降血糖药激素药激素讲稿.ppt

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1、关于降血糖药激素药激素1第一页，讲稿共一百五十三页哦2内分泌系统内分泌腺第二页，讲稿共一百五十三页哦3常见的内分泌系统疾病n糖尿病n甲亢n子宫内膜异位症n月经量不规律n痛经n月经妇科疾病内科疾病第三页，讲稿共一百五十三页哦4第一节 降血糖药n糖尿病一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病n由于不同原因引起胰岛素分泌不足或作用减低n导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现n并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统或器官的慢性病变n发病率高，危害性较大第四页，讲稿共一百五十三页哦5糖尿病n型糖尿病n胰岛素依赖型（胰岛素绝对不足）n因体内胰岛细胞受损，致使血浆中的胰岛素水平

2、远低于正常值n外源性胰岛素n型糖尿病n非胰岛素依赖型（胰岛素相对不足）n胰岛素分泌障碍较轻，血浆中胰岛素水平正常或稍低，靶组织对胰岛素反应不敏感n改善靶细胞对胰岛素的敏感性，或者促使胰岛细胞分泌更多的胰岛素第五页，讲稿共一百五十三页哦6一、肽类降血糖药n胰岛素由胰脏细胞分泌的一种具有降血糖作用的蛋白质激素n20世纪20年代发现具有降血糖的作用n粗制品即成功地用于糖尿病人的治疗n逐渐成为糖尿病人控制血糖的主要治疗药物 第六页，讲稿共一百五十三页哦7胰岛素n由16种51个氨基酸组成n人胰岛素A链有21个、B链有30个氨基酸6 7 8 9 11 20730 26 24 23 22Glu-Val-Il

3、e-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu 4 1A链Asn-Val-Phe-HB链HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg3 119 21第七页，讲稿共一百五十三页哦8胰岛素n猪胰岛素与人胰岛素最为相似n牛胰岛素有3个氨基酸不同6 7 8 9 11 20730 26 24 23 22Glu-Val-Ile-

4、Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu 4 1A链Asn-Val-Phe-HB链HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg3 119 21(Ala)猪胰岛素第八页，讲稿共一百五十三页哦9人胰岛素nMW 5807.690n为白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10m以下n两性，等电点pH5.355.45n6个胰岛素

5、分子与2个Zn2+组成结晶状的金属蛋白复合物，又称为结晶胰岛素单体晶型随结晶时的pH变化而不同：pH 5.2 楔型、双晶或哑铃型pH 5.86.2 六面体或斜六面体pH6.2 斜六面体结晶胰岛素无活性，在水溶液中解离成单体而起作用第九页，讲稿共一百五十三页哦10胰岛素的稳定性n在溶液中不稳定：n胰岛素锌溶液在4下、pH 23时，A链21位天冬氨酸水解脱氨成酸，或与B链N端苯丙氨酸的氨基反应，生成交联分子n26放置半年，则90%的胰岛素转化成脱氨产物n在中性条件下，则B链3位的天冬酰氨酸脱氨nA链8位苏氨酸和9位丝氨酸间还可发生裂解而形成降解产物n胰岛素之间或胰岛素与鱼精蛋白可发生交联反应而失活

6、第十页，讲稿共一百五十三页哦11胰岛素19 211626 24 23 22Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu1A链Asn-Val-Phe-HB链HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg19 21与胰岛素的活性有关5如果将胰岛素的A、B链分开则生物活性完全消失B链的C末端8肽被切除后

7、，则其活性只有1%第十一页，讲稿共一百五十三页哦12胰岛素的作用机制n不易进入靶细胞而只作用于胰岛素受体n抑制腺苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP，同时加速cAMP的分解n使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞内，加速葡萄糖的酵解和氧化、促进糖原的合成和贮存、抑制糖异生和糖原分解n促进葡萄糖转变为脂肪并抑制其分解n促进氨基酸的活化，增进蛋白质的合成 第十二页，讲稿共一百五十三页哦13胰岛素的临床应用n使用现状：长期以来，多用猪胰岛素n多肽杂质：高血糖素、胰多肽、血管肠多肽及胰岛素原n副 作 用：自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式、加重症糖尿病人微血管病变

