医学专题抗原提呈细胞与抗原提呈.pptx

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1、抗原提呈细胞与抗原提呈抗原提呈细胞与抗原提呈 ANTIGENPRESENTINGCELLS&ANTIGENPRESENTATION武汉大学基础医学院免疫系武汉大学基础医学院免疫系 熊熊 洁洁12021/7/19 星期一主要内容：主要内容：1、掌握抗原提呈细胞的概念、种类。、掌握抗原提呈细胞的概念、种类。2、熟熟悉悉抗抗原原的的处处理理和和提提呈呈的的过过程程及及抗抗原原提提呈呈机制。机制。3、了解与抗原提呈作用相关的免疫分子及其、了解与抗原提呈作用相关的免疫分子及其在抗原递呈中的作用。在抗原递呈中的作用。22021/7/19 星期一第一节第一节抗原提呈细胞抗原提呈细胞ANTIGENPRESEN

2、TINGCELLS32021/7/19 星期一在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加工及处理抗原，并将抗原信息提呈给工及处理抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的淋巴细胞的一类细胞称为抗原提呈细胞（一类细胞称为抗原提呈细胞（Antigenpresentingcell，APC）。42021/7/19 星期一专职性抗原提呈细胞：能表达专职性抗原提呈细胞：能表达MHCII类分子，类分子，具有较强的抗原提呈作用的细胞。包括：具有较强的抗原提呈作用的细胞。包括：B淋巴淋巴细胞、树突状细胞、单核细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞等巨噬细胞等。非专职性或兼职性抗原提呈细胞非

3、专职性或兼职性抗原提呈细胞:执行抗原提呈执行抗原提呈时，非组成性表达时，非组成性表达MHCII类分子，具有一定抗类分子，具有一定抗原提呈能力的细胞。包括：内皮细胞、成纤维细原提呈能力的细胞。包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。胞、上皮细胞等。52021/7/19 星期一62021/7/19 星期一 机体有核细胞均表达机体有核细胞均表达MHCI类分子，能将内类分子，能将内源性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽源性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽-MHCI类分子复合物的形式，将抗原信息提呈类分子复合物的形式，将抗原信息提呈给给CD8+T细胞，成为细胞，成为CTL杀伤的靶细胞，近年杀伤的靶细胞，近

4、年来亦将其称为广义的来亦将其称为广义的APC，即：所有表达，即：所有表达MHC分子并能处理和提呈抗原的细胞分子并能处理和提呈抗原的细胞。72021/7/19 星期一82021/7/19 星期一92021/7/19 星期一1973年，美国学者年，美国学者Steinman目前所知抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初目前所知抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始（始（nave)T细胞增殖，因此细胞增殖，因此DC是适应性免疫应是适应性免疫应答的始动者，具有独特的地位。答的始动者，具有独特的地位。一、树突状细胞（一、树突状细胞（DENTRITICCELLS,DC）102021/7/19 星期一表面标志表面标

5、志尚尚未未发发现现特特异异的的表表面面标标志志。一一般般通通过过形形态态学学、组组合合性性细细胞胞表表面面标标志志以以及及在在混混合合淋淋巴巴细细胞胞反反应应MLR中中能能刺刺激初始激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。细胞增殖等三方面加以综合判断。成成熟熟DC的的主主要要标标志志为为CD1a、CD11c、CD83，高高水水平平表表达达MHC-/类类分分子子，辅辅助助刺刺激激分分子子CD80及及CD86，黏附分子，黏附分子CD40、CD54以及以及整合素家族成员。整合素家族成员。112021/7/19 星期一来源、分化、发育及迁移来源、分化、发育及迁移来源来源122021/7/19 星期一按来

6、源不同分髓系按来源不同分髓系DC（DC1）和淋巴系）和淋巴系DC（DC2）两类）两类，主要不同点为：主要不同点为：产生的细胞因子（产生的细胞因子（CK）不同，不同，DC1受受CD40L刺激后，刺激后，24h之内即可大量产生之内即可大量产生IL-12，而而DC2不产生不产生IL-12；诱导分化的细胞不同，诱导分化的细胞不同，DC1诱导诱导Th1分化，而分化，而DC2诱诱导导Th2分化分化。132021/7/19 星期一分化、发育、成熟及迁移分化、发育、成熟及迁移髓系髓系DC分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知之甚少之甚少。前体阶段前体阶段胎肝、脐血、胎肝、

