肿瘤标志物的检测和临床意义讲稿.ppt
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1、关于肿瘤标志物的检测和临床意义第一页,讲稿共一百四十一页哦“肿瘤标志肿瘤标志”一词的来源一词的来源肿瘤标志肿瘤标志(tumor marker)这一名词)这一名词是是 1978年由年由 Herberman在美国国立癌在美国国立癌症研究所(症研究所(NCI)召开的)召开的“人类肿瘤免人类肿瘤免疫诊断疫诊断”会上提出的,次年在英国第会上提出的,次年在英国第7 7届届肿瘤发生生物学和医学会议上被学术界肿瘤发生生物学和医学会议上被学术界确认并公开引用确认并公开引用第二页,讲稿共一百四十一页哦肿瘤标志发展简史肿瘤标志发展简史1846 H.Bence-Jones 骨髓瘤蛋白骨髓瘤蛋白1928 W.H.Bro
2、wn 激素激素1930 B.Zondek 促性腺激素促性腺激素1932 H.Cushing 男性激素男性激素1949 K.Oh-Uti 血型抗原血型抗原1959 C.Markert 酶酶1960 P.Nowell&D.Hungerford 费城染色体费城染色体 1963 G.I.Abelev 甲胎蛋白甲胎蛋白1965 P.Gold&S.Freeman 癌胚抗原癌胚抗原1969 R.Heubner&G.Todaro 癌基因癌基因1975 H.Kohler&C.Milstein 单克隆抗体单克隆抗体1980 G.Cooper&R.Weinberg 癌基因探针癌基因探针 第三页,讲稿共一百四十一页哦
3、肿瘤标志的用途肿瘤标志的用途恶性肿瘤的诊断恶性肿瘤的诊断检测肿瘤的复发和转移检测肿瘤的复发和转移判断肿瘤的治疗效果和预后判断肿瘤的治疗效果和预后对病人随访观察对病人随访观察有可能用于癌症高发地区人群普查有可能用于癌症高发地区人群普查肿瘤细胞表面标志为靶位进行单克隆肿瘤细胞表面标志为靶位进行单克隆抗体治疗抗体治疗第四页,讲稿共一百四十一页哦肿瘤标志的定义肿瘤标志的定义 肿肿瘤瘤本本身身产产生生或或由由于于肿肿瘤瘤的的存存在在导导致致机机体产生的可反映肿瘤存在的物质体产生的可反映肿瘤存在的物质 基基因因异异常常表表达达产产生生的的抗抗原原或或生生物物活活性性物物质质 肿肿瘤瘤侵侵犯犯正正常常组组织
4、织,引引起起机机体体的的代代谢谢或或免疫异常所产生的一些物质免疫异常所产生的一些物质第五页,讲稿共一百四十一页哦肿瘤标志的分类肿瘤标志的分类 目前尚无统一的分类,一般根据肿瘤标目前尚无统一的分类,一般根据肿瘤标志的生物化学特性和免疫学特性分为志的生物化学特性和免疫学特性分为:1 1、肿瘤抗原(胚胎性抗原、癌相关抗原、肿瘤抗原(胚胎性抗原、癌相关抗原和糖链抗原)和糖链抗原)2 2、酶与同工酶、酶与同工酶 3 3、激素、激素 4 4、癌基因产物、癌基因产物 第六页,讲稿共一百四十一页哦根据来源分类根据来源分类第七页,讲稿共一百四十一页哦1 1、原位性肿瘤相关物质、原位性肿瘤相关物质 在同类正常细胞
5、内含量甚微,但细胞癌在同类正常细胞内含量甚微,但细胞癌变时迅速增加,如本周蛋白、变时迅速增加,如本周蛋白、PSAPSA和各种和各种细胞内的酶细胞内的酶随着测定灵敏度的提高,此类物质对肿随着测定灵敏度的提高,此类物质对肿瘤诊断的意义和作用更加明显瘤诊断的意义和作用更加明显正常组织和肿瘤组织均有一定的含量,正常组织和肿瘤组织均有一定的含量,其特异性不强其特异性不强 第八页,讲稿共一百四十一页哦本周蛋白本周蛋白 (Bence JonesBence Jones)多发性骨髓瘤恶性浆细胞分泌的一种免疫球多发性骨髓瘤恶性浆细胞分泌的一种免疫球 蛋白轻链蛋白轻链加热至加热至4O4O6060时凝固,加热至时凝固