8、、加速病人胰功能衰竭和引起过敏等n结构转变：将猪胰岛素用酶化学和半合成法转变成人胰岛素n杂质控制：中国药典规定多肽杂质10ppmn临床应用：胰岛功能完全丧失，必须补充外源性胰岛素第十三页，讲稿共一百五十三页哦14二、合成降血糖药约90的糖尿病患者属型糖尿病，其血糖增高可能的主要原因有：胰岛素分泌不足胰岛素释放延迟胰岛素外周组织作用损害肝糖产生增加第十四页，讲稿共一百五十三页哦15n2010年抗糖尿病在研新药第十五页，讲稿共一百五十三页哦16常用的口服降糖药胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类、苯丙氨酸类胰岛素增敏剂 双胍类、噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物 -葡萄糖苷酶抑制剂类第十六页，讲稿共一百五

9、十三页哦171.胰岛素分泌促进剂包括：磺酰脲类和苯丙氨酸衍生物 1）磺酰脲类1942年，Janbon，治疗伤寒磺胺异丁基噻二唑 低血糖副反应 1955年，降糖药氨磺丁脲 骨髓抑制及肝毒性而停用 第十七页，讲稿共一百五十三页哦18 常见磺酰脲类口服降血糖药甲苯磺丁脲tolbutamide(612h,23次)氯磺丙脲chlorpropamide(2460h,1次)醋磺己脲acetohexamide(1218h,12次)妥拉磺脲tolazamide(618h,12次)格列齐特gliclazide(24h,23次)格列波脲glibornuride（24h,23次）格列本脲glibenclamide(2

10、4h,12次)格列吡嗪glipizide（1218h,23次)格列喹酮gliquidone(8h,3次)格列美脲glimepiride(24h,12次)第十八页，讲稿共一百五十三页哦19作用机制（1）与胰腺细胞膜的受体结合，剌激胰岛素分泌，加快葡萄糖的摄取（2）减少肝脏对胰岛素的消除（3）还能提高靶细胞对胰岛素的敏感性（长期使用），通过增加胰岛素受体的数量以及增强胰岛素与其受体的结合而起作用第十九页，讲稿共一百五十三页哦20甲苯磺丁脲 Tolbutamide4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺N-(butylamino)carbonyl-4-methyl benzenesulfonamide白

11、色结晶或结晶性粉末；无臭，无味在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶mp.126130第二十页，讲稿共一百五十三页哦21甲苯磺丁脲的性质n酸性：可溶于氢氧化钠溶液（含量测定）第二十一页，讲稿共一百五十三页哦22甲苯磺丁脲的性质n脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀，mp.138n滤液中和，释放出有臭味的正丁胺（定性鉴别）第二十二页，讲稿共一百五十三页哦23合成第二十三页，讲稿共一百五十三页哦24甲苯磺丁脲n为短效磺酰脲类降糖药，半衰期约6小时n代谢：在肝脏降解氧化为(I)或(II)而失活n临床：II型糖尿病，尤其对老年糖患者n毒性：罕有急性毒性作用，但肝、肾功能

12、不良者忌用第二十四页，讲稿共一百五十三页哦25格列本脲 GlibenclamideN-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺5-chloro-N-2-4-(cyclohexylamino)carbonyl amino sulfonylphenylethyl-2-methoxy benzamide又名：优降糖第二十五页，讲稿共一百五十三页哦26格列本脲 Glibenclamiden白色结晶性粉末；几乎无臭，无味n在氯仿中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚不溶nmp.170174，熔融时同时分解第二十六页，讲稿共一百五十三页哦27格列本脲 Glibenclamid

13、en正常条件下比较稳定，但对湿度比较敏感，在醇溶液中能逐渐转化成(I)和()n中国药典规定要对其进行检查第二十七页，讲稿共一百五十三页哦28格列本脲的合成第二十八页，讲稿共一百五十三页哦29格列本脲 Glibenclamiden为强效降糖药，是第二代磺酰胺类口服降血糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲首次上市n降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍n用于中、重度2型糖尿病患者n口服吸收快速、完全，生物利用度高，服药后约lh起效，半衰期约为1016h，药效持续1624h第二十九页，讲稿共一百五十三页哦30格列本脲 Glibenclamiden主要在肝脏代谢反式-4-羟基格列本脲顺式-3-

