医学专题前列腺癌的全雄阻断.pptx

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1、前列腺癌的全雄阻断前列腺癌的全雄阻断昆明医学院附一院昆明医学院附一院 曹宁生曹宁生2021/7/19 星期一星期一1历史回顾：历史回顾：Pca的内分泌治疗不是一个新课题，追踪的内分泌治疗不是一个新课题，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：它的发展历史可到一个世纪以前：1893年年 White提出睾丸切除治疗提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。获得一定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。激素的依赖。2021/7/19 星期一星期一2 1941年年 Huggins首先倡导睾首先倡导睾丸切除治疗丸切除治疗Pca明显改善患者一明显改善患者一般情

2、况，延缓病情进展，获诺贝般情况，延缓病情进展，获诺贝尔奖。尔奖。2021/7/19 星期一星期一3Charles Brenton HugginsEndocrine-induced regression of cancersConclusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated前列腺癌激素治疗的奠基人前列腺癌激素治疗的奠基人 2021/7/19 星期一星期一4去势治疗前列腺癌的提出：去势治疗前列腺癌的提出：切除睾丸或使用切除睾丸或使

3、用 己烯雌酚己烯雌酚(DES)可可以缓解前列腺癌患者症状以缓解前列腺癌患者症状，并且可以，并且可以使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。使血清酸性和碱性磷酸酶水平降低。HugginsNobel Prize 2021/7/19 星期一星期一5 1971年年 Schally 合成合成LHRH-A进行药物去势，减少体内睾酮再次进行药物去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。获诺贝尔奖。2021/7/19 星期一星期一6 两次在两次在Pca研究领域内获奖都研究领域内获奖都是有关内分泌治疗，使内分泌治是有关内分泌治疗，使内分泌治疗在疗在Pca治疗领域内获得明确地治疗领域内获得明确地位。位。2021/7/19 星期一

4、星期一7 近年来前列腺及其癌肿与性近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础研究方面的不激素的关系在基础研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基断深入，使内分泌治疗概念的基础理论、临床应用不断发展与完础理论、临床应用不断发展与完善，现已成为善，现已成为Pca治疗领域内一治疗领域内一个不可缺少的重要内容个不可缺少的重要内容。2021/7/19 星期一星期一8 Pca是异质性很强的恶性肿瘤，是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留了原来的生腺细胞癌变后仍保留了原来的生物特性。物特性。20

5、21/7/19 星期一星期一9 内分泌治疗目的内分泌治疗目的阻断雄激阻断雄激素对素对Pca的继续作用，造成癌细的继续作用，造成癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞胞不利的生长环境，促进癌细胞凋亡，控制病情进展，延长患者凋亡，控制病情进展，延长患者生命。生命。2021/7/19 星期一星期一10雄激素阻断的途径：雄激素阻断的途径：1、去除、去除T的来源的来源外科或药物去势外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素（、抑制垂体释放黄体生成素（LH）如如E2应用应用3、抑制类固醇的合成，使、抑制类固醇的合成，使T生成受阻生成受阻如氨基如氨基导眠能。导眠能。4、阻断、阻断T对靶器官的效应作用。对靶器官的效应

6、作用。二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗方式日趋多样化发展，治疗方式日趋多样化2021/7/19 星期一星期一11全雄阻断全雄阻断2021/7/19 星期一星期一12前列腺所依赖的雄激素来源前列腺所依赖的雄激素来源肾上腺雄激素肾上腺雄激素外周细胞外周细胞脂肪肌肉脂肪肌肉血液循环血液循环肾上腺肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸睾丸间质间质细胞细胞下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体反馈调控反馈调控2021/7/19 星期一星期一13抗雄激素药物的提出抗雄激素药物的提出能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的能否应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用