7、脐血、骨髓、外周血骨髓、外周血成熟阶段成熟阶段迁移阶段迁移阶段未成熟阶段未成熟阶段输入淋巴管、外周血、输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织肝血液及淋巴组织实体器官、实体器官、非淋巴组织非淋巴组织次级淋巴组织次级淋巴组织很强的内吞、加工、处理抗很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但处理初始原的能力，但处理初始T细细胞和胞和MLR的能力较弱的能力较弱主要标志为主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高表达，高表达MHC-/类分子，类分子，协同刺激分子协同刺激分子142021/7/19 星期一未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC区别区别特性特性未成熟未成熟DC成熟成熟DCMHC分子表达水平分子表达水平低

8、低高高B7表达水平表达水平缺乏缺乏高高刺激刺激T细胞活化的能力细胞活化的能力无无有有吞噬抗原异物能力吞噬抗原异物能力有有无无152021/7/19 星期一分布与命名分布与命名并指状并指状DC：外周淋巴组织和胸腺髓质中的外周淋巴组织和胸腺髓质中的T细胞区，细胞区，高高表达表达MHC-/类分子类分子间质间质DC：多种非淋巴器官如心、肺、肾、肝和胃肠道等多种非淋巴器官如心、肺、肾、肝和胃肠道等组织，属于未成熟的组织，属于未成熟的DC郎格汉斯细胞：郎格汉斯细胞：表皮和胃肠上皮细胞部位的未成熟表皮和胃肠上皮细胞部位的未成熟DC隐蔽隐蔽DC：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC

9、滤泡样滤泡样DC：淋巴组织中的非胸腺依赖区淋巴组织中的非胸腺依赖区胸腺胸腺DC外周血外周血DC162021/7/19 星期一生物学功能生物学功能（1）抗原提呈）抗原提呈吞噬作用（吞噬作用（phagocytosis）受体介导的内吞（受体介导的内吞（receptor-mediatedendocytosis）吞饮作用（吞饮作用（pinocytosis）（2）参与淋巴细胞发育、分化和激活）参与淋巴细胞发育、分化和激活（3）参与免疫耐受的形成）参与免疫耐受的形成172021/7/19 星期一二、单核二、单核-巨噬细胞巨噬细胞单核单核-巨噬细胞指的是血液中的单核细胞（巨噬细胞指的是血液中的单核细胞（mon

10、ocyte,MC）和组织中的巨噬细胞（）和组织中的巨噬细胞（macrophage,M），具），具有很强的吞噬能力。有很强的吞噬能力。M是体内功能最为活跃的细胞之一。是体内功能最为活跃的细胞之一。网状内皮细胞系统网状内皮细胞系统reticuloendothelialsystem,RES单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统mononuclearphagocytesystem,MPS182021/7/19 星期一单单 核核 巨巨 噬噬 细细 胞胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）胞浆颗粒明显（中透射电镜）胞浆颗粒明显（中透射电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（

11、右，扫描电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）192021/7/19 星期一来源及组织分布来源及组织分布骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞多能干细胞多能干细胞定向干细胞定向干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞骨髓中的单核细胞成熟后进入外周血，而后穿过血管内骨髓中的单核细胞成熟后进入外周血，而后穿过血管内皮细胞间隙进入组织，进一步发育分化为巨噬细胞。皮细胞间隙进入组织，进一步发育分化为巨噬细胞。202021/7/19 星期一212021/7/19 星期一生物学特征生物学特征单核单核-巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受体介导的

12、方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥杀伤体介导的方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥杀伤作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽-MHC分分子表达在细胞表面，提呈给子表达在细胞表面，提呈给T细胞识别，诱导特异细胞识别，诱导特异性免疫应答。性免疫应答。单核单核-巨噬细胞具有较强的黏附玻璃或塑料的特性，巨噬细胞具有较强的黏附玻璃或塑料的特性，可以进行分离和纯化。可以进行分离和纯化。222021/7/19 星期一（1）表面标志表面标志补体受体：补体受体：CR1、CR2、CR3IgGFc受体：受体：Fc R细胞因子受体：细胞因子受体：IL-1R，IL-2R，IFN-R模式识别受体模

