齐鲁医学失代偿肝硬化.pptx

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1、恩替卡韦在恩替卡韦在HBV相关肝硬化相关肝硬化失失代偿患者代偿患者中的应用中的应用仅供内部学习使用主要内容主要内容主要内容主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结仅供内部学习使用主要内容主要内容主要内容主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性

2、和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结仅供内部学习使用HBVHBV相关肝病进展的自然史相关肝病进展的自然史相关肝病进展的自然史相关肝病进展的自然史急性HBV感染慢性HBV感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌死亡/肝移植肝硬化失代偿5年发生率20%既往或现症HBV感染者约占全世界人口的1/3全球约有3.54亿慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者5年发生率8%20%约8%/年约15%/年1.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.2.JHepatol.2012Aug;57(2):442-50.仅供内部学习使用HBVHBV相关肝硬化相关肝硬化相关肝硬化相关肝硬化失

3、代偿失代偿失代偿失代偿的相关问题的相关问题的相关问题的相关问题SIRS=全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征HBV相关肝硬化失代偿的长期预后如何？相关肝硬化失代偿的长期预后如何？HBV相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，5年年生存率仅为生存率仅为14%35%。HBV相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？最常见的相关最常见的相关并发症包括腹水（并发症包括腹水（70%）、静脉曲张破裂出血（）、静脉曲张破裂出血（34.3%）、）、黄疸（黄疸（26%）、肝细胞癌（）、肝细胞癌（25%）、自发性腹膜

4、炎（）、自发性腹膜炎（7.3%）和肝性脑病）和肝性脑病（5.2%）。）。影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？发生肝性脑病、血白蛋白发生肝性脑病、血白蛋白 2.8 g/dL、腹水为失代偿首发表现、出现脓、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴毒血症伴SIRS和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。2.JHepatol.2012Aug;57(2):442-50.仅供内部学习使用失代偿患者的抗病毒治疗原则失代偿患者的抗病毒治疗原则失代偿患者的抗病毒治疗原则失代偿患者的抗病毒治疗原则2012年欧洲

5、肝病学会（年欧洲肝病学会（EASL）慢性）慢性HBV感染临床感染临床指南指南在HBV相关肝硬化失代偿患者中禁用干扰素禁用干扰素（干扰素会使HBV相关肝硬化失代偿患者的细菌感染风险升高）。应应使用恩替卡韦使用恩替卡韦等强效核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗。该情况下恩替卡恩替卡韦剂量韦剂量应为应为1 mg/d（而非（而非0.5 mg/d）。接受NAs治疗36个月可延缓失代偿肝硬化病情进展，许多患者可因此避免肝移植，在这类患者中，应终身使用NAs。部分病情严重的患者仍需肝移植治疗，在这类患者中持续使用NAs使移植时HBVDNA降至不可测水平可降低移植后HBV复发风险。1.JHepatol.201

6、2Jul;57(1):167-85.仅供内部学习使用主要内容主要内容主要内容主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结仅供内部学习使用乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的对比研究对比研究对比研究对比研究3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100

7、.研研究究1纳入纳入191例肝功能失代偿的例肝功能失代偿的慢性慢性乙肝患者乙肝患者ETV（n=100，1.0 mg/d）ADV（n=91，10 mg/d）随机分组随机分组来自来自52家医疗中心，家医疗中心，16岁岁CTP评分评分7分分HBV DNA 105拷贝拷贝/mL既往未接受过既往未接受过ETV、ADV或替诺福韦治疗或替诺福韦治疗最长治疗最长治疗96周周主要研究终点主要研究终点 治疗治疗24周时血清周时血清HBV DNA降幅降幅研究设计研究设计多中心、随机、开放性研究多中心、随机、开放性研究ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯；阿德福韦酯；CTP评分评分=Child-Turcot

8、te-Pugh评分评分仅供内部学习使用n治疗治疗24周时，周时，ETV组组HBV DNA降幅显著优于降幅显著优于ADV组（治疗差异：组（治疗差异：1.74 log10拷贝拷贝/mL，P 0.0001）n在治疗在治疗48周内的各时间点，周内的各时间点，ETV组组HBV DNA降低的幅度均优于降低的幅度均优于ADV组组3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要结果主要结果1恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用ETV=恩替卡

9、韦；恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯阿德福韦酯研研究究1HBV DNA降幅降幅平均平均HBV DNA水平（水平（log10拷贝拷贝/mL）HBV NDA检出下限：检出下限：300拷贝拷贝/mL治疗时间（周）治疗时间（周）987654321基线基线4812162024283236404448ETV 1.0 mg（n=100）ADV 10 mg（n=91）p0.0001ADV-3.40ETV-4.48仅供内部学习使用3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要主要结果结果2HBV DNA300拷贝拷贝/ml的患者比例的患者比例24周48周00.10.20.30.40.50.