7、以抑制前列腺癌的生长相互作用以抑制前列腺癌的生长2021/7/19 星期一星期一14抗雄激素抗雄激素2021/7/19 星期一星期一15抗雄激素抗雄激素 甾类：甾类：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制水平分别抑制LHRH及及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。地孕酮等，具有心血管毒性。非甾类：非甾类：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如如Fugerel(福至尔福至尔)、Nilutamide（尼鲁米特）、（尼鲁米特）、Bicalut

8、amide（比卡鲁胺）等。（比卡鲁胺）等。2021/7/19 星期一星期一16NO2CF3NHCOCOHCH3CH3CH3抗雄激素的化学结构抗雄激素的化学结构NHOHCCH3CH2SO2FCF3CO比卡鲁胺比卡鲁胺羟基氟他胺羟基氟他胺ONO2CF3NCCH3CH3OCNHCOAcC=O CH3CH2CH3CIO尼鲁米特尼鲁米特(RU 23908)环丙孕酮醋酸酯环丙孕酮醋酸酯2021/7/19 星期一星期一17纯抗雄激素的作用机制纯抗雄激素的作用机制雄激素受体雄激素受体雄激素受体雄激素受体纯抗雄激素纯抗雄激素纯抗雄激素纯抗雄激素睾酮睾酮睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮双氢睾酮双氢睾酮15005竞争性抑制

9、，有受体结合活性为竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:5002021/7/19 星期一星期一18血清睾酮血清睾酮血清双氢睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性冲动性功能性功能乳房发育乳房发育非甾类非甾类升高升高升高升高升高升高不变不变不变不变有有甾类甾类降低降低降低降低降低降低降低降低降低降低无无甾类甾类vs.非甾类抗雄激素非甾类抗雄激素2021/7/19 星期一星期一19纯抗雄激素的比较纯抗雄激素的比较氟他胺氟他胺尼鲁米特尼鲁米特比卡比卡鲁胺鲁胺每每 日日 服服 用用 一一 次次乳乳房房触触痛痛 70乳乳房房肿肿胀胀 55性性欲欲维维持持 100每每 日日 服服 用用 一一 次次暗暗适适应应延延迟迟

10、 40酒酒精精不不耐耐受受 10恶恶 心心 呕呕 吐吐 6间间质质肺肺炎炎 3每每 日日 服服 用用3 次次乳乳 房房 发发 育育 61腹腹泻泻、腹腹痛痛 15罕罕 见见 淤淤 胆胆 性性 肝肝 炎炎2021/7/19 星期一星期一20抗雄激素药物的出现使前列腺抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗方式多元化癌的激素治疗方式多元化2021/7/19 星期一星期一21激素治疗的可选方式激素治疗的可选方式 去势治疗（去势治疗（Castration）抗雄激素（抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断（最大雄激素阻断（MAB）联合激素治疗（联合激素治疗（CAB）

11、2021/7/19 星期一星期一22MAB或CAB机制1.肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：肾上腺产生的睾酮：5 510%10%2.睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：睾丸产生睾酮：909095%95%3.LHRHaLHRHa通通通通过过过过抑抑抑抑制制制制垂垂垂垂体体体体LHLH而而而而抑抑抑抑制制制制睾睾睾睾丸丸丸丸产产产产生生生生睾睾睾睾酮酮酮酮，手手手手术术术术去去去去势势势势直直直直接接接接去去去去除除除除睾睾睾睾丸丸丸丸来来来来源源源源的的的的雄雄雄雄激激激激素素素素，但但但但均均均均对对对对肾上腺来源的睾酮没有影响。肾上腺来源的睾酮没有影响。肾上腺来源的

12、睾酮没有影响。肾上腺来源的睾酮没有影响。4.抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHTDHT的作用的作用的作用的作用5.去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全2021/7/19 星期一星期一23客客观观依据依据D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果期前列腺癌单纯去势治疗的效果 疾病进展：平均疾病进展：平均12-18月月 存存 活活 率：平均率：平均23年年部分切除睾丸的患者，前列腺中存在部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的