14、羟基格列本脲第三十页，讲稿共一百五十三页哦31构效关系 R1用-芳酰胺乙基取代同时将R2用脂环或含氮脂环取代即成为第二代磺酰脲类降血糖药物（作用增强，毒性降低）R2应有一定的体积和亲脂性碳原子数为36个时较显著碳原子数大于12，则活性失去R1主要影响作用强度和时间：R1为CH3-、NH2-、CH3CO-、X-、CH3S-和F3C-等时可以增强降血糖活性CH3-易氧化成HOCH2-和-COOH而失去活性，半衰期较短RX时，不易代谢失活，半衰期较长第三十一页，讲稿共一百五十三页哦32格列吡嗪 Glipizide5-甲基-N-2-4-环己氨基羰基氨基磺酰基苯基乙基吡嗪甲酰胺N-2-4-(cycloh

15、exylamino)carbonylaminosulfonyl phenylethyl-5-methylpyrazine carboxamide 第三十二页，讲稿共一百五十三页哦33格列吡嗪 Glipizide白色或类白色的结晶性粉末，无臭，几乎无味在水中不溶，在乙醚和氯仿中略溶mp.203206本品的代谢为环己烷环上的氧代和吡嗪环的裂解代谢产物均无活性第三十三页，讲稿共一百五十三页哦34格列吡嗪 Glipizide第二代磺酰脲类口服降糖药作用于胰岛细胞，促进内源性胰岛素分泌抑制肝糖原分解、促进肌肉利用葡萄糖还可能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性用于非胰岛素依赖性糖尿病第三十四页，讲稿共一百五

16、十三页哦35格列美脲 Glimepiride1-4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基苯磺酰基-3-(反式-4-甲基环乙基)脲1-4-2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl phenylsulfonyl-3-(trans-4-methylcyclohexyl)urea第三十五页，讲稿共一百五十三页哦36格列美脲 Glimepiride第二代口服降血糖药显效快，作用时间长其降糖效果与格列本脲相似但用量较小，比后者更安全 第三十六页，讲稿共一百五十三页哦372）苯丙氨酸衍生物许多氨基酸具有降

17、血糖作用，苯丙氨酸为其中之一将苯丙氨酸作为电子等排体，用于磺酰脲类药物的衍生化 新的一类苯丙氨酸衍生物第三十七页，讲稿共一百五十三页哦382）苯丙氨酸衍生物作用机理：和磺酰脲类相似点：都可剌激胰岛素的分泌阻断胰腺细胞上对 ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素分泌与磺酰脲类不同点：在胰腺细胞上另有其结合位点 第三十八页，讲稿共一百五十三页哦392）苯丙氨酸衍生物那格列奈瑞格列奈米格列奈第三十九页，讲稿共一百五十三页哦40那格列奈(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸(-)-N-(trans-4-isopropylcyclo

18、hexyl-1-carbonyl)-D-phenylalanine 第四十页，讲稿共一百五十三页哦41白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦在甲醇、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮、乙醚中溶解在乙腈中微溶，在水中不溶为多晶型化合物，已经发现有三种晶型：H型 B型 S型mp()139.7 131.8 172.0常见的是B型 和H型，目前认为H型为有效晶型具有手性，其R(-)异构体活性比S(+)异构体高100倍 那格列奈第四十一页，讲稿共一百五十三页哦42那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物，降糖作用是D-苯丙氨酸50倍体内代谢产生至少8种代谢产物均为异丙基氧化产物除一种有微弱的活性外，其余代谢产物均无活性第四

19、十二页，讲稿共一百五十三页哦43那格列奈的合成第四十三页，讲稿共一百五十三页哦44那格列奈餐前10min内服基本结构为氨基酸，所以毒性很低不良反应：轻度低血糖，视觉异常，腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘等胃肠道症状 少见肝功酶异常及皮肤过敏反应第四十四页，讲稿共一百五十三页哦45瑞格列奈(repaglinide)第一个餐时血糖调节剂作用机制：与那格列奈类似作用强度：比格列本脲高35倍半衰期：较那格列奈长代 谢：口服吸收迅速，大部分随胆汁排泄临床应用：2型糖尿病的治疗对胰腺B细胞K+-ATP通道的选择性低于那格列奈，因此心脏毒性较那格列奈高 第四十五页，讲稿共一百五十三页哦46米格列奈(mitigl