10、649%57%16%20%ETV组ADV组(n=100)(n=91)P0.001P0.001恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用n治疗治疗24周和周和48周时，周时，ETV组组HBV DNA 300拷贝拷贝/mL的患者比例明的患者比例明显高于显高于ADV组（组（P均均48周周纳入纳入13项研究进行荟萃分析项研究进行荟萃分析ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定拉米夫定4.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39)

11、:6665-78结局观察指标：结局观察指标：HBV DNA检测不到的患者比例、检测不到的患者比例、HBV DNA水平水平、HBeAg血血清学转化、血生化检查结果、清学转化、血生化检查结果、CTP评分、耐药和不良反应评分、耐药和不良反应仅供内部学习使用恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定主要结果主要结果1n在治疗在治疗12周、周、24周和周和48周时，周时，ETV组组HBV DNA降至检测不出水平的患者比例降至检测不出水平的患者比例高于拉米夫定组。高

12、于拉米夫定组。n在治疗期间各时点，在治疗期间各时点，ETV组患者组患者HBV DNA水平均低于水平均低于LMV组（组（P均均0.01）。ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定拉米夫定12周24周48周010203040506070809010046.9%76.7%88.2%30.7%59.0%71.0%恩替卡韦拉米夫定4.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78P=0.0004P0.0001P0.0001HBV DNA降至检测不出水平的患者比例（降至检测不出水平的患者比例（%）治疗时间研研究究2仅供内部学习使用恩替卡韦在失代偿患者中恩替卡韦

13、在失代偿患者中恩替卡韦在失代偿患者中恩替卡韦在失代偿患者中有效改善生化学指标和严重程度评分有效改善生化学指标和严重程度评分有效改善生化学指标和严重程度评分有效改善生化学指标和严重程度评分主要结果主要结果2n治疗治疗12周、周、24周和周和48周时，周时，ETV组患者的总胆红素和组患者的总胆红素和CTP水平低于拉水平低于拉米夫定组。米夫定组。ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定；拉米夫定；CTP评分评分=Child-Turcotte-Pugh评分评分12周24周48周2025303540455042.237.730.247.143.542恩替卡韦拉米夫定治疗期间总胆红素水平（mol/L）

14、P0.0001P0.0001P0.000112周24周48周567897.746.886.008.097.356.78恩替卡韦拉米夫定治疗期间CTP水平P=0.009P=0.0008P=0.024.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78研研究究2仅供内部学习使用研究结论研究结论4.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78HBVHBV相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或拉米夫定的对比研究：荟萃分析拉米

15、夫定的对比研究：荟萃分析拉米夫定的对比研究：荟萃分析拉米夫定的对比研究：荟萃分析研研究究2在在HBV相关肝硬化失代偿患者中相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦恩替卡韦的抗的抗病毒作用强于拉米夫定病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦有效有效改善改善HBV相关肝硬化失代偿患者的相关肝硬化失代偿患者的总胆红素水平和总胆红素水平和CTP评分评分仅供内部学习使用真实世界真实世界真实世界真实世界研究：恩替卡韦有效降低肝硬化患者研究：恩替卡韦有效降低肝硬化患者研究：恩替卡韦有效降低肝硬化患者研究：恩替卡韦有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症

16、、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险基于两个患者队列的回顾性基于两个患者队列的回顾性-前瞻性队列研究前瞻性队列研究5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.研研究究3研究设计研究设计恩替卡韦队列（恩替卡韦队列（n=1446)慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗12个月个月历史对照队列历史对照队列(n=424）未接受抗病毒治疗的未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者主要终点：累积肝脏事件发生率主要终点：累积肝脏事件发生率*次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡次要终点：肝细胞癌、肝

17、脏相关死亡和全因死亡平均年龄平均年龄5112岁岁随访随访3613个月个月平均年龄平均年龄4113岁岁随访随访11431个月个月*肝脏事件定义肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和/或肝脏相关或肝脏相关死亡死亡仅供内部学习使用n在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相比（在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相比（n=69），恩替卡韦治疗队列），恩替卡韦治疗队列（n=482）的各项临床终点风险均降低。）的各项临床终点风险均降低。恩替卡韦能有效降低肝硬化患者恩替卡韦能有效降低肝硬化患者恩替卡韦能有效降低肝硬化患者恩替卡韦能有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝

18、脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险主要结果（主要结果（恩替卡韦恩替卡韦队列队列vs历史对照队列）历史对照队列）5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.肝硬化患者发生肝脏事件肝硬化患者发生肝脏事件（A）、）、肝细胞肝细胞癌（癌（B）、肝）、肝脏相关死亡（脏相关死亡（C）、全因死亡）、全因死亡概率的概率的Kaplan-Meier曲线曲线（历史对照队列（历史对照队列vs恩替卡韦恩替卡韦队列）队列）恩替卡韦队列恩替卡韦队列肝脏事件概率肝脏事件概率肝细胞癌

19、概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率全因死亡概率历史对照队列历史对照队列恩替卡韦队列恩替卡韦队列历史对照队列历史对照队列恩替卡韦队列恩替卡韦队列历史对照队列历史对照队列恩替卡韦队列恩替卡韦队列历史对照队列历史对照队列P=0.001P=0.036P0.001P0.001研研究究3仅供内部学习使用恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者vs历史对照）历史对照）病毒持续抑制的病毒

20、持续抑制的肝硬化肝硬化患者累积肝脏事件发生率（患者累积肝脏事件发生率（P=0.001）、肝细胞癌（）、肝细胞癌（P=0.02）、）、肝脏相关死亡（肝脏相关死亡（P0.001）和全因死亡（）和全因死亡（P0.001）发生率均显著低于对照组。）发生率均显著低于对照组。n恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善肝硬化患者发生肝脏事件肝硬化患者发生肝脏事件（A）、）、肝细胞肝细胞癌（癌（B）、肝）、肝脏相关死亡（脏相关死亡（C）、全因死亡）、全因死亡概率的概率的Kaplan-Meier曲线曲线（历史对照（历史对照vs病毒未持续抑病毒未持续抑制的患

21、者制的患者vs病毒持续抑制的病毒持续抑制的患者）患者）病毒未持续抑制病毒未持续抑制肝脏事件概率肝脏事件概率肝细胞癌概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率全因死亡概率历史对照历史对照病毒未持续抑制病毒未持续抑制历史对照历史对照P=0.001*P=0.02*P0.001*P500核苷（酸）类似物初治患者病例来自2个中心，共117例每每3个月随访一个月随访一次次共共随访随访5年年有出血史者内镜治有出血史者内镜治疗根除静脉，无出疗根除静脉，无出血史内镜随访血史内镜随访除非不能除非不能耐受，均耐受，均服用心得安服用心得安病毒学病毒学指标指标出血率出血率无出血无出血间期间期:从从入组

22、到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）入组到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）内镜下积分内镜下积分门静脉直径、脾面积门静脉直径、脾面积 转氨酶、胆红素、白蛋白、血小板转氨酶、胆红素、白蛋白、血小板恩替卡韦恩替卡韦0.5 mg/d，n=29阿德福韦阿德福韦10 mg/d，n=28拉米夫定拉米夫定100 mg/d，n=15替比夫定替比夫定600 mg/d，n=4拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗n=3未接受抗病毒治疗未接受抗病毒治疗观察指标观察指标仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒

23、治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBVHBV相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血主要主要结果（抗病毒治疗结果（抗病毒治疗组组vs对照组）对照组）n研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（29.1%vs 65.8%，P0.001）nKaplan-Meier分析显示分析显示，接受抗，接受抗病毒病毒治疗的患者无治疗的患者无出血出血时间延长。时间延长。n多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的

24、独立预测因多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测因素（素（HR，11.3；P0.001）。）。抗抗病毒治疗组和对照组出血率（病毒治疗组和对照组出血率（%）无出血时间的无出血时间的Kaplan-Meier分析分析抗病毒治疗抗病毒治疗病毒学突破病毒学突破未抗病毒治疗未抗病毒治疗随访时间（月）随访时间（月）研研究究4所有病例内镜干预非内镜干预010203040506070809010065.8%47.6%88.2%29.1%14.3%45.9%对照组抗病毒治疗组仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗

25、能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBVHBV相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血主要结果（不同抗病毒药物之间的比较）主要结果（不同抗病毒药物之间的比较）不同抗病毒治疗药物之间的不同抗病毒治疗药物之间的比较显示，比较显示，ETV组和组和ADV组出血率显著低于对照组（组出血率显著低于对照组（P 0.001，P=0.006），而），而LMV组组出血率与对照组无统计学差异（出血率与对照组无统计学差异（P=0.531）4例患者出现病毒学突破（例患者出现病毒学突破（LMV组组3