13、浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分分钟后在前列腺内检测到携带标记物的钟后在前列腺内检测到携带标记物的DHTErnstoff MS et al.Prostate cancer,1998Geller J et al.J Urol 1984,132:693Harper ME et al.J Endocrinol,1974,60:1172021/7/19 星期一星期一24CAB治疗后治疗后DHT的清除的清除前列腺内前列腺内前列腺内前列腺内DHTDHTndndLabrie et al,Antiandrogens in Prostate Canc

14、er 1996;Labrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph,Springer:63ESO Monograph,Springer:63去势前去势前去势前去势前去势后去势后去势后去势后联合治疗联合治疗联合治疗联合治疗nd=检测不到检测不到2021/7/19 星期一星期一25IPCSG:研究设计研究设计晚期前列腺癌晚期前列腺癌(M0,M1)(n=586)随机分组随机分组戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg(n=293)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=293)Tyrrell et al.Eur Urol.20

15、00 Feb;37(2):205-11 2021/7/19 星期一星期一26IPCSG:总生存率总生存率戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=293)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg(n=293)01234567891011020406080100时间时间(年年)生生存存病病例例%p=0.1723050709010无明显差异无明显差异Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11 2021/7/19 星期一星期一27EORTC 30853 试验试验:研究设计研究设计 已转移已转移(M1)前列腺癌前列腺癌随机分组随机分组戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 m

16、g+氟他胺氟他胺(n=155)双侧双侧睾丸切除术睾丸切除术(n=155)Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51 2021/7/19 星期一星期一28EORTC 30853:总生存率总生存率0246810020406080100戈舍瑞林戈舍瑞林+氟他胺氟他胺(n=155)睾丸切除术睾丸切除术(n=155)时间时间(年年)生生存存病病例例%7050301090有明显差异有明显差异Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51 2021/7/19 星期一星期一29 许多研究比较了前列腺癌的全许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯去势

17、，但是得出的雄阻断与单纯去势，但是得出的结论仍存在争议。结论仍存在争议。2021/7/19 星期一星期一30全雄阻断全雄阻断vs单纯单纯去去势势（无显著差别无显著差别）研研究究年年限限 样样本本数数 结结果果Eisenberger 1998 Zalcberg 1996Voogta 1998Ferrari 19961387 222368150无进展生存期无进展生存期 20.4 vs.18.6月月总生存期总生存期 33.5 vs.29.9月月总生存期总生存期 23 vs.31月月5年无进展率年无进展率 94.6%vs.92.9%5年存活率年存活率 90.9%vs.87.6%随访三年时无进展生存率及

18、随访三年时无进展生存率及总体生存率无差别总体生存率无差别2021/7/19 星期一星期一31研研究究年年限限 样样本本数数 结结果果Crawford 1989 Dijkman 1997Denis 1998Beland 1990Janknegt 1993603 457327194423无进展生存率无进展生存率 16.5 vs.13.9月月总生存期总生存期 35.6 vs.28.3月月无进展生产率无进展生产率 21.2 vs.14.7月月总生存期总生存期 37 vs.29.8月月总生存率总生存率 34.0 vs.27.0月月总生存率总生存率 24.3 vs.18.9月月客观缓解客观缓解 43 vs

19、.24无进展生产率无进展生产率 20.8 vs.14.9月月总生存率总生存率 37.0 vs.30.0月月全雄阻断全雄阻断vs单纯单纯去去势势（有显著差别有显著差别）2021/7/19 星期一星期一32 将一段时期内的一些设计和目将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行综验结果组合成一组大样本进行综合分析，其结果也是可信的。合分析，其结果也是可信的。META-ANALYSIS2021/7/19 星期一星期一33PCTCG(荟萃分析荟萃分析)Maximum androgen blockade in advanced prosta

