药理学肾素血管紧张素系统药物.ppt

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1、药理学肾素血管紧张素系统药物现在学习的是第1页，共30页 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原激肽原激肽原 肾素肾素肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽(血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力血管舒张外周阻力)ACE ACE 血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素心血管重构心血管重构 无活性物无活性物无活性物无活性物 （一）一）一）一）血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质肾上腺皮质肾上腺皮质 （分泌醛固酮）（分泌醛固酮）（分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增

2、殖增殖增殖增殖 收缩收缩收缩收缩 水钠潴留水钠潴留水钠潴留水钠潴留 外周阻力外周阻力外周阻力外周阻力 血压血压血压血压 现在学习的是第2页，共30页改变外周阻改变外周阻力力 改变外改变外 周阻力周阻力改变改变肾功能肾功能改变心血改变心血管结构管结构直接收缩血管，增直接收缩血管，增直接收缩血管，增直接收缩血管，增加外周阻力，升高加外周阻力，升高加外周阻力，升高加外周阻力，升高血压。对心脏发挥血压。对心脏发挥血压。对心脏发挥血压。对心脏发挥正性肌力和正性频正性肌力和正性频正性肌力和正性频正性肌力和正性频率作用率作用率作用率作用.促进醛固酮的释放，促进醛固酮的释放，促进醛固酮的释放，促进醛固酮的释放

3、，增加水钠潴留，促进增加水钠潴留，促进增加水钠潴留，促进增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化心肌间质纤维化心肌间质纤维化心肌间质纤维化促生长因子：促生长因子：促生长因子：促生长因子：A A增加原癌基因的表达，增加原癌基因的表达，增加原癌基因的表达，增加原癌基因的表达，如如如如c-fos,c-junc-fos,c-junB B增加生长因子的表达和释放，增加生长因子的表达和释放，增加生长因子的表达和释放，增加生长因子的表达和释放，如如如如 VEGFVEGF，bFGFbFGFC C增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，增加细胞外基质蛋白的合

4、成，如胶原，纤连蛋白等纤连蛋白等纤连蛋白等纤连蛋白等 Ang II Ang II 的主要作用及其机制的主要作用及其机制的主要作用及其机制的主要作用及其机制 快速升压反应快速升压反应 慢升压反应慢升压反应心血管肥厚与重构心血管肥厚与重构现在学习的是第3页，共30页肾素肾素-血管紧张素系统的功能血管紧张素系统的功能RAS的功能主要通过的功能主要通过Ang实现实现Ang对多种器官组织功能有重要影响对多种器官组织功能有重要影响现在学习的是第4页，共30页现在学习的是第5页，共30页作用于作用于RAS的药物的药物1ACE抑制药抑制药2AT1受体阻断药受体阻断药现在学习的是第6页，共30页血管紧张素转化酶

5、抑制药现在学习的是第7页，共30页Captopril是第一个口服有效，用于是第一个口服有效，用于临临床床的的ACE抑制抑制药药。自。自81年用于年用于临临床以来，床以来，ACE抑制抑制药药已成已成为临为临床治床治疗疗高血高血压压、慢性、慢性心功能不全等心血管疾病的重要心功能不全等心血管疾病的重要药药物。物。现在学习的是第8页，共30页一、化学结构与分类一、化学结构与分类vv 含有与含有与含有与含有与ZnZn2+2+结合的巯基（结合的巯基（结合的巯基（结合的巯基（SHSH）：卡托普利）：卡托普利）：卡托普利）：卡托普利vv 含有与含有与含有与含有与ZnZn2+2+结合的羧基（结合的羧基（结合的羧

6、基（结合的羧基（COOCOO-）：依那普利、雷米普利依那普利、雷米普利依那普利、雷米普利依那普利、雷米普利vv 含有与含有与含有与含有与ZnZn2+2+结合的次磷酸基（结合的次磷酸基（结合的次磷酸基（结合的次磷酸基（POO-）：）：）：）：福辛普利福辛普利福辛普利福辛普利含羧基及次磷酸基的含羧基及次磷酸基的含羧基及次磷酸基的含羧基及次磷酸基的ACEACE抑制药与抑制药与抑制药与抑制药与ZnZn结合牢固，作用强、持久结合牢固，作用强、持久结合牢固，作用强、持久结合牢固，作用强、持久现在学习的是第9页，共30页二、药理作用二、药理作用1.1.1.1.抑制抑制抑制抑制ACEACEACEACE酶：阻止