26、例，例，ADV组组1例），出现病毒学突破的患者预后例），出现病毒学突破的患者预后较差（肝功能恶化、出血、死亡）较差（肝功能恶化、出血、死亡）ETV(n=29)ADV(n=28)LMV(n=15)LdT(n=4)LMV+ADV(n=3)对照组(n=38)0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%17.20%28.60%53.30%25.00%33.30%65.80%接受不同抗病毒接受不同抗病毒药物治物治疗患者的出血率患者的出血率*与对照组相比与对照组相比*P0.001*P0.006*P=0.531ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定；拉

27、米夫定；ADV=阿德福韦酯；阿德福韦酯；LdT=替比夫定替比夫定研研究究4仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBVHBV相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血主要主要结果（不同抗病毒药物之间的比较）结果（不同抗病毒药物之间的比较）不同抗病毒治疗药物之间的不同抗病毒治疗药物之间的Kaplan Meier分析分析显示显示，在治疗的最初，在治疗的最初2年，年

28、，各抗病毒药物间无出血概率相近，各抗病毒药物间无出血概率相近，随时间延长随时间延长ETV组略组略显显优势。优势。ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定；拉米夫定；ADV=阿德福韦酯阿德福韦酯无出血时间无出血时间Kaplan-Meier分析分析无出血概率无出血概率随访时间（月）随访时间（月）研研究究4仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.研究结论研究结论研研究究4抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBVHBV相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的静

29、脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血。恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。仅供内部学习使用小小小小 结结结结恩替卡韦用于慢性乙肝失代偿患者不仅可以强效抗病毒，患者的生化学指标和严重程度也有所改善。（Hepatology.2011Jul;54(1):91-100）在HBV相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦在改善生化学指标、病毒学指标和严重程度评分等方面优于拉米夫定（WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78）恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事

30、件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。（Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.）抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血，恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。（WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.）仅供内部学习使用主要内容主要内容主要内容主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的

31、安全性和耐药风险总结总结仅供内部学习使用恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失代偿患者中代偿患者中代偿患者中代偿患者中的的的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究设计研究设计纳入纳入112例例HBV相关相关肝功能失肝功能失代偿患者代偿患者TDF 300 mg（n=45）FTC 200 mg/TDF 300 mg（n=45）随机分组（随机分组（2:2:1）18 69岁岁HBV DNA 103拷贝拷贝/mLCTP评分评分 7 12分分既往无既往无ETV或或TDF暴露史，暴露史，ADV

32、暴露暴露 24个月个月治疗治疗1年年主要终点主要终点：安全性：安全性耐受失败（因不良反应永久停药）耐受失败（因不良反应永久停药）血肌酐较基线时升高血肌酐较基线时升高 0.5 mg/dL或血磷或血磷 2 mg/dL多中心、双盲、随机、多中心、双盲、随机、II期临床试验期临床试验ETV 0.5 mg或或1 mg（n=22）ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨恩曲他滨研研究究5仅供内部学习使用任何不良事件研究药物相关不良事件34级不良事件302520151050-55.6%（5/90）5.6%（5/90）3.3%（3/90）1.1%（1/90）9.1%（2/2

33、2）4.5%（1/22）00TDFFTC/TDF恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失代偿患者中代偿患者中代偿患者中代偿患者中的的的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要结果主要结果1ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨恩曲他滨治疗治疗48周时达到主要安全性终点的患者比例（周时达到主要安全性终点的患者比例（%）耐受失败定义为因耐受失败定义为因不良反应永久停不良反应永久停药；血肌酐升高药；血肌酐升高定义定义为较为较基线时升高基线时升高 0.5

34、 mg/dL；血磷降低定义为；血磷降低定义为0.05）。）。nTDF或或FTC/TDF组（组（n=90）患者中有）患者中有7例出现血肌酐升高或血磷降低，例出现血肌酐升高或血磷降低，其中其中1例同时发生血肌酐升高和血磷降低；例同时发生血肌酐升高和血磷降低；ETV组（组（n=22）中仅有）中仅有1例例患者发生血肌酐升高。患者发生血肌酐升高。仅供内部学习使用任何AE研究药物相关AE34级AE研究药物相关34级AE任何严重AE研究药物相关严重AE死亡010203040506070809010082.217.831.12.224.42.24.493.315.620042.22.24.477.39.122

35、.7022.709.1TDF（n=45）FTC/TDF（n=45）ETV（n=22）恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失代偿患者中代偿患者中代偿患者中代偿患者中的的的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要结果主要结果2ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨恩曲他滨治疗期间的不良事件（治疗期间的不良事件（AE）发生率（）发生率（%）研研究究5仅供内部学习使用恩替卡恩替卡恩替卡恩替卡韦在慢性乙肝失韦在慢性乙肝失韦在慢性乙肝失韦在慢性乙肝失代偿患