20、inide)n继瑞格列奈、那格列奈后第三个上市的餐时血糖调节剂类药物n起效更快，作用持续时间更短，疗效更强n不良反应发生率几乎与安慰剂相同n可作为早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物第四十六页，讲稿共一百五十三页哦472.胰岛素增敏剂胰岛素抵抗：n胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素的靶部位转运n高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体减少n酸中毒时受体和胰岛素的亲和力降低，靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常n其结果是机体对胰岛素的敏感性下降n是导致2型糖尿病的主要原因第四十七页，讲稿共一百五十三页哦48胰岛素增敏剂n可改善胰岛素抵抗状态n大致分为：双胍类 噻唑烷二酮类 第四十八页，讲稿共一百五十

21、三页哦491)双胍类n起源于中世纪时期，n发现山羊豆能治疗糖尿病n山羊豆中含有丰富的双胍类成分 苯乙双胍丁福明第四十九页，讲稿共一百五十三页哦50双胍类的降糖机制 n作用于胰腺外组织n增加葡萄糖的无氧酵解和利用n增加骨骼肌和肪肪组织的葡萄糖氧化和代谢n减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖n同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖n并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合，改善胰岛素抵抗，增强胰岛素的作用 第五十页，讲稿共一百五十三页哦51双胍类的降糖机制n为抗高血糖药，对正常人无降糖作用n不会引起低血糖症，降低患者餐后血糖效果尤其明显n可使体重超标的2型糖尿病患者体重减轻，或防止体重正

22、常者体重增加n不刺激胰岛素细胞分泌胰岛素n避免已经受损的细胞进一步受损坏n不增加血清胰岛素浓度并纠正高胰岛素血症n成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药 第五十一页，讲稿共一百五十三页哦52盐酸二甲双胍 Metformin hydrochloride1,1-二甲基双胍盐酸盐N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride 白色结晶或结晶性粉末；无臭在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶在丙酮、乙醚和氯仿中不溶mp.220225第五十二页，讲稿共一百五十三页哦53二甲双胍n具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4n其盐酸盐的

23、1%水溶液的pH为6.68,呈近中性n盐酸二甲双胍水溶液显氯化物的鉴别反应n盐酸二甲双胍水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色 第五十三页，讲稿共一百五十三页哦54盐酸二甲双胍的合成第五十四页，讲稿共一百五十三页哦55二甲双胍n吸收快，半衰期短(1.52.8h)n很少在肝脏代谢n也不与血浆蛋白结合n几乎全部以原形由尿排出n因此肾功能损害者禁用，老年人慎用n副作用小，使用安全第五十五页，讲稿共一百五十三页哦562)噻唑烷二酮类n结构上具有噻唑烷二酮n也可看作是苯丙酸的衍生物n不刺激胰岛素分泌n通过减少胰岛素抵抗起作用 马来酸罗格列酮 吡格列酮 第五

24、十六页，讲稿共一百五十三页哦57马来酸罗格列酮 Rosiglitazone Maleate5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 5-4-2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxyphenyl methyl-2,4-thiazolidinedione maleate 白色或类白色粉末在乙醇和pH 2.3的水性缓冲液中溶解在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低mp.122123。pKa 6.16.8 第五十七页，讲稿共一百五十三页哦58作用机制n激动过氧化物酶体-增殖体活化受体n增加脂肪细胞、肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性n促进胰

25、岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用n能改善胰岛素抵抗，降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白的水平n还可增强葡萄糖转运子1和葡萄糖转运子4对葡萄糖的摄取 第五十八页，讲稿共一百五十三页哦59马来酸罗格列酮的合成第五十九页，讲稿共一百五十三页哦60马来酸罗格列酮n临床应用：适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的2型糖尿病患者n不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血 第六十页，讲稿共一百五十三页哦61吡格列酮(pioglitazone)n降低血糖作用与罗格列酮无明显差异n降脂作用较好 第六十一页，讲稿共一百五十三页哦623.-葡萄糖苷酶抑制剂阿