13、式识别受体PRR：甘露糖受体，：甘露糖受体，Toll样受体样受体HLA抗原：抗原：MHCI/MHC类分子类分子黏附分子：黏附分子：LFA-1，ICAM-1协同刺激分子：协同刺激分子：B7，CD40232021/7/19 星期一（2）产生多种酶及活性物质产生多种酶及活性物质细胞因子：细胞因子：IL-6，12，TNF-，IFN-补体成分：补体成分：C1-5，B因子因子凝血因子：凝血因子凝血因子：凝血因子、和凝血酶原和凝血酶原反应性氧中间产物：一氧化氮反应性氧中间产物：一氧化氮前列腺素前列腺素白三烯白三烯血小板活化因子血小板活化因子溶酶体酶溶酶体酶溶菌酶溶菌酶242021/7/19 星期一主要生物学

14、作用：主要生物学作用：吞吞噬噬和和杀杀伤伤作作用用：具具免免疫疫防防御御，监监视视和和自自稳稳作作用用，通通过过ADCC、调调理理及及直直接接等等方方式式吞吞噬噬杀杀伤伤病病原原体、体内突变体、体内突变、衰老细胞。衰老细胞。提呈提呈Ag，启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。分泌细胞因子分泌细胞因子，参与免疫调节。参与免疫调节。其它：参与炎症，止血，组织修复等。其它：参与炎症，止血，组织修复等。252021/7/19 星期一三三B淋巴细胞淋巴细胞B淋巴细胞可通过淋巴细胞可通过BCR摄取抗原，由于抗原与受体摄取抗原，由于抗原与受体特异性结合，所以其摄取特异性结合，所以其摄取Ag的效率很高，在体

15、液免的效率很高，在体液免疫应答中发挥重要作用。疫应答中发挥重要作用。B淋巴细胞不仅能在体外将蛋白淋巴细胞不仅能在体外将蛋白Ag有效的提呈给辅有效的提呈给辅助性助性T细胞，在体内也能发挥抗原提呈作用，尤其细胞，在体内也能发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度在低浓度Ag时，能浓集时，能浓集Ag并使之内化。并使之内化。B淋巴细胞通过抗原肽淋巴细胞通过抗原肽-MHC类分子复合体有效的类分子复合体有效的将抗原提呈给将抗原提呈给CD4+TH细胞，受到刺激后才表达细胞，受到刺激后才表达B7分子，协同抗原的提呈。分子，协同抗原的提呈。262021/7/19 星期一四、兼职抗原提呈细胞四、兼职抗原提呈细胞通常情况下不

16、表达通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症或某些活分子，但在炎症或某些活性分子刺激后，则可表达性分子刺激后，则可表达MHC-II类分子，并能处理类分子，并能处理和提呈抗原的细胞被称为兼职和提呈抗原的细胞被称为兼职APC。主要包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、主要包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞等。皮肤的成纤维细胞等。兼职兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病。可能参与炎症反应或某些自身免疫病。272021/7/19 星期一第二节第二节抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈ANTIGENPROCESSING&PRESENTATION282021/7/19 星期

17、一抗原提呈指抗原提呈细胞将抗原提呈指抗原提呈细胞将Ag加工处理、降解为多加工处理、降解为多肽片段，并与肽片段，并与MHC分子结合为多肽分子结合为多肽-MHC分子复合物，分子复合物，而转移至细胞表面，并与而转移至细胞表面，并与T细胞表面的细胞表面的TCR结合，从而结合，从而将将Ag信息提呈给信息提呈给T淋巴细胞的全过程。淋巴细胞的全过程。抗原提呈细胞抗原提呈细胞（a）内化抗原）内化抗原抗原抗原（b）处理抗原）处理抗原（c）经处理的抗）经处理的抗原肽与原肽与MHC分子分子结合后表达于结合后表达于APC表面表面TT细胞识细胞识别复合物别复合物292021/7/19 星期一一、抗原的摄取一、抗原的摄取

18、抗原分类：抗原分类：外源性抗原（外源性抗原（exogenousantigen）:来源于来源于APC外的外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自身抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自身成分等。成分等。内源性抗原（内源性抗原（endogenousantigen）：）：APC内合成的内合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤细抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤细胞所合成的蛋白等。胞所合成的蛋白等。302021/7/19 星期一摄取途径：摄取途径：（1）吞噬作用）吞噬作用大颗粒或微生物，如细菌、细胞碎片等。大颗粒或微生物，如细菌、细胞碎片等。胞吞作用，也称为内化胞吞作用，也