20、te cancer:an overview of the randomised trials.Prostate Cancer Trialists Collaborative Group*(前列腺癌临床试验合作组前列腺癌临床试验合作组)Lancet 355(9214):1491-1498,20002021/7/19 星期一星期一34入选标准入选标准1991年前开始的临床随机对照试验年前开始的临床随机对照试验随访时间至少大于随访时间至少大于1年年最终选出最终选出27项试验资料进行分析项试验资料进行分析样本总量样本总量8275例，半数患者例，半数患者70岁岁随访时间平均随访时间平均5年年2021/7

21、/19 星期一星期一35抗雄药物的选择抗雄药物的选择 尼鲁米特：尼鲁米特：1688例（例（20）氟他胺：氟他胺：4803例（例（57）醋酸环丙孕酮：醋酸环丙孕酮：1784例（例（21）N/A：183例（例（2）2021/7/19 星期一星期一36分析结果（分析结果（1）5932例已死亡（例已死亡（72）80患者死于前列腺癌患者死于前列腺癌 5年存活率年存活率 MAB：25.4 去势：去势：23.6 无统计学差异无统计学差异2021/7/19 星期一星期一37分析结果（分析结果（2）使用使用CPA患者患者5年存活率年存活率 MAB：15.4 去势：去势：18.1 有统计学意义有统计学意义p=0.

22、04使用非甾类抗雄药物者使用非甾类抗雄药物者 MAB：27.6 去势：去势：24.7 有统计学意义有统计学意义p=0.005CPA:醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮2021/7/19 星期一星期一38结论结论 晚期前列腺癌患者使用晚期前列腺癌患者使用MAB治疗，治疗，5年存活率较单年存活率较单独去势治疗提高独去势治疗提高23(可信区间可信区间05)。MAB方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的鲁米特），则与单独去势治疗组的5年存活率产生统年存活率产生统计学意义的差别（轻度的优势）。计学意义的差别（轻度的优势）。但是，临床应用过程中尚需

23、考虑治疗费用、副作用、但是，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。生活质量等因素。2021/7/19 星期一星期一39应该如何选择抗雄药物应该如何选择抗雄药物2021/7/19 星期一星期一40Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma:final report of a double-blind,randomized,multicenter trial

24、.Casodex Combination Study Group.CCSG 临床试验临床试验试验目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻试验目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中断中bicalutamide和和flutamide的疗效差异的疗效差异Schellhammer .Urology.1997 Sep;50(3):330-6 2021/7/19 星期一星期一41Schellhammer .Urology.1997 Sep;50(3):330-6 试验设计试验设计进展进展期前列腺癌期前列腺癌(n=813)随机分组随机分组LHRH-A+比卡鲁胺比卡鲁胺50mg LHRH-A+氟他胺氟他胺250mg

25、（3/日）日）2021/7/19 星期一星期一42试验结果试验结果180周148周flutamideLHRH-A bicalutamide LHRH-A 目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合抗雄治疗的临床试验 无明显统计学差异无明显统计学差异平平均均存存活活时时间间2021/7/19 星期一星期一43 目前尚无资料表明在全雄阻断中目前尚无资料表明在全雄阻断中bicalutamide 和和flutamide对于延长对于延长患者生存时间存在显著的差异，期患者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。待更深入的研究探讨。结结 论论2021/7/19 星期一星期一44 内分泌治疗能获得明显疗效，内分泌治疗能获得明显疗效，但它只是改善症状，延缓病情进但它只是改善症状，延缓病情进展的姑息治疗，不能达到根治目展的姑息治疗，不能达到根治目的，最终出现病情进展。的，最终出现病情进展。2021/7/19 星期一星期一45 非雄激素依赖细胞的增生使非雄激素依赖细胞的增生使内分泌治疗失效，是当前治疗中内分泌治疗失效，是当前治疗中最大的难点，也是今后研究的重最大的难点，也是今后研究的重点方向。点方向。2021/7/19 星期一星期一462021/7/19 星期一星期一47