药物分析药物的杂质检查.ppt

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1、药物分析药物的杂药物分析药物的杂质检查质检查现在学习的是第1页，共59页第一节 药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度一、药物的杂质与纯度1.纯度（纯度（Purities）药物的纯净程度药物的纯净程度2.杂质杂质(Impurities)药物中存在的药物中存在的无治疗作用无治疗作用或或影响影响药物的药物的稳定性稳定性和和疗效疗效，甚至对人体健康甚至对人体健康有害有害的物质。的物质。简言之简言之:任何影响药品纯度的物质。任何影响药品纯度的物质。现在学习的是第2页，共59页第一节 药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度一、药物的杂质与纯度药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,

2、综合评定。现在学习的是第3页，共59页3.药物纯度与试剂纯度药物纯度与试剂纯度第一节 药物的杂质与限量共同点均规定所含杂质均规定所含杂质的的种类种类和和限量限量.不同点药物纯度从用药药物纯度从用药安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只有合格品和只有合格品和不合格品不合格品.试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的它不考虑杂质对生物体的生理作用生理作用及及毒副作用毒副作用.化学试剂一般分为4个等级基准试剂、优级纯或特种

3、试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯化学试剂不能化学试剂不能代替药品！代替药品！现在学习的是第4页，共59页第一节 药物的杂质与限量二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽精制中未除尽制剂过程制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或

4、因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化现在学习的是第5页，共59页第一节 药物的杂质与限量v生产过程中引入杂质例子生产过程中引入杂质例子:双氯非那胺双氯非那胺现在学习的是第6页，共59页第一节 药物的杂质与限量v贮藏过程中引入的杂质例子贮藏过程中引入的杂质例子:v抗甲状腺药卡比马唑抗甲状腺药卡比马唑现在学习的是第7页，共59页第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量自然界分布广泛，在多种药自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易物的生产和贮藏过程中容易

5、引入的杂质，它们含量的高引入的杂质，它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。低与生产工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。所以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和贮藏过是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。这类杂质随药物不同则不同。现在学习的是第8页，共59页三、杂质的限量三、杂质的限量(Limit Test)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(parts per million,ppm)杂质限量控制限量检查对照法对照法灵敏度法灵敏度法比较法比较法定量测定杂质含量注意平行原则第一节第一节 药物的

6、杂质与限量药物的杂质与限量现在学习的是第9页，共59页第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量v对照法：对照法：取一定量的被检测杂质标准液和一定量取一定量的被检测杂质标准液和一定量供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。以确定杂质含量是否超过限量。v该法应该注意该法应该注意平行原则平行原则，即供试溶液和对照溶液，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应。如加入的试剂、反应在完全相同的条件下反应。如加入的试剂、反应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才有可比性。有可比

7、性。现在学习的是第10页，共59页第一节 药物的杂质与限量v灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在一定条件下反应，不得有正反应出现。一定条件下反应，不得有正反应出现。v比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定的比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定的杂质参数，与规定的限量相比，不得更大。杂质参数，与规定的限量相比，不得更大。v杂质限量计算法如下：杂质限量计算法如下：现在学习的是第11页，共59页第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量注意单位统一！现在学习的是第12页，共59页第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量示例一 茶苯拉明中

8、氯化物检查取本品取本品0.30g 置置200 ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨试液、氨试液3ml和和10%硝酸铵溶液硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热，置水浴上加热5min，加硝酸银试液，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续，滤过，取续滤液滤液25ml置置50ml50ml纳氏比色管中，加稀硝酸纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至，加水稀释至50ml，摇匀，摇匀，在暗处放置在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液，与标准氯化钠溶液(10g

9、Cl-/ml)1.5 ml制成的对照液比较，制成的对照液比较，求氯化物的限量求氯化物的限量。C=10 g/mlV=1.5 mlS=?现在学习的是第13页，共59页第一节 药物的杂质与限量v示例二示例二v谷氨酸钠中重金属的检查：取本品谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准铅溶液（，依法检查，与标准铅溶液（10gPb/ml）所呈的）所呈的颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（液（V）多少毫升？）多少

10、毫升？现在学习的是第14页，共59页示例三 肾上腺素上酮体的检查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加盐酸溶液量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻溶解并稀释至刻度，摇匀，在度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收，酮体的百分吸收系数为系数为435，求酮体的限量，求酮体的限量V样品=100 mlC酮体=?S样品=0.2 g第一节 药物的杂质与限量现在学习的是第15页，共59页习题一 磷酸可待因中吗啡的检查取本品取本品0.10 g,加盐酸溶液加盐酸溶液(9-1000)使溶解成使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液，加亚硝酸钠试液2ml，放置

11、，放置15min，加氨试液，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液，所显颜色与吗啡试液 取无水吗啡取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成使溶解成100ml 5.0ml用同一方法制成的对照液比用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？较，不得更深。问限量是多少？第一节 药物的杂质与限量现在学习的是第16页，共59页习题二 苯巴比妥钠中重金属的检查取本品取本品2.0g,加水加水32ml，溶解后缓缓加入，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液盐酸溶液8ml，充分振，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液，加酚酞指示液1 1