19、称为内化（2）胞饮作用）胞饮作用液态物质或极微小颗粒液态物质或极微小颗粒（3）受体介导的内吞作用）受体介导的内吞作用高效性，选择性，饱和性高效性，选择性，饱和性借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原B淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及BCR介导介导312021/7/19 星期一胞吐胞吐胞吞胞吞322021/7/19 星期一二、抗原的加工处理二、抗原的加工处理332021/7/19 星期一外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原降解为肽段降解为肽段与与MHCII结合结合与与MHCI结合结合CD4+T细胞细胞C

20、D8+T细胞细胞342021/7/19 星期一LMP（蛋白酶体）（蛋白酶体）:是是MHC内蛋白酶体相关基因内蛋白酶体相关基因（LMP2,LMP7）编码的产物，具有广泛的蛋白水解）编码的产物，具有广泛的蛋白水解活性，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。活性，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。TAP（抗原加工相关转运蛋白）：位于内质网内的（抗原加工相关转运蛋白）：位于内质网内的一种跨膜蛋白，由一种跨膜蛋白，由TAP1和和TAP2两个亚单位组成的两个亚单位组成的异二聚体。异二聚体。TAP依赖依赖ATP对多肽进行主动转运，将对多肽进行主动转运，将内源性抗原肽转运至内质腔内。内源性抗原肽转运至内质腔内

21、。内源性抗原加工处理提呈途径内源性抗原加工处理提呈途径352021/7/19 星期一内源性抗原加工处理提呈途径内源性抗原加工处理提呈途径胞浆内合成的蛋白抗原胞浆内合成的蛋白抗原被被LMP（蛋白酶体）降解成（蛋白酶体）降解成812个个aa的肽段的肽段TAP（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网结合结合MHC类分子形成复合体类分子形成复合体经高尔基体转运至细胞表面经高尔基体转运至细胞表面提呈给提呈给CD8+Tc细胞细胞362021/7/19 星期一TAP（抗原加工相关转运蛋白）（抗原加工相关转运蛋白）TAP分子转运抗原肽效率高，分子转运抗原肽效率高

22、，2000个个/分，选择性转分，选择性转运长度为运长度为8-13aa、C端为碱性或疏水氨基酸残基的肽端为碱性或疏水氨基酸残基的肽段。也能转运较长和较短的多肽，亲和力低。段。也能转运较长和较短的多肽，亲和力低。372021/7/19 星期一382021/7/19 星期一392021/7/19 星期一402021/7/19 星期一对内源性抗原进行加工和提呈过程的总结对内源性抗原进行加工和提呈过程的总结病毒等微生病毒等微生物侵入靶细物侵入靶细胞后，将其胞后，将其本身的遗传本身的遗传物质注入宿物质注入宿主细胞核内，主细胞核内，借助宿主的借助宿主的转录和翻译转录和翻译元件，合成元件，合成的具有异物的具有

23、异物性的蛋白质性的蛋白质抗原抗原内源性抗原被内源性抗原被LMP降解成抗原肽降解成抗原肽通过通过TAP将胞浆内生成的抗原肽转运将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽类分子结合的抗原肽抗原肽与内质网合成的抗原肽与内质网合成的MHC-I类分子类分子结合形成复合物结合形成复合物上述复合物通过高尔基体后，以分泌上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+的的T细胞识别细胞识别412021/7/19 星期一422021/7/19 星期一MHCII类分子的合成和组装类分子的合成和

24、组装组成组成MHCII类分子的类分子的链和链和链均在粗面内质网中链均在粗面内质网中合成，在分子伴侣的协助下，形成合成，在分子伴侣的协助下，形成异二聚体异二聚体MHCII类分子。类分子。恒定链恒定链Ii：促进促进MHCII类分子二聚体的形成。类分子二聚体的形成。引导引导MHCII类分子二聚体在细胞内的转运类分子二聚体在细胞内的转运阻止阻止MHCII类分子在内质网内与某些内源性肽类分子在内质网内与某些内源性肽结合。结合。外源性抗原加工处理提呈途径外源性抗原加工处理提呈途径432021/7/19 星期一MIIC（MHCII类区室）：富含类区室）：富含MHCII类分子类分子以及与处理抗原有关的酶类的胞