7、酶：阻止酶：阻止酶：阻止AngAngAngAng的生成及其作用：取消的生成及其作用：取消的生成及其作用：取消的生成及其作用：取消AngAngAngAng收缩血管、刺激醛固收缩血管、刺激醛固收缩血管、刺激醛固收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用酮释放、增加血容量、升高血压的作用酮释放、增加血容量、升高血压的作用酮释放、增加血容量、升高血压的作用外周阻力外周阻力外周阻力外周阻力、醛固酮、醛固酮、醛固酮、醛固酮。2.2.2.2.抑制抑制抑制抑制ACEACEACEACE酶：酶：酶：酶：阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构。3.3.3.3.抑制

8、抑制抑制抑制ACEACEACEACE酶：酶：酶：酶：保存缓激肽的活性：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活缓激肽能激活缓激肽能激活缓激肽能激活B2B2B2B2受体受体受体受体激活磷脂激活磷脂激活磷脂激活磷脂酶酶酶酶IP3IP3IP3IP3激活激活激活激活NONONONO合酶合酶合酶合酶NONONONO。IP3IP3IP3IP3、NONONONO可舒张血管、降低血压、抗血小板可舒张血管、降低血压、抗血小板可舒张血管、降低血压、抗血小板可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作

9、用。现在学习的是第10页，共30页.保护内皮细胞与保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：抗动脉粥样硬化作用：ACEACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制抑制药通过减少氧自由基产生与抑制抑制药通过减少氧自由基产生与抑制抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进缓激肽降解，促进缓激肽降解，促进缓激肽降解，促进NONO及及及及PGI2PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。AngAng加速动脉粥样硬化病变进程。加速动脉粥样硬化病变进程。加速动脉粥样硬化病变进程。加速动脉粥样硬化病变进程。ACEA

10、CE抑制药能延缓其动脉粥样抑制药能延缓其动脉粥样抑制药能延缓其动脉粥样抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低硬化病变的进程。作用可能与其降低硬化病变的进程。作用可能与其降低硬化病变的进程。作用可能与其降低LDLLDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的氧化，抑制血管平滑肌细胞的氧化，抑制血管平滑肌细胞的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 现在学习的是第11页，共30页.抗心肌缺血与心肌保护抗心肌缺血与心肌保护作用：作用：动物实验，动物实验

11、，可能与激肽可能与激肽B2受体有关。受体有关。.对胰岛素敏感性的影响对胰岛素敏感性的影响：此作用与此作用与AngAng无关，推测可能与无关，推测可能与缓激肽，因氯缓激肽，因氯沙坦、依沙普利无此作用。沙坦、依沙普利无此作用。现在学习的是第12页，共30页三、临床应用三、临床应用v1.1.高血压：高血压：可单用或与其他抗高血压药合用治疗可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。高血压。多数多数ACE抑制抑制药药的作用的作用维维持持时间较长时间较长，一般只需，一般只需一日服一日服药药一次。一次。24小小时动态时动态血血压检测资压检测资料表明，料表明，多数多数ACE抑制抑制药药能平能平稳稳降降压压。现在

12、学习的是第13页，共30页降压时的特点降压时的特点1.在降压时不引起反射性心率增快在降压时不引起反射性心率增快;2.直立性低血压也少见直立性低血压也少见;3.不出现水钠潴留现象；不出现水钠潴留现象；4.不易产生耐药性不易产生耐药性;尽管不同的尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。现在学习的是第14页，共30页【临床应用临床应用】v2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有

13、效和安全的治疗药物，血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。现在学习的是第15页，共30页SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无）即生存与心室扩大试验。无症状症状而射血分数而射血分数40%40%的的CHFCHF患者，在心肌梗死患者，在心肌梗死3 31616天后随机分为给卡托天后随机分为给卡托普利组普利组（11151115例）和例）和对照组对照组(1116(1116例例)，随访随访4242个月。个月。结果：结果：对照组对照组病死率病死率25%，卡托卡托普利组为普利组为20%，降低约降低约19%。卡托卡托普普利组的利组的再住院率

14、减少再住院率减少22%。能达到降低病死率这能达到降低病死率这一治疗的最终目标。一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、能逆转左室肥厚、抑制心血抑制心血管的管的“重构重构”，改善心功能，增加心输出量。，改善心功能，增加心输出量。现在学习的是第16页，共30页抑制和逆转心血管重构的抑制和逆转心血管重构的药效学观察药效学观察长长期用期用药药能抑制和逆能抑制和逆转转心血管重构，减心血管重构，减轻轻左室重量，改善心肌硬度及心左室重量，改善心肌硬度及心脏脏的收的收缩缩和和舒舒张张功能，增加冠状功能，增加冠状动动脉血流量；降低脉血流量；降低动动脉壁中脉壁中层层的厚度，从而增加的厚度，从而增加动动脉的脉的顺应顺应性