26、卡波糖acarbose米格列醇miglitol伏格列波糖voglibose竞争性地与-葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性减慢淀粉和蔗糖水解速度，减缓了糖的吸收，降低餐后血糖不增加胰岛素分泌 对、型糖尿病均适用 第六十二页，讲稿共一百五十三页哦63三、其他降血糖药n醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病并发症n醛糖还原酶多羟基化合物代谢途径中的一个重要酶，与糖尿病及其并发症的发病机理及体内葡萄糖代谢有关n糖尿病患者由于过度利用糖激活醛糖还原酶催化山梨醇途径，使大量多元醇在组织中堆积，渗透压增加，产生血管、神经、肾、视网膜和晶状体等组织的水肿，从而引起并发症n抑制醛糖还原酶活性，可减少组织中山梨醇的积累第六十三页

27、，讲稿共一百五十三页哦64第十八章 降血糖药、激素n降血糖药n甾体激素n前列腺素n肽类激素 第六十四页，讲稿共一百五十三页哦65激素养大的豆芽激素养大的豆芽 第六十五页，讲稿共一百五十三页哦66第二节 甾体激素n一、概述一、概述n含有甾体母核的激素类物质含有甾体母核的激素类物质 n是一类维持生命活动，调节机体代谢、细胞发育是一类维持生命活动，调节机体代谢、细胞发育分化、促进性器官生长以及维持生殖功能的重要分化、促进性器官生长以及维持生殖功能的重要生物活性物质生物活性物质 甾烷 第六十六页，讲稿共一百五十三页哦67甾体激素的立体结构A/B、B/C、C/D的全反式A/B顺式稠合、B/C、C/D反式

28、稠合第六十七页，讲稿共一百五十三页哦68甾体激素的分类按照药理作用可分为：性激素肾上腺皮质激素雄性激素雌性激素卵泡激素(雌激素)孕激素(黄体激素)第六十八页，讲稿共一百五十三页哦69按照化学结构可分为：雌甾烷雄甾烷孕甾烷第六十九页，讲稿共一百五十三页哦70甾体药物的命名 雌二醇(Estradiol)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 睾酮(Testosterone)17-羟基雄甾-4-烯-3-酮 黄体酮(Progesterone)孕甾-4-烯-3,20-二酮 第七十页，讲稿共一百五十三页哦71二、雌激素与抗雌激素n雌甾烷的衍生物 nA环为苯环，3位有酚羟基，17位有羟基或酮基n酚羟

29、基或醇羟基常与羧酸形成酯 雌二醇 雌酮 雌三醇 第七十一页，讲稿共一百五十三页哦721.甾体雌激素三种天然雌激素中：活性：雌二醇雌酮雌三醇 1 :0.3 :0.1 雌二醇、雌酮直接从卵巢分泌雌三醇是它们的代谢产物 第七十二页，讲稿共一百五十三页哦73在酶的作用下三者可互相转化 雌二醇脱氢酶16-羟化酶16-羟化酶雌二醇脱氢酶第七十三页，讲稿共一百五十三页哦74雌二醇雌二醇 Estradiol雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇(17)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol白色或乳白色结晶性粉末；有吸湿性在乙醇、氯仿及二氧六环中溶解，在乙醇中略溶，在水中不溶

30、在碱性水溶液中可溶解，在植物油中亦可部分溶解mp.175180，比旋度7582(二氧六环)第七十四页，讲稿共一百五十三页哦75雌二醇雌二醇 Estradiol雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇(17)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol本品与硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色,再加水稀释,则变为红色。本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。第七十五页，讲稿共一百五十三页哦76雌二醇雌二醇 Estradiol是活性最强的内源性雌激素，与雌激素受体有很强的亲和力10-810-10 molL-1的浓度即能表现出活性与C-17的羟基保持同平面及0.