25、浆囊泡。以及与处理抗原有关的酶类的胞浆囊泡。CLIP（II类分子相关的恒定链多肽）：在类分子相关的恒定链多肽）：在MIIC内内Ii被降解，但被降解，但MHCII类分子的抗原肽结合沟槽类分子的抗原肽结合沟槽内留有一小片段。内留有一小片段。HLA-DM分子辅助下，分子辅助下，CLIP与抗原肽结合沟槽与抗原肽结合沟槽解离，解离，MHCII类分子才能与抗原多肽结合，形类分子才能与抗原多肽结合，形成稳定的抗原肽成稳定的抗原肽-MHCII类分子复合物，转运至类分子复合物，转运至细胞膜。细胞膜。442021/7/19 星期一外源性抗原加工处理提呈途径外源性抗原加工处理提呈途径外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，

26、形成内体外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体内体内体/溶酶体中，抗原被降解成溶酶体中，抗原被降解成1030个个aa的肽段的肽段内质网中形成内质网中形成MHC/Ii九聚体九聚体MIIC中中Ii降解，降解，HLA-DM辅助辅助与与MHCII分子形成复合物，转运至细胞表面分子形成复合物，转运至细胞表面递呈给递呈给CD4+T细胞细胞452021/7/19 星期一462021/7/19 星期一472021/7/19 星期一482021/7/19 星期一内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较提呈抗原肽的提呈抗原肽的MHC分子分子I类分子类分子II类分子类分子应答的应答的T

27、细胞细胞CD8+T细胞细胞CD4+T细胞细胞抗原来源抗原来源内源性内源性外源性外源性抗原肽产生部位抗原肽产生部位胞质蛋白酶体胞质蛋白酶体内体、溶酶体内体、溶酶体MHC荷肽部位荷肽部位内质网腔内质网腔MIIC伴随蛋白伴随蛋白钙联蛋白、钙联蛋白、TAPIi链链提呈细胞提呈细胞所有有核细胞所有有核细胞专职专职APC内源性抗原加工途径内源性抗原加工途径外源性抗原加工途径外源性抗原加工途径492021/7/19 星期一生理情况下：生理情况下：许多自身蛋白成分可通过内源性抗原许多自身蛋白成分可通过内源性抗原-MHC类分子途类分子途径或外源性抗原径或外源性抗原MHC类分子途径，形成自身多肽类分子途径，形成自

28、身多肽-MHC类或类或类分子复合体表达于类分子复合体表达于APC表面，提呈给表面，提呈给T细胞。细胞。虽然其占了复合体中的绝大部分，而虽然其占了复合体中的绝大部分，而T细胞并不对其细胞并不对其产生应答，表现为自身耐受。产生应答，表现为自身耐受。502021/7/19 星期一三、非经典抗原提呈途径三、非经典抗原提呈途径交叉提呈现象交叉提呈现象在少数情况下在少数情况下非经典非经典类途径：外源性抗原由类途径：外源性抗原由MHC-类分子提呈给类分子提呈给CD8+T细胞。细胞。非经典非经典类途径：内源性抗原由类途径：内源性抗原由MHC-类分子提呈类分子提呈给给CD4+T细胞。细胞。激活激活T细胞效应低细

29、胞效应低512021/7/19 星期一四、脂类抗原的加工提呈四、脂类抗原的加工提呈也称为非经典也称为非经典MHC分子提呈途径。抗原由分子提呈途径。抗原由CD1d分分子提呈并交给子提呈并交给NK1.1T细胞或细胞或T细胞。细胞。CD1分子提呈抗原的方式类似内体溶酶体加工外源分子提呈抗原的方式类似内体溶酶体加工外源性抗原的途径。性抗原的途径。522021/7/19 星期一人类表达人类表达5个个CD1家族成员，表型为家族成员，表型为CD1a-CD1e。CD1a、CD1b和和CD1c为为1组；组；CD1d为第为第2组，都可组，都可以递呈脂质抗原给以递呈脂质抗原给T细胞。细胞。CD1e是一个单独的类是一个单独的类别，因为它不能表达在细胞表面，但在细胞内脂别，因为它不能表达在细胞表面，但在细胞内脂质运输中起作用。质运输中起作用。CD1d属于属于CD1分子家族，是一种分子家族，是一种MHCI类样分子，类样分子，能递呈脂质抗原给能递呈脂质抗原给NKT细胞。细胞。CD1d分子分子532021/7/19 星期一542021/7/19 星期一小小结结1.APC的概念与种类。的概念与种类。2.名词解释：名词解释：抗原提呈细胞、内源性抗原、外源性抗原抗原提呈细胞、内源性抗原、外源性抗原3.内、外源性抗原的提呈过程。内、外源性抗原的提呈过程。552021/7/19 星期一