15、性和改善和改善组织组织的血流的血流动动力学。力学。现在学习的是第17页，共30页现在学习的是第18页，共30页ACE抑制药抑制药治疗治疗CHF的临床应用与评价的临床应用与评价ACE抑抑制制药药既既能能消消除除或或缓缓解解CHF症症状状，提提高高运运动动耐耐力力，改改进进生生活活质质量量，又又能能防防止止和和逆逆转转心心肌肌肥肥厚厚降降低低病病死死率率。故故现现已已广广泛泛用用于于CHF 的的治治疗疗，常常与与利利尿尿药药、地地高高辛辛合合用用等等药药合合用用，作为治疗作为治疗CHF 的基础药物。的基础药物。现在学习的是第19页，共30页ACE抑制药抑制药治疗心衰的机制治疗心衰的机制:小结小结与

16、其他扩管药与其他扩管药相同之处相同之处是是:扩张血管扩张血管,改善血流动力学改善血流动力学 降低心脏前后负荷降低心脏前后负荷,改善心功能改善心功能.不同之处不同之处:v防止或防止或 逆逆 转心肌肥厚和心室重构转心肌肥厚和心室重构,降低死亡率降低死亡率 v久用仍有效久用仍有效v抗抗AngII 促生长作用促生长作用,增强缓激肽的抗生长作用增强缓激肽的抗生长作用 现在学习的是第20页，共30页【临床应用临床应用】v3.3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和由此再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌引起的心律失

17、常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。能和降低死亡率。现在学习的是第21页，共30页【临床应用临床应用】4.4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：治疗糖尿病性肾病和其他肾病：其保护肾脏的作用与降压作用无关，而其保护肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。也与缓激肽有关。现在学习的是第22页，共30页四、不良反应四、不良反应1.1.首剂低血压：以卡托普利为例，首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%3.3%的病人首的病人首次服用次服用5mg5mg后动脉压降低后动脉压降

18、低30%30%以上。以上。2.咳嗽咳嗽：与缓激肽在肺内堆积有关。缓激肽在肺内堆积有关。3.3.高血钾：高血钾：4.4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。现在学习的是第23页，共30页【不良反应不良反应】5.5.肾功能损伤：肾功能损伤：ACEIACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。失。6.妊娠：妊娠：7.7.血管神经性水肿：与缓激肽有关。血管神经性水肿：与缓激肽有关。8.8.含含-SH-SH化学结构的化学结构的ACEIACEI的不良反应：卡托普利可的

19、不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。现在学习的是第24页，共30页卡托普利的吸收受胃肠道中食物的影响较为显卡托普利的吸收受胃肠道中食物的影响较为显著。多数著。多数ACE抑制药的消除途径是通过肾脏排抑制药的消除途径是通过肾脏排泄，肾功能受损时其排泄减慢，应适当调整给泄，肾功能受损时其排泄减慢，应适当调整给药剂量。药剂量。血管紧张素转化酶抑制药的体内过程血管紧张素转化酶抑制药的体内过程现在学习的是第25页，共30页血管紧张素 II II受体（受体（ATAT 1 1 R）拮抗药拮抗药现在学习的是第26页，共30页氯沙坦（洛沙坦，氯沙坦（洛沙坦，Lo

20、sartan）现在学习的是第27页，共30页循环和局部组织中循环和局部组织中的的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖血管平滑肌增殖收缩，外周阻力收缩，外周阻力升高升高肾上腺皮质分泌肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴醛固酮，水钠潴留留促进食糜酶食糜酶(chymases)AT1促促进进AngIAngIIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药拮抗药现在学习的是第28页，共30页现在学习的是第29页，共30页AT1受体阻断药与受体阻断药与ACE抑制药比较抑制药比较相同点：相同点：相同点：相同点：药理作用相同，都是阻断药理作用相同，都是阻断药理作用相同，都是阻断药理作用相同，都是阻断RAS系统。系统。系统。系

21、统。不同点：不同点：不同点：不同点：1.1.作用范围更广更强：对所有途径的作用范围更广更强：对所有途径的作用范围更广更强：对所有途径的作用范围更广更强：对所有途径的AngAng都有阻断作用。都有阻断作用。都有阻断作用。都有阻断作用。因为因为因为因为AngAng生成途径生成途径生成途径生成途径除除除除ACEACE途径外，还存在非途径外，还存在非途径外，还存在非途径外，还存在非ACEACE途径，途径，途径，途径，CECE抑制药对非抑制药对非抑制药对非抑制药对非ACEACE途径（如食糜酶）途径（如食糜酶）途径（如食糜酶）途径（如食糜酶）无作用无作用无作用无作用。但无。但无。但无。但无ACEIACEI

22、的缓激肽的缓激肽的缓激肽的缓激肽NONO途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作用。用。用。用。2.2.不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。ACEACE抑制药抑制药抑制药抑制药使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要因素。因素。因素。因素。现在学习的是第30页，共30页