6、,加热至9090100100可再可再溶解,称为凝溶蛋白溶解,称为凝溶蛋白在血清蛋白电泳中可见一异常增高的在血清蛋白电泳中可见一异常增高的M M带,故也称带,故也称为为M M蛋白蛋白对多发性骨髓瘤的诊断有重要价值。对多发性骨髓瘤的诊断有重要价值。第九页,讲稿共一百四十一页哦香草扁桃酸香草扁桃酸(manillylman delicacid,VMA)manillylman delicacid,VMA)儿茶酚胺的代谢产物儿茶酚胺的代谢产物收集收集24h24h尿检测,可反映儿茶酚胺的代谢水平尿检测,可反映儿茶酚胺的代谢水平对嗜铬细胞瘤和起源于神经外胚层的肿瘤对嗜铬细胞瘤和起源于神经外胚层的肿瘤诊断有价值
7、。诊断有价值。第十页,讲稿共一百四十一页哦前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSAPSA)一种具有蛋白酶活性的抗原一种具有蛋白酶活性的抗原表达于前列腺导管上皮细胞表达于前列腺导管上皮细胞作为诊断前列腺癌有价值的指标作为诊断前列腺癌有价值的指标第十一页,讲稿共一百四十一页哦各种代谢酶各种代谢酶碱性磷酸酶升高见于原发性肝癌、转移碱性磷酸酶升高见于原发性肝癌、转移性肝癌和骨转移肿瘤性肝癌和骨转移肿瘤酸性磷酸酶升高见于前列腺癌酸性磷酸酶升高见于前列腺癌乳酸脱氢酶升高在很多肿瘤中常见。乳酸脱氢酶升高在很多肿瘤中常见。第十二页,讲稿共一百四十一页哦2 2、异位性肿瘤标志、异位性肿瘤标志 由由恶恶变变的的肿肿瘤
8、瘤细细胞胞产产生生,不不是是同同类类正正常常细细胞胞的的组组分分与与体体内内原原位位产产生生的的物物质质具具有有相相似似或或相相同同的的结结构构和和功能功能对这些物质的检测可帮助肿瘤的诊断。对这些物质的检测可帮助肿瘤的诊断。第十三页,讲稿共一百四十一页哦神经元特异性烯醇化酶神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)是神经内分泌细胞特有的酶是神经内分泌细胞特有的酶正常人血清上限是正常人血清上限是15g/L小细胞肺癌和和神经源性恶性肿瘤上升小细胞肺癌和和神经源性恶性肿瘤上升反映上述肿瘤疗效、复发和预后的指标反映上述肿瘤疗效、复发和预后的指标第十四页,讲稿共一百四
9、十一页哦 3 3、胚胎性肿瘤标志、胚胎性肿瘤标志 胚胎时期的某些物质在机体的发育、生长过程胚胎时期的某些物质在机体的发育、生长过程中逐步减少并消失,中逐步减少并消失,这些胚胎性和胎盘性物质在某些肿瘤可以这些胚胎性和胎盘性物质在某些肿瘤可以重新表达,成为肿瘤标志。重新表达,成为肿瘤标志。第十五页,讲稿共一百四十一页哦 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophinhuman chorionic gonadotrophin,HCGHCG)滋养层细胞合成滋养层细胞合成滋养层细胞恶性肿瘤绒毛膜癌和葡萄胎的重要标滋养层细胞恶性肿瘤绒毛膜癌和葡萄胎的重要标
10、志物志物也用于观察乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内也用于观察乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌和肺癌的疗效和预后膜癌、肝癌和肺癌的疗效和预后第十六页,讲稿共一百四十一页哦癌胚抗原癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)广泛存在的胚胎性抗原广泛存在的胚胎性抗原很多恶性肿瘤如消化系统肿瘤、肺癌很多恶性肿瘤如消化系统肿瘤、肺癌等都可检测到等都可检测到CEA升高升高缺乏肿瘤特异性缺乏肿瘤特异性可作为判断疗效、复发和预后的较好可作为判断疗效、复发和预后的较好指标指标 第十七页,讲稿共一百四十一页哦甲胎蛋白甲胎蛋白(-fetoprotein,AFP)胚胎早期表达的糖蛋白胚胎