12、滴与氨试液恰显滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成与水适量成25ml，依法检查，含，依法检查，含重金属不得超过重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液。试计算应取得标准铅溶液(每每1ml相当于相当于10g Pb)的体积。的体积。第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量现在学习的是第17页，共59页第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法v一般有化学方法、色谱方法、光谱方法、物理方法一般有化学方法、色谱方法、光谱方法、物理方法化学方法：显化学方法：显色色现在学习的是第18页，共59页显色反应显色反应现在学习的是第19页，共59页

13、沉淀反应沉淀反应v盐酸肼屈嗪中游离肼的检查盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:生成生成沉淀沉淀现在学习的是第20页，共59页其它其它:生成气体或者滴定法生成气体或者滴定法v生成气体生成气体:NH3v滴定法滴定法:如如v硫酸亚铁中的硫酸亚铁中的高铁盐高铁盐检查检查书上反应式有书上反应式有误，你们发现误，你们发现了吗？了吗？碘的显色碘的显色现在学习的是第21页，共59页第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法二二:色谱法是杂质检查的首选方法色谱法是杂质检查的首选方法1TLC法：法：(1)杂质对照法杂质对照法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展

14、开，进行斑点定位。将杂，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位。将杂质斑点进行对应比较判断。质斑点进行对应比较判断。(2)供试品溶液自身稀释法供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展开比较。开比较。(3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。(4)对照药物法对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照，比较采用与供试品相同药物作为对照，比较斑点、颜色。斑点、颜色。并进行对比控制。并进行对比控制。以后常用术语，要知道以后常用术语

15、，要知道操作方法操作方法现在学习的是第22页，共59页第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法HPLC色谱法，注意计算方法，外标色谱法，注意计算方法，外标法，加校正因子的计算方法。法，加校正因子的计算方法。s：已知药物对照品；：已知药物对照品；R：已知杂质对照品；：已知杂质对照品；X：未知杂质：未知杂质S：另一已知药物：另一已知药物现在学习的是第23页，共59页气相色谱法气相色谱法v气相色谱法：挥发性杂质的检测气相色谱法：挥发性杂质的检测v计算方法：标准溶液加入法计算方法：标准溶液加入法光谱法光谱法:看书看书现在学习的是第24页，共59页第二节 一般杂质的检查方法(四四)热分析法（热分析法（

16、Thermal analysis）测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法热重分析法(Thermogravimetric Analysis,TGA)差热分析法差热分析法(Differential Thermal Analysis,DTA)差示扫描量热法差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry,DSC)现在学习的是第25页，共59页第二节 一般杂质的检查方法1.1.热重分析法热重分析法 (TGA)供试品TGA热重曲线WWWW结晶水失重台阶 应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变

17、化的热分析技术变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率质量的百分率.现在学习的是第26页，共59页特 点v分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.v灵敏度高,可达1 g以下v 测定速度快v 可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.现在学习的是第27页，共59页第二节 一般杂质的检查方法2.2.差热分析法差热分析法 (DTA)在程序控制温度下，在程序控制温度下，测量供试品和惰性测量供试品和惰性参比物参比物(常用石英砂、常用石英砂、煅制煅制MgO)MgO)之间的之间的温温度差度差与与温度温度(或时间或时间)关系的热

18、分析技关系的热分析技术术T TT供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰现在学习的是第28页，共59页DTA用途用途(1)熔点测定熔点测定熔程熔程T T=0现在学习的是第29页，共59页(2)定性和纯度检定定性和纯度检定根据峰的数目、形状、位根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别置对供试品进行纯度判别T供试品对照品现在学习的是第30页，共59页G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()草酸钙(CaC2O4H2O)的热重曲线在温度在温度T1时时 CaC2O4H

19、2O CaC2O4+H2O在温度在温度T2时时 CaC2O4 CaCO3+CO在温度在温度T3时时 CaCO3 CaO+CO2现在学习的是第31页，共59页10090807060DTAT(/min)196233盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线现在学习的是第32页，共59页3.3.差示扫描量热法差示扫描量热法 (DSC)第二节 一般杂质的检查方法 测量保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.样品样品参比参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器现在学习的是第33页，共59页用于待测物质的用于待测物质的鉴别鉴别、晶型鉴别晶型鉴别、纯度

20、检查纯度检查以及以及熔点熔点和和水分水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓焓的变化。的变化。不纯物质的DSC图t(min)T现在学习的是第34页，共59页不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质现在学习的是第35页，共59页应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型现在学习的是第36页，共59页甲磺酸二氢麦角毒碱的甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA

21、DSC-TGA曲线曲线50100150200DSCTGA失溶剂失水分解现在学习的是第37页，共59页第三节 一般杂质的检查方法一、氯化物检查法一、氯化物检查法供试品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml 暗处放置5min(避免AgCl分解)现在学习的是第38页，共59页二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法第三节 一般杂质的检查方法三、铁盐检查法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法(Ch.P 和USP采用)红色现在学习的是第39页，共59页第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl

22、4ml过硫酸铵 50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容现在学习的是第40页，共59页2.巯基醋酸法(BP采用)第三节 一般杂质的检查方法红色现在学习的是第41页，共59页第三节 一般杂质的检查方法四、重金属检查法四、重金属检查法 (Pb)现在学习的是第42页，共59页1.第一法 硫代乙酰胺法第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法条件：v 介质：介质：醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液 (pH 3.5)2ml v 试剂：硫代乙酰胺试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2mlv 杂质对照液：杂质对照液：PbNO3 (10g/ml)v 灵敏度范围：灵敏度范围：1020 g /27m

23、l黄色至棕黑色混悬液现在学习的是第43页，共59页2.第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法第三节 一般杂质的检查方法 缓缓炽灼缓缓炽灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供试品供试品 炭化炭化 加热加热 HNO3 500-600H2SO4 除尽除尽 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按按第一法第一法检查检查 蒸干 氨试液氨试液注意：注意：做空白试验做空白试验 现在学习的是第44页，共59页第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法3.第三法 硫化钠法现在学习的是第45页，共59页第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法五、砷盐检查法五、

24、砷盐检查法 (一一)古蔡氏法古蔡氏法 (Gutzeit)黄色棕色黑色溴化汞试纸溴化汞试纸现在学习的是第46页，共59页第三节 一般杂质的检查方法 古古蔡蔡氏氏法法检检砷砷器器8cm有孔玻有孔玻璃旋塞璃旋塞导气管导气管AsH3发生瓶发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体现在学习的是第47页，共59页注意事项v 砷斑不稳定，应干燥、避光、砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较立即比较。v 有机结合态的砷应有机结合态的砷应破坏破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于后检查（加酸或碱），但温度应低于600600 C C。v 供试品若为铁盐，能消耗

25、碘化钾和氯化亚锡，可加供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡酸性氯化亚锡，使，使高铁离子还原后检查。高铁离子还原后检查。v供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。v锑盐锑盐含量较多时，可改用含量较多时，可改用白田道夫白田道夫（Bettendorff）法检查砷）法检查砷第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法现在学习

26、的是第48页，共59页(二二)二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag(DDC)法法 第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法红色胶态银目视比色法510nm 测定A值现在学习的是第49页，共59页v线性范围：110 g/40mlv含锑药物不干扰测定v用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定书中没有书中没有D第三节 一般杂质的检查方法现在学习的是第50页，共59页(三三)次磷酸法次磷酸法 第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法棕色1)用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。2）灵敏度较古蔡法低。现在学习的是第51页，共59页第三节 一般杂质的检查

27、方法六、干燥失重法六、干燥失重法干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行）现在学习的是第52页，共59页七、水分测定法七、水分测定法第三节 一般杂质的检查方法A供试品消耗的Fisher试液的体积B空白消耗的Fisher试液的体积F每1mlFisher试剂相当于水的重量(mg)W供试品的重量现在学习的是第53页，共59页第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法催化剂催化剂硫酸吡啶，不硫酸吡啶，不稳定稳定氢碘酸吡

28、啶氢碘酸吡啶甲基硫酸氢甲基硫酸氢吡啶，稳定吡啶，稳定现在学习的是第54页，共59页指示终点方法：Fisher试液颜色 淡黄色红棕色永停法(以后讲）第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法催化剂催化剂忘记加甲醇了，忘记加甲醇了，起稳定作用起稳定作用现在学习的是第55页，共59页八、炽灼残渣八、炽灼残渣 (Residue on ignition)系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。0.1%0.2%12 mg第三节 一般杂质的检查方法现在学习的是第56页，共59页第三节 一般杂质的检查方法残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用

29、的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。九、易炭化物检查法九、易炭化物检查法十、残留溶剂法十、残留溶剂法现在学习的是第57页，共59页第三节 一般杂质的检查方法色谱系统与系统适用性试验色谱系统与系统适用性试验(System Suitability Tests;SSTs)以直径为以直径为0.25-0.18mm0.25-0.18mm的二乙烯苯的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为孔小球作为固定相，柱温为80-17080-170；并；并符合下列条件符合下列条件：用待测物的色谱峰计算的用待测物的色谱峰计算的N应大于应大于10001000；内标物与待测物的两个色谱峰的内标物与待测物的两个色谱峰的R1.51.5；每个标准溶液进样每个标准溶液进样5 5次，所得待测物与内标物峰面积次，所得待测物与内标物峰面积之比的之比的RSD5%5%；若以若以外标法外标法测定，所得待测物峰面积的测定，所得待测物峰面积的RSD10%10%现在学习的是第58页，共59页v进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液的浓度；v进行定量测定时，应根据供试品中实际残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。v对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。第三节 一般杂质的检查方法现在学习的是第59页，共59页