺受体v引起锥体外系不良反应引起锥体外系不良反应262021/7/27 星期二多巴胺受体阻滞剂多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZCTZ）的多巴胺受体二提高）的多巴胺受体二提高CTZCTZ的阈值

16、，发挥较强的中枢的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有性止吐作用。还具有5-HT5-HT3 3RARA特性。具有拟副交感神经药的特性。具有拟副交感神经药的活性。活性。推荐：推荐：10-40mg10-40mg，po/ivpo/iv或必要时每或必要时每4-64-6小时小时1 1次，次，3-4d3-4d272021/7/27 星期二锥体外系症状急救处理：锥体外系症状急救处理：1 1、立即停药；、立即停药；2 2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；苯海拉明或地西泮；3 3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴

17、注能量合剂和复方丹参等。、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。急性肌张力障碍急性肌张力障碍:儿童儿童、青年、青年女性女性,多多4848小时内小时内发作发作 静坐静坐不宁腿综合征：用药后即刻不宁腿综合征：用药后即刻ParkinsonParkinson综合征：用药数天后综合征：用药数天后出现出现迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者锥体锥体外外系系反应反应甲氧氯普胺主要不良反应：甲氧氯普胺主要不良反应：v其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见282021

18、/7/27 星期二精神类药物精神类药物氟哌啶醇：氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐镇吐作用作用奥氮平：奥氮平：多受体亲和力：多受体亲和力：5-HT25-HT2受体、受体、5-HT35-HT3受体、受体、5-HT65-HT6受体、多巴胺受体、多巴胺D1D1、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5、D6D6受体，肾上腺素受体，肾上腺素 和组胺和组胺H1H1受体受体。劳拉西泮、阿普唑劳拉西泮、阿普唑仑仑:292021/7/27 星期二吩噻嗪类吩噻嗪类氯丙嗪：氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的

19、多巴胺受体，大剂量直接抑延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。制呕吐中枢，兼有镇静作用。苯苯海拉明：海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用镇吐作用，兼有，兼有镇静作用。镇静作用。异丙嗪异丙嗪：抗组胺药，通过抗组胺药，通过抑制延髓的抑制延髓的催吐化学感受催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。302021/7/27 星期二目 录常用止吐药物介绍常用止吐药物介绍化疗所致呕吐的分类化疗所致呕吐的分类引发呕吐的机制引发呕吐的机制肿瘤患者止吐药物的选择肿瘤患者止吐药物的选择3

20、12021/7/27 星期二322021/7/27 星期二肿瘤治疗相关呕吐防治指南肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014(2014版版)332021/7/27 星期二342021/7/27 星期二肿瘤治疗相关呕吐防治指南肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014(2014版版)肿瘤治疗相关呕吐防治指南肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014(2014版版)NCCNNCCN止吐指南止吐指南(2016)(2016)NCCNNCCN止吐指南止吐指南(2016)(2016)NCCNNCCN止吐指南止吐指南(2016)(2016)CINV整体防治原则整体防治原则预防为主：止吐药应在化疗前给予，对中高致吐性化预防为主：止吐

21、药应在化疗前给予，对中高致吐性化疗药物可持续至治疗后疗药物可持续至治疗后2-32-3天，这一时期均给予止吐防天，这一时期均给予止吐防护；护；采用最大生物学效应的最小剂量；采用最大生物学效应的最小剂量；止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。对于险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药；多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药；要考虑到有无其它引起恶心要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：呕吐的情况：u肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，合并用药如阿片类药物等合并用药如阿片类药物等重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性良好的生活方式也能缓解恶心良好的生活方式也能缓解恶心 呕吐，例如少吃多餐呕吐，例如少吃多餐402021/7/27 星期二感谢您的聆听！412021/7/27 星期二