芳酸及其酯类药物的分析 (2)讲稿.ppt

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1、关于芳酸及其关于芳酸及其酯类药物的分析物的分析(2)第一页，讲稿共四十四页哦 芳酸类非甾体抗炎药属于非选择性的前列腺合成酶芳酸类非甾体抗炎药属于非选择性的前列腺合成酶COX抑制剂抑制剂COXCOX-1COX-2COX-3保护胃黏膜、血压降低保护胃黏膜、血压降低发热、炎症、疼痛发热、炎症、疼痛功能不清楚功能不清楚芳酸类药物芳酸类药物：水杨酸、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯乙酸、：水杨酸、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪甲酸。噻嗪甲酸。第二页，讲稿共四十四页哦主要内容主要内容典型芳酸类药物的结构与性质典型芳酸类药物的结构与性质鉴别试验鉴别试验 特殊杂质及检查

2、方法特殊杂质及检查方法 含量测定方法含量测定方法 4123第三页，讲稿共四十四页哦主要内容主要内容典型芳酸类药物的结构与性质典型芳酸类药物的结构与性质1水杨酸类水杨酸类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯乙酸类邻氨基苯乙酸类芳基苯酸类芳基苯酸类其他非甾体类抗炎药其他非甾体类抗炎药第四页，讲稿共四十四页哦水杨酸类药物的结构与性质水杨酸类药物的结构与性质1阿司匹林阿司匹林 Aspirin2对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 PAS-Na3双水杨酯双水杨酯 Salsalate4二氟尼柳二氟尼柳 Diflunisal第五页，讲稿共四十四页哦结结 构构 式式阿司匹林阿司匹林AspirinAspirin对氨基水

3、杨酸钠对氨基水杨酸钠 PAS-NaPAS-Na双水杨酯双水杨酯 SalsalateSalsalate二氟尼柳二氟尼柳 Diflunisal第六页，讲稿共四十四页哦邻氨基苯甲酸类结构与性质邻氨基苯甲酸类结构与性质 甲芬那酸甲芬那酸 mefenamic acid第七页，讲稿共四十四页哦邻氨基苯乙酸类结构与性质邻氨基苯乙酸类结构与性质双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium第八页，讲稿共四十四页哦芳基丙酸类结构与性质芳基丙酸类结构与性质布洛布洛芬芬 Ibuproen酮洛芬酮洛芬 Ketoprofen第九页，讲稿共四十四页哦其他非甾体抗炎药物其他非甾体抗炎药物尼美舒利尼美舒利 Nime

4、sulide对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol第十页，讲稿共四十四页哦结构特点结构特点1 12 23 34 4p分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同强度各有不同p 均有苯环、羧酸或其酯均有苯环、羧酸或其酯p 水杨酸和苯甲酸类结构中羧基直接与苯环相连水杨酸和苯甲酸类结构中羧基直接与苯环相连p 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团除了酸性基团外，各自具有本身的官能团第十一页，讲稿共四十四页哦理理 化化 性性 质质1 12 23 34 4l 酸性：其强度与取代位置和其他取代基影响酸性：其强度与取代位置和其他取代基影

5、响l 水解性水解性可用于鉴别；如反应快速且定量进行，可定量可用于鉴别；如反应快速且定量进行，可定量l 吸收光谱特性吸收光谱特性l 基团或元素特征，如基团或元素特征，如P-OH,芳伯胺芳伯胺,二苯甲酮等二苯甲酮等紫外、红外特征光谱，可用于鉴别和本类药物制紫外、红外特征光谱，可用于鉴别和本类药物制 剂的含量均匀度、溶出度等检查。剂的含量均匀度、溶出度等检查。第十二页，讲稿共四十四页哦主要内容主要内容鉴别试验鉴别试验 2化学鉴别试验化学鉴别试验光谱鉴别光谱鉴别色谱鉴别色谱鉴别第十三页，讲稿共四十四页哦配位化合物配位化合物(紫堇色紫堇色)赭色赭色米黄色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中