11、早期表达的糖蛋白肝癌细胞重新表达肝癌细胞重新表达AFP,使之血清水平显著上升,使之血清水平显著上升诊断肝癌的重要指标之一诊断肝癌的重要指标之一其正常值在其正常值在25g/L以下以下AFP超过超过400g/L 时可确诊肝癌时可确诊肝癌但良性肝脏疾病如慢性肝炎,但良性肝脏疾病如慢性肝炎,AFP也可显著升也可显著升高,应注意鉴别。高,应注意鉴别。第十八页,讲稿共一百四十一页哦4 4、病毒性肿瘤标志、病毒性肿瘤标志某些病毒与肿瘤的发生有关某些病毒与肿瘤的发生有关某些肿瘤可检测到肿瘤病毒相关物质,这某些肿瘤可检测到肿瘤病毒相关物质,这些病毒相关抗原的抗体可作为肿瘤标志些病毒相关抗原的抗体可作为肿瘤标志
12、HTLVl病毒病毒:T细胞白血病细胞白血病 HBV:肝癌肝癌 EBV:Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌 HPV:宫颈癌、皮肤癌宫颈癌、皮肤癌第十九页,讲稿共一百四十一页哦5 5、基因标志、基因标志 肿瘤的发生与一些基因异常有关,这些基因肿瘤的发生与一些基因异常有关,这些基因的改变是肿瘤的重要标志的改变是肿瘤的重要标志癌基因的激活癌基因的激活抑癌基因的失活抑癌基因的失活第二十页,讲稿共一百四十一页哦根据分布分类根据分布分类 第二十一页,讲稿共一百四十一页哦1 1、细胞表面肿瘤标志、细胞表面肿瘤标志细胞膜表面、细胞质内和细胞核内可能存细胞膜表面、细胞质内和细胞核内可能存在着质或量上明显异
13、常的物质在着质或量上明显异常的物质这些物质可以成为抗原,可用特异性抗体检测这些物质可以成为抗原,可用特异性抗体检测到到 第二十二页,讲稿共一百四十一页哦肿瘤类型 特征性表面抗原 B细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤成人T细胞白血病淋巴瘤淋巴母细胞性淋巴瘤霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤非小细胞肺癌独特性Ig、CD5、CD2O22、CD45、T200、LCATCR、CD4、CD8、CD3、CD7TCR、CD4、CD25、CD8、HTLV1TCR、Tdt、CD2、CD7Ki1(CD30)、LeuM1(CD15)细胞质内Ig、2-M、PCAlCEA、CA125、CA199、血型抗原、HMFG第二十三页,讲稿共一百四
14、十一页哦肿瘤类型 特征性表面抗原 小细胞肺癌乳腺癌胃肠道癌睾丸癌恶性黑色素瘤肝细胞癌肉瘤前列腺癌卵巢癌 NCAM、CKBB、NSEER、PR、ECG受体、Her2neu基因CEA、HMFG、其他粘蛋白、血型抗原HCG、AFPS100AFP结蛋白、波状蛋白PSA、PAP、NSE、HMFGCA125、CA199 第二十四页,讲稿共一百四十一页哦2 2、血清学肿瘤标志、血清学肿瘤标志 一一般般是是指指肿肿瘤瘤细细胞胞产产生生的的、分分泌泌到到血血清清或或体液中的物质体液中的物质可用生化方法或免疫学方法定量测定可用生化方法或免疫学方法定量测定 第二十五页,讲稿共一百四十一页哦肿瘤来源 血清学标志 临床
15、意义 乳腺胃肠道(结直肠、胰腺、胃)前列腺肝细胞卵巢睾丸(生殖细胞肿瘤)滋养层细胞肺(小细胞癌)CEA,CA153CEA,CA199PSA PAPAFPCEACA125AFP,HCG,LDH,胎盘样AP(精原细胞瘤)HCGNSE,CK-BB 43,41,3,414 3,424244第二十六页,讲稿共一百四十一页哦肿瘤来源 血清学标志 临床意义 神经母细胞瘤甲状腺骨髓瘤类癌神经内分泌瘤骨非特异性标志肝脏转移癌 VMA,儿茶酚NSE甲状腺球蛋白降钙素(髓质瘤)免疫球蛋白(本周蛋白)5一羟色胺各种激素碱性磷酸酶脂结合涎酸、组织多肽抗原、铁蛋白、涎酸转移酶糖酵解酶、碱性磷酸酶、5核苷酸酶 1441,4