36、者中代偿患者中代偿患者中代偿患者中的的的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究结论研究结论恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中普遍耐受普遍耐受，不，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。出现新的安全性事件。研研究究5仅供内部学习使用随机对照研究Jia2012Li2010Li2012Lin2011Ma2010Qiu2011Yang201240100504531262122303010000003038282920313055.2%2

37、2.2%22.6%2.670.31,22.71无法评估3.220.14,75.75无法评估无法评估11.350.66,196.81无法评估拉米夫定拉米夫定+阿德福韦阿德福韦事件事件总数恩替卡韦恩替卡韦事件事件总数权重危险比（RR）M-H固定效应模型，95%CI总计（总计（95%CI）205206 100.0%4.761.11,20.33总事件数总事件数101异质性：卡方值异质性：卡方值=0.70，自由度，自由度=2（P=0.71）；）；I2=0%总体效应检验：总体效应检验：Z=2.10（P=0.04）RRM-H固定效应模型，95%CI0.0020.1110500拉米夫定+阿德福韦更优恩替卡韦更

38、优恩替卡韦更优恩替卡韦更优恩替卡韦更优在在在在HBVHBV相关失代偿肝硬化患者中，恩相关失代偿肝硬化患者中，恩相关失代偿肝硬化患者中，恩相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦替卡韦替卡韦替卡韦的的的的肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性明显低于拉米夫定明显低于拉米夫定明显低于拉米夫定明显低于拉米夫定/阿德福韦联合治疗阿德福韦联合治疗阿德福韦联合治疗阿德福韦联合治疗8.JClinPharmacol.2013Sep16.doi:10.1002/jcph.181.肾功能不全的比较肾功能不全的比较血清肌酐升高的发生率血清肌酐升高的发生率对对7项在中国开展的随机对照临床试验（项在中国开展的随机对照临床试验（n=411）进

39、行荟萃分析发现，与）进行荟萃分析发现，与拉米夫定拉米夫定/阿德福韦联合阿德福韦联合治疗治疗相比，相比，恩恩替卡替卡韦单药治疗显著改善韦单药治疗显著改善HBV相关相关失代偿肝硬化患者的失代偿肝硬化患者的CTP评分（评分（P 0.00001），血清肌酐升高的发生率），血清肌酐升高的发生率明显降低（明显降低（P=0.04）。）。研研究究6仅供内部学习使用HBV相关失代偿肝硬化患者相关失代偿肝硬化患者中的耐药风险中的耐药风险一项纳入了一项纳入了22项研究的荟萃分析显示：项研究的荟萃分析显示：在在HBV相关失代偿肝硬化患者相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦治疗中，恩替卡韦、阿德福韦和替

40、诺福韦治疗1年未出现耐药年未出现耐药9.AlimentPharmacolTher.2012Mar;35(6):674-89阿德福韦恩替卡韦替诺福韦拉米夫定0%2%4%6%8%10%12%00011%拉米夫定替诺福韦0.50.40.30.20.1039%29%1年时耐药的发生率2年时耐药的发生率研研究究7仅供内部学习使用小小 结结恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中普遍耐受，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。（Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.）荟萃分析发现，与拉米夫定/阿德福韦联合治疗相比，恩替卡韦单药治疗显著改善HBV相关失代偿肝硬化患者的

41、CTP评分，血清肌酐升高的发生率明显降低。（JClinPharmacol.2013Sep16.doi:10.1002/jcph.181.）荟萃分析显示，在HBV相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦治疗1年未出现耐药，而拉米夫定的1年耐药率为11%，限制了后者在该人群中的使用。（AlimentPharmacolTher.2012Mar;35(6):674-89.）仅供内部学习使用总总 结结恩替卡恩替卡韦在乙肝失代偿韦在乙肝失代偿患者疗效上的优势包括：患者疗效上的优势包括：-强效抗病毒强效抗病毒作用作用-改善肝功能失代偿相关临床指标改善肝功能失代偿相关临床指标-有效有效降低临床事件风险降低临床事件风险-改善肝硬化相关并发症改善肝硬化相关并发症恩替卡韦在乙肝失代偿患者安全性上的优势包括：恩替卡韦在乙肝失代偿患者安全性上的优势包括：-耐受性良好耐受性良好，不良事件与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。，不良事件与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。-肾毒性明显低于拉米夫定和阿德福韦联合治疗肾毒性明显低于拉米夫定和阿德福韦联合治疗-耐药风险低耐药风险低，适用于长期治疗，适用于长期治疗谢谢 谢谢