6、性(碱性)溶液1.水杨酸反应水杨酸反应(与与FeCl3反应反应)鉴别试验碱式苯甲酸铁盐碱式苯甲酸铁盐丙磺舒丙磺舒第十四页，讲稿共四十四页哦鉴别试验2.酚羟基反应酚羟基反应(与与FeCl3反应反应)第十五页，讲稿共四十四页哦鉴别试验3.缩合反应缩合反应 H2SO4，-H2O +橙色橙色 HOOCH3ONO2NO2HNNH2第十六页，讲稿共四十四页哦鉴别试验4.重氮化重氮化-耦合反应耦合反应 具有芳伯氨基或潜在芳伯氨具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均能发生此反应。基的药物均能发生此反应。第十七页，讲稿共四十四页哦5.分解产物的反应分解产物的反应AspirinAspirin鉴别试验第十八页，讲稿共四

7、十四页哦鉴别试验6.氧化反应氧化反应 甲芬那酸加浓甲芬那酸加浓H2SO4溶解，与重铬酸钾反应显深蓝色，溶解，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变棕绿色。随即变棕绿色。甲芬那酸甲芬那酸 mefenamic acid第十九页，讲稿共四十四页哦鉴别试验鉴别试验7.特征元素的反应特征元素的反应7.1 氯元素氯元素双氯芬酸钠双氯芬酸钠Na2CO3高温，炽灼灰化高温，炽灼灰化Cl-7.2 硫元素硫元素 尼美舒利尼美舒利高温分解高温分解H2S第二十页，讲稿共四十四页哦9.IR吸收光谱吸收光谱 8.UV特征吸收特征吸收p 最大、最小吸收波长最大、最小吸收波长p 吸收度吸收度p 两波长的吸收度比值两波长的吸收度比值比

8、较被测物质与标准物质的比较被测物质与标准物质的IR光谱是否一致光谱是否一致鉴别试验鉴别试验ChP2010版采用版采用IR对这类药物进行鉴别对这类药物进行鉴别第二十一页，讲稿共四十四页哦水杨酸的水杨酸的IR吸收光谱图吸收光谱图第二十二页，讲稿共四十四页哦主要内容主要内容特殊杂质及检查方法特殊杂质及检查方法 3阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚甲芬那酸甲芬那酸第二十三页，讲稿共四十四页哦Aspirin的特殊杂质的由来与方法检查的特殊杂质的由来与方法检查vAcetyl Salicylic Acid副产物副产物SASAASAASAAspirin生产工艺生产工艺第二十四页，讲稿共四十四页哦由苯酚生

9、成的特殊杂质由苯酚生成的特殊杂质醋酸苯酯醋酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯Aspirin的特殊杂质的由来与方法检查的特殊杂质的由来与方法检查第二十五页，讲稿共四十四页哦 SA炽灼残渣炽灼残渣苯酚苯酚易碳化物易碳化物溶液的澄清度溶液的澄清度重金属重金属AspirinAspirin 有关物质控制方法有关物质控制方法第二十六页，讲稿共四十四页哦p溶液的澄清度溶液的澄清度：检查碳酸钠溶液中的不溶物：检查碳酸钠溶液中的不溶物 检查苯酚和三种酯：醋酸苯酯，水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯检查苯酚和三种酯：醋酸苯酯，水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯 原理：杂质原理：杂质Na2CO3试液中不溶，而阿

10、司匹林溶于试液中不溶，而阿司匹林溶于Na2CO3试液试液。pp 水杨酸杂质的检查水杨酸杂质的检查 检查方法：比色法（与一定量的水杨酸对照液比较）检查方法：比色法（与一定量的水杨酸对照液比较）反应原理：与反应原理：与FeCl3溶液生成有颜色的物质。溶液生成有颜色的物质。pp HPLC法法(P208)自身对照法自身对照法:供试品溶液稀释液供试品溶液稀释液(0.5%)比较比较限量标准：除水杨酸外，其它有关物质的峰面积和不得大于限量标准：除水杨酸外，其它有关物质的峰面积和不得大于 对照峰的面积对照峰的面积Aspirin 有关物质控制方法有关物质控制方法第二十七页，讲稿共四十四页哦Mefenamic a