16、2,42,322243,43,4 1.筛选筛选 2.诊断诊断 3.预后预后 4.监测病情变化及疗效监测病情变化及疗效第二十七页,讲稿共一百四十一页哦3 3、癌基因标志、癌基因标志癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的分子基础,特定起源的肿瘤常常与某种特定的分子基础,特定起源的肿瘤常常与某种特定的癌基因有直接的关系癌基因有直接的关系通过分子生物学技术和单克隆抗体对肿瘤基通过分子生物学技术和单克隆抗体对肿瘤基因检测,对于肿瘤的诊断、鉴别诊断、判断因检测,对于肿瘤的诊断、鉴别诊断、判断预后和治疗都有重要意义。预后和治疗都有重要意义。第二十八页,讲稿共一百四十
17、一页哦肿瘤癌基因异常 临床意义 慢性粒细胞白血病(CML)急性粒细胞白血病(ALL)急性早幼粒细胞白血病神经母细胞瘤乳腺癌 Abl-Bcr易位Abl-Bcr易位PML-RAR易位N-myc扩增Neu/erB2,myc和int扩增;H-ras过度表达;11号染色体缺失 诊断,特别是Ph阴性CML的诊断监测Ph阳性ALL诊断,预后判断预后差预后差第二十九页,讲稿共一百四十一页哦常用肿瘤标志常用肿瘤标志第三十页,讲稿共一百四十一页哦甲胎蛋白甲胎蛋白alpha-fetoproteinalpha-fetoproteinAFPAFP第三十一页,讲稿共一百四十一页哦1963年前苏联学者年前苏联学者Ablev
18、le在移植性肝癌在移植性肝癌小鼠血清中首次发现甲胎蛋白小鼠血清中首次发现甲胎蛋白19641964年他的的同胞年他的的同胞Tatarinov在原发性在原发性肝癌患者血中发现肝癌患者血中发现AFP异常升高异常升高1970年后作为原发性肝癌的标志应用年后作为原发性肝癌的标志应用于临床于临床 第三十二页,讲稿共一百四十一页哦AFP是单链多肽,由是单链多肽,由590个氨基酸残基组成,个氨基酸残基组成,糖含量为糖含量为3,分子量为,分子量为 6772KD。在胎儿卵黄囊的内胚层细胞、胎肝及胃肠道粘在胎儿卵黄囊的内胚层细胞、胎肝及胃肠道粘膜上皮细胞中合成,为胎儿血清正常成分。膜上皮细胞中合成,为胎儿血清正常成
19、分。胎龄胎龄6.6周出现,周出现,1419周达最高浓度周达最高浓度l3 3g/L,21周开始下降,周开始下降,34周降至最高浓度周降至最高浓度的的2,出生时脐带血中含量为,出生时脐带血中含量为10-100mg/L,一年后降至正常成人水平,不到高峰时的万,一年后降至正常成人水平,不到高峰时的万分之一分之一,一般免疫方法已不能测及。一般免疫方法已不能测及。第三十三页,讲稿共一百四十一页哦AFPAFP对原发性肝癌的临床价值对原发性肝癌的临床价值1、诊断专一性仅次于病理检查,假阳性率、诊断专一性仅次于病理检查,假阳性率 22、最好的早期诊断方法之一,可在症状出最好的早期诊断方法之一,可在症状出 现前现
20、前612个月作出诊断个月作出诊断 3、反映病情变化和治疗效果的敏感指标反映病情变化和治疗效果的敏感指标4、可检出亚临床期复发与转移可检出亚临床期复发与转移5 5、2020病人无病人无AFPAFP增高,故增高,故AFPAFP不是绝对指标不是绝对指标 第三十四页,讲稿共一百四十一页哦肝癌普查肝癌普查AFP低浓度升高低浓度升高肝癌低发地区肝癌低发地区肝癌高发地区肝癌高发地区发病率发病率23发病率发病率18.532.9第三十五页,讲稿共一百四十一页哦肝癌高发区普查意义肝癌高发区普查意义0.3自然人群自然人群AFP增高增高3380为为AFP低浓度持续阳性低浓度持续阳性低浓度持续阳性:连续低浓度持续阳性:
21、连续2个月查个月查AFP 3次次均超过均超过50200 gL发现发现3177例,例,1年内发现肝癌年内发现肝癌332例,为例,为10.46,其中,其中I期肝癌期肝癌55.77,185例例其发病率为当地自然发病率的其发病率为当地自然发病率的315.2倍倍第三十六页,讲稿共一百四十一页哦正常值正常值 20gLAFP400gLAFP200gL持续一个月持续一个月持续二个月持续二个月无肝病活动证据,排除妊娠和生殖腺胚胎肿瘤无肝病活动证据,排除妊娠和生殖腺胚胎肿瘤高度怀疑肝癌,做影像学检查高度怀疑肝癌,做影像学检查第三十七页,讲稿共一百四十一页哦AFP是原发性肝癌诊断中最好的肿瘤是原发性肝癌诊断中最好的
22、肿瘤标志标志,70-95,70-95患者的患者的AFPAFP增高,晚期病增高,晚期病人更高人更高当血清当血清AFP升高,而升高,而S-GPT正常者,应正常者,应高度怀疑原发性肝癌高度怀疑原发性肝癌肝硬化及慢性活动性肝炎:肝硬化及慢性活动性肝炎:AFP100400 gL,并与,并与S-GPT呈平行关系,呈平行关系,两者同时升高或降低两者同时升高或降低第三十八页,讲稿共一百四十一页哦睾睾丸丸恶恶性性肿肿瘤瘤、畸畸胎胎瘤瘤、胃胃、胰胰、胆胆、肾肾、乳乳腺腺肿肿瘤瘤和和白白血血病病也也可可升升高高,但但多多100 gLAFP可鉴别正常妊娠与绒毛膜癌可鉴别正常妊娠与绒毛膜癌 正常妊娠:正常妊娠:2020
23、0 gL 胚胚胎胎发发育育异异常常(无无脑脑儿儿、脊脊椎椎裂裂、脐脐膨出):膨出):600800 gL第三十九页,讲稿共一百四十一页哦AFP是是不不均均一一性性蛋蛋白白质质,不不同同种种类类的的AFP其其糖糖链链在在类类型型与与数数量量上上不不同同,表表现现为为对对植植物物凝凝集集素素的的亲亲和和力力不不同同,这这种种AFP亚型称为亚型称为AFP异质体异质体AFP在在 20350ug/L之之间间,AFP异异质质体体检测有助于亚临床肝癌的早期诊断检测有助于亚临床肝癌的早期诊断 第四十页,讲稿共一百四十一页哦卵黄囊卵黄囊刀豆蛋白刀豆蛋白AConA非癌性肝病非癌性肝病AFP异质体异质体肝细胞肝细胞扁
24、豆凝集素扁豆凝集素LCA原发性肝癌原发性肝癌亲和免疫电泳亲和免疫电泳ff-RIEP鉴别诊断鉴别诊断第四十一页,讲稿共一百四十一页哦AFP异质体异质体对肝癌的早期诊断、鉴别诊断、病情监对肝癌的早期诊断、鉴别诊断、病情监测、高危人群的普查均有较高价值测、高危人群的普查均有较高价值AFP异质体与异质体与B超结合,使小肝癌诊断率超结合,使小肝癌诊断率提高到提高到97.5以以AFP-L3异质体异质体 15作为原发性肝癌作为原发性肝癌的诊断标准,敏感性的诊断标准,敏感性90.0,特异性,特异性92.9,对小肝癌的早期诊断和良性肝病的,对小肝癌的早期诊断和良性肝病的鉴别诊断有意义鉴别诊断有意义第四十二页,讲
25、稿共一百四十一页哦AFP mRNAAFP mRNA检测的意义检测的意义RT-PCR检测外周血转移性肝癌游离细胞检测外周血转移性肝癌游离细胞AFP mRNA64例肝癌、例肝癌、48例对照例对照肝癌病人阳性率肝癌病人阳性率36,23例例17例无临床转移证据例无临床转移证据提示:此方法可直接用于临床,诊断肝提示:此方法可直接用于临床,诊断肝癌转移癌转移第四十三页,讲稿共一百四十一页哦癌胚抗原癌胚抗原carcinoembryonic antigencarcinoembryonic antigenCEACEA 第四十四页,讲稿共一百四十一页哦1965年年Gold和和Freeman从从人人胚胚肠肠和和结结
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