31、855nm 的距离雌二醇成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢为羟基形式起效 第七十六页，讲稿共一百五十三页哦77雌二醇的代谢雌二醇的代谢B=HSO4-或 葡萄糖醛酸基 从皮肤、黏膜、肌肉和胃肠道等途径吸收经肝和肠迅速代谢为活性较弱的雌酮和雌三醇其3-位或17-位的羟基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐，从尿中排出第七十七页，讲稿共一百五十三页哦78雌二醇的生物合成 睾酮 第七十八页，讲稿共一百五十三页哦79雌二醇的合成 第七十九页，讲稿共一百五十三页哦80雌二醇的应用n雌二醇为长效药n口服易被破坏，临床上多采用肌注或外用给药n主要用于卵巢功能不全或雌激素不足引起的各种症状，如更年期障碍、子宫发育不全

32、及月经失调等疾病的治疗第八十页，讲稿共一百五十三页哦81炔雌醇 Ethinylestradiol n在雌二醇17-位引人乙炔基n因增大了空间位阻，减少了代谢，活性很强n可口服19-去甲-17-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇又名乙炔雌二醇 第八十一页，讲稿共一百五十三页哦82炔雌醇 Ethinylestradiol n白色或类白色结晶性粉未n在乙醇、丙酮、二氧六环和乙醚中易溶n在氯仿中溶解n在水中不溶n可溶于氢氧化钠水溶液中nmp.182184n比旋度-2631第八十二页，讲稿共一百五十三页哦83炔雌醇 Ethinylestradiol n本品在硫酸中显橙红色，在反射光

33、照射下出现黄绿色荧光，加水稀释后呈现玫瑰红色絮状沉淀n与硝酸银试液产生白色的炔雌醇银沉淀第八十三页，讲稿共一百五十三页哦84炔雌醇的代谢n口服有效n活性是雌二醇的78倍，己烯雌酚的20倍n由于乙炔基的引入，17-羟基的氧化代谢被避免，且17-羟基的硫酸酯结合受阻，失活变慢n口服吸收好，生物利用度约4050%，消除半衰期为614h 第八十四页，讲稿共一百五十三页哦85炔雌醇的应用n为口服避孕药中最常用的雌激素n临床上主要用于治疗月经紊乱、功能性子宫出血、绝经综合征、子宫发育不全等症n与孕激素合用有抑制排卵协同作用，能增强避孕效果n可与炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药 第八十五页，讲稿共一百五十

34、三页哦862.非甾体雌激素(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚4,4-(1E)-(1,2-diethyl-l,2-ethenediyl)bisphenol 白色结晶或结晶性粉末；几乎无臭在乙醇、氯仿、乙醚或脂肪油中溶解水中几乎不溶，稀氢氧化钠溶液中溶解mp.169172(顺式异构体mp.79，不作药用)第八十六页，讲稿共一百五十三页哦872.非甾体雌激素酚羟基，遇光易氧化变质，故应遮光、密封保存加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色即消失与三氯化铁溶液生成绿色配合物缓缓变成黄色与吡啶、醋酐加热，生成二乙酰己烯雌酚沉淀（重量法含量测定）第八十七页，讲稿共一百五十三页哦88己烯雌

35、酚n药理作用与雌二醇相同，但活性更强n可以很快从胃肠道吸收n在肝中失活很慢n口服有效n多制成口服片剂或油针剂应用第八十八页，讲稿共一百五十三页哦89己烯雌酚的合成第八十九页，讲稿共一百五十三页哦90己烯雌酚的应用n为人工合成的非甾类雌激素n作用为雌二醇的23倍n临床用途与雌二醇相同，但口服有效n临床用于治疗闭经、更年期综合征、阴道炎及减少乳汁分泌n大剂量可用于前列腺癌n还可作为应急事后避孕药 第九十页，讲稿共一百五十三页哦913.抗雌激素n三苯乙烯类化合物n结构与二苯乙烯类差别不大，但生理活性却有较大的差别n与雌激素受体产生较强且持久的结合n弱的雌激素活性，明显的抗雌激素活性n氯米芬(Clom

36、ifen)、他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)第九十一页，讲稿共一百五十三页哦92第九十二页，讲稿共一百五十三页哦93枸橼酸氯米芬 Clomifen Citrate N,N-二乙基-2-4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基乙胺枸橼酸盐2-4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy-N,N-diethylethammine Citrate白色或类白色粉末在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶 第九十三页，讲稿共一百五十三页哦94氯米芬n有顺、反两种几何异构体n顺式异构体具有雌激素样活性n反式异构体则具有抗雌激素活性n药用氯米芬为两者