11、cid有关物质检查有关物质检查甲芬那酸甲芬那酸2,3-二甲基苯胺二甲基苯胺(具有中枢神经毒性和肝毒性具有中枢神经毒性和肝毒性)2,3-二甲基苯胺检查方法：二甲基苯胺检查方法：GC,标准品对照法比较色谱峰峰面积标准品对照法比较色谱峰峰面积,限度为限度为0.01%GC条件条件:PEG-20M，对照品采用恒温，对照品采用恒温150，供试品采用程序升温，供试品采用程序升温第二十八页，讲稿共四十四页哦Paracetamol有关物质检查有关物质检查p 对氨基酚：对氨基酚：HPLC,外标法外标法p 其他有关物质：其他有关物质：HPLC,自身对照法自身对照法,色谱条件同含量测定色谱条件同含量测定p 对氯苯乙酰

12、胺对氯苯乙酰胺:HPLC,外标法外标法,因极性低因极性低,色谱条件不同于含量测定色谱条件不同于含量测定第二十九页，讲稿共四十四页哦主要内容主要内容含量测定方法含量测定方法 4基于药物结构中基于药物结构中游离羧酸的酸性游离羧酸的酸性和和芳环紫外吸收芳环紫外吸收特性特性p 原料药：原料药：酸碱滴定分析酸碱滴定分析p 制剂的溶出度、含量均匀度等定量测定：制剂的溶出度、含量均匀度等定量测定：UVp 制剂含量测定：制剂含量测定：UV-Vis,HPLC第三十页，讲稿共四十四页哦以以Aspirin(ASA)及其制剂为例及其制剂为例苯甲酸苯甲酸pKa 4.20AspirinpKa 3.49水杨酸水杨酸pKa

13、2.98酸性较强酸性较强羧酸邻位羧酸邻位-OH是吸电子基团；是吸电子基团；分子内形成氢键，增加分子极性。分子内形成氢键，增加分子极性。因此，可采取因此，可采取直接滴定法直接滴定法1.酸碱滴定法酸碱滴定法 Acid-base titration method第三十一页，讲稿共四十四页哦1.1 直接滴定法直接滴定法ppKa 36 的药物溶于的药物溶于中性乙醇中性乙醇，可直接用，可直接用NaOH滴定滴定液液滴定滴定ppKa 69 的药物要用的药物要用非水溶液滴定法非水溶液滴定法第三十二页，讲稿共四十四页哦中性乙醇：中性乙醇：对指示剂对指示剂(酚酞酚酞)而言为中性，可消除滴定误差。而言为中性，可消除滴

14、定误差。乙醇呈酸性，滴定时会消耗乙醇呈酸性，滴定时会消耗NaOH滴定液。滴定液。乙醇作用：乙醇作用：溶解溶解ASA；防止防止ASA在水溶液中滴定过程水解。在水溶液中滴定过程水解。本法特点：本法特点：简单、快速简单、快速;酯键水解干扰酯键水解干扰(需快速滴定需快速滴定)，酸性杂质干扰，酸性杂质干扰(如如SA);本法专属性较差，若本法专属性较差，若SA不合格，不宜采用本法。不合格，不宜采用本法。1.1 直接滴定法直接滴定法第三十三页，讲稿共四十四页哦1.2 水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 USP23方法：取本品约方法：取本品约1.5g，精密称定，精密称定，准确加准确加NaOH 滴定液滴定液(0.

15、5mol/L)50.0ml，煮沸煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4滴滴定液定液(0.25mol/L)滴定剩余的滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的的NaOH(0.5ml/L)相当于相当于45.04mg的的ASA。优点优点：消除了酯键水解的干扰：消除了酯键水解的干扰缺点缺点：酸性杂质干扰：酸性杂质干扰 第三十四页，讲稿共四十四页哦1.3 两步滴定法两步滴定法用于用于Aspirin片剂的含量测定片剂的含量测定片剂中含有酸性稳定剂片剂中含有酸性稳定剂水解产物水解产物水杨酸水杨酸SA HAc枸橼酸枸橼酸Cit

16、ric acid酒石酸酒石酸Trataric acid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第三十五页，讲稿共四十四页哦第二步第二步 剩余滴定法剩余滴定法第一步第一步 NaOH滴定所有的酸：滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc1.3 两步滴定法两步滴定法第三十六页，讲稿共四十四页哦片剂含量测定结果的计算片剂含量测定结果的计算 剩余滴定法剩余滴定法 1.3 两步滴定法两步滴定法第三十七页，讲稿共四十四页哦1.4 双相滴定法双相滴定法Ch.P 2005用于苯甲酸钠的测定用于苯甲酸钠的测定:苯甲酸钠易溶于水苯甲酸钠易溶于水，滴定产物，滴定产物苯甲酸不溶

17、于水苯甲酸不溶于水，不利于终点，不利于终点的正确判断。因此，利用的正确判断。因此，利用苯甲苯甲酸能溶于有机溶剂酸能溶于有机溶剂的性质，采的性质，采用双相滴定法。用双相滴定法。HCl乙醚乙醚(苯甲酸苯甲酸)H2O(苯甲酸钠苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙 橙红色第三十八页，讲稿共四十四页哦 2.柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法ASA capsule 等制剂等制剂除用上述两步滴定法外，除用上述两步滴定法外，最好用色谱法最好用色谱法，可以可以分离酸性杂质分离酸性杂质和和辅料辅料以及以及稳定剂稳定剂等，经分离后同时测定等，经分离后同时测定ASA与与SA 如

18、如USP用柱分配色谱用柱分配色谱-UV测定测定ASA Capsule第三十九页，讲稿共四十四页哦硅藻土3g+NaHCO3液2ml玻璃棉供试品的氯仿溶液1、5ml、25ml氯仿洗脱氯仿洗脱（中性或碱性物质洗脱中性或碱性物质洗脱）2、冰醋酸氯仿（、冰醋酸氯仿（1100）10ml、85ml 洗脱洗脱Aspirin,SA等成钠盐，在柱上保留等成钠盐，在柱上保留ASA游离，被洗脱，而游离，被洗脱，而SA等酸性较强，等酸性较强，HAc不能使不能使游离，而仍被保留。游离，而仍被保留。=280 nm 2.柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法第四十页，讲稿共四十四页哦UV含量测定方法的计算公式含量

19、测定方法的计算公式对照法对照法百分比吸收系数法百分比吸收系数法 2.柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法第四十一页，讲稿共四十四页哦3.HPLCCh.P 2010年版，收载的芳酸类非甾体抗炎药物制剂年版，收载的芳酸类非甾体抗炎药物制剂大多采用大多采用离子抑制离子抑制-反相高效液相色谱法反相高效液相色谱法测定，用测定，用外外标法标法计算含量。计算含量。ASA的的HPLC含量测定色谱条件：含量测定色谱条件：ODS，HCN-THF-HAc-H2O(20:5:5:70),276nm。系统适应性试验：系统适应性试验：n 按按ASA峰计算不低于峰计算不低于3000；ASA和和SA的分离度应符合要求。的分离度应符合要求。第四十二页，讲稿共四十四页哦外标法外标法HPLC含量测定方法的计算公式含量测定方法的计算公式3.HPLC第四十三页，讲稿共四十四页哦感感谢谢大大家家观观看看第四十四页，讲稿共四十四页哦