37、的混合物n反式异构体占30%50%第九十四页，讲稿共一百五十三页哦95氯米芬n对卵巢的雌激素受体具有较强的亲和力n与受体的竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起黄体化激素(LH)及促卵泡成熟激素(FSH)分泌，促进排卵n诱发排卵成功率达20%80%n临床用于不孕症的治疗 第九十五页，讲稿共一百五十三页哦96枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate(Z)-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基乙胺枸橼酸盐(Z)-2-4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxyl-N,N-dimethyl ethanamine citrate 第九十六页，讲稿共一百

38、五十三页哦97枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate白色结晶性粉末；无臭在水中微溶，在乙醇、甲醇及丙酮中溶解mp.140142遇光不稳定，光解生成E型异构体和环合而成菲 第九十七页，讲稿共一百五十三页哦98枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate遇光不稳定，光解生成E型异构体和两种异构体环合而成的菲 第九十八页，讲稿共一百五十三页哦99n对乳腺中的雌激素受体具有较大亲和力n对卵巢中的雌激素受体亲和力很小n用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗n各期乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和不育症的治疗n无严重不良反应 枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate第九十九页，讲稿共一百五十三页哦1

39、00雷洛昔芬(Raloxifene)乳腺和子宫细胞中：雌激素受体拮抗剂骨细胞、心血管系统中：雌激素受体激动剂 用于骨质疏松症的治疗对心血管系统有良好作用，可降低冠心病的发生率 不良反应：热潮红、腿部抽筋、头疼和体质量增加 将烯键引入环内更好的刚性，无几何异构体第一百页，讲稿共一百五十三页哦101三、雄激素、蛋白同化激素和抗雄激素n雄性激素：促进雄性及副性征发育的激素，用于内源性激素分泌不足的补充疗法n蛋白同化激素：促进蛋白质合成和骨质形成、刺激骨髓造血功能以及蛋白质代谢，使肌肉增长，体重增加，用于治疗病后虚弱和营养不良n两者无法完全分开：雄性激素同时具有蛋白同化作用 蛋白同化激素也具有雄性作用

40、第一百零一页，讲稿共一百五十三页哦1021.雄性激素n睾酮口服后，经肝脏的首过效应，绝大部分因代谢而失活n将其制成丙酸酯,做成油溶液用于肌肉注射 17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17)-hydroxyandrost-4-en-3-one propionate又名丙酸睾丸素为睾酮的前药 第一百零二页，讲稿共一百五十三页哦103睾酮在体内的生物转化 第一百零三页，讲稿共一百五十三页哦1042.同化激素苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate 17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17)-hydroxyestr-4-en-3-one phenylpropionate

41、又名苯丙酸去甲睾酮 第一百零四页，讲稿共一百五十三页哦105苯丙酸诺龙19-位失碳雄激素类衍生物19-位失碳后，雄激素活性降低，蛋白同化活性增强为最早使用的同化激素类药物。第一百零五页，讲稿共一百五十三页哦106苯丙酸诺龙n常制成注射剂供肌注使用n作用时间长，可达12周n临床应用：营养不良、慢性消耗性疾病、烫伤、恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合、严重骨质疏松症、早产儿、侏儒症及儿童发育不良等疾病的治疗n副作用：男性化及对肝脏的毒性 长期使用可引起黄疸及肝功能障碍 第一百零六页，讲稿共一百五十三页哦1073.雄性激素拮抗剂根据作用机制：n雄性激素受体拮抗剂（抗雄激素）n雄性激素生物合成抑制剂（5-

42、还原酶抑制剂）第一百零七页，讲稿共一百五十三页哦1081)雄性激素受体拮抗剂n竞争性地与二氢睾酮受体结合n阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应n临床上用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌 氟他胺(flutamide)尼鲁米特(nillutamide)比卡鲁胺(bicalutamide)第一百零八页，讲稿共一百五十三页哦1092）雄性激素生物合成抑制剂n5-还原酶使睾酮转化二氢睾酮 非那雄胺(finasteride)可抑制二氢睾酮的生成降低血浆和前列腺组织中二氢睾酮的浓度产生雄性激素拮抗作用临床上用于治疗良性的前列腺增生 第一百零九页，讲稿共一百五十三页哦110四、孕激素与抗孕激素1.孕

43、激素 雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素 生理作用：准备和维持妊娠和抑制排卵 应 用：与雌激素配伍用作口服避孕药 也用于雌激素替补疗法 作为抵消副作用的用药 第一百一十页，讲稿共一百五十三页哦111合成孕激素的分类 按化学结构：孕酮类（黄体酮）睾酮类（炔诺酮）第一百一十一页，讲稿共一百五十三页哦1121）孕酮类 n黄体酮 Progesteronen孕甾-4-烯-3,20-二酮n又名孕酮 天然孕激素 能单独维持动物的妊娠皮质激素、雄激素和雌激素的前体 第一百一十二页，讲稿共一百五十三页哦113黄体酮 ProgesteronenC17位的甲基酮在碳酸钠及醋酸铵的存在下，能与亚硝基铁氰化钠反应

44、生成蓝紫色复合物黄体酮的专属性反应（其它甾体药物呈浅橙色或无色）n与异烟肼反应缩合生成黄色的异烟腙n能与盐酸羟胺反应生成黄体酮二肟（CO）第一百一十三页，讲稿共一百五十三页哦114黄体酮 Progesteronen口服无效，仅能肌肉注射给药n具有保胎作用n常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经等n与雌激素类药物合用能抑制排卵，可作避孕药 第一百一十四页，讲稿共一百五十三页哦115醋酸甲地孕酮 Megestrol Acetaten6-甲基-17-羟基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯n17-hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,2

45、0-dione acetate 第一百一十五页，讲稿共一百五十三页哦116醋酸甲地孕酮 Megestrol Acetaten加乙醇制成氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即产生醋酸乙酯的香气n本品遇硫酸铁铵溶液呈黄绿色至绿色 第一百一十六页，讲稿共一百五十三页哦117醋酸甲地孕酮 Megestrol Acetaten为高效口服孕激素，注射也有效n可通过皮肤、黏膜吸收n是各种长效、缓释、局部使用的避孕药的主药 第一百一十七页，讲稿共一百五十三页哦1182)睾酮类17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮17-hydroxy-19-nor-17-prepgn-4-en-20

46、-yn-3-one 睾丸素的C17位引人乙炔基再去掉分子中C-10位的甲基炔诺酮 Norethisterorle第一百一十八页，讲稿共一百五十三页哦119炔诺酮 Norethisterorle乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀与盐酸羟胺及醋酸钠共热生成炔诺酮肟，mp.115 第一百一十九页，讲稿共一百五十三页哦120炔诺酮 Norethisterorle口服强效的C19去甲基睾酮的衍生物抑制排卵作用比黄体酮、妊娠素都强有轻度雄激素和雌激素活性临床应用：治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等与炔雌醇合用作为短效口服避孕药 第一百二十页，讲稿共一百五十三页哦1212.抗孕激素n作

47、用靶点：孕激素受体n故也称孕激素拮抗剂n终止早孕的重要药物 米非司嗣（Mifepristone)第一百二十一页，讲稿共一百五十三页哦122米非司嗣（Mifepristone)基本母核：19-去甲炔诺酮11位接上二甲氨基苯基增加了与孕激素受体的亲和力提高了稳定性17位引入丙炔基增加其化学稳定性也增加其与受体的亲和力9的引入减弱了孕激素活性并具有独特的药代动力学性质成为甾体药物新类型。第一百二十二页，讲稿共一百五十三页哦123五、肾上腺皮质激素肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称按其主要生理作用：n盐皮质激素（调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡）n糖皮质激素（与糖、脂肪、蛋白质的代谢及生长发育有关；

48、大剂量应用时，可产生抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用，故又称为抗炎激素）第一百二十三页，讲稿共一百五十三页哦124结构区别 糖皮质激素盐皮质激素具有17-羟基和11-氧(羟基或氧代)两者均无临床用途很少 效果非常明显，用途极广泛由于皮质激素具有钠潴留的副作用，所以临床使用时应谨慎！第一百二十四页，讲稿共一百五十三页哦125构效关系 A、B、C、D环的全反式并合对于活性是必要的其中C/D环与受体结合的重要性大于A/B环糖皮质激素和盐皮质激素都具有4-3-酮和17-羟基酮侧链的基本结构 11-OH(或羰基)和17-OH是糖皮质激素不可缺少11-OH则表现出钠潴留活性 第一百二十五页，讲稿共一百五十

49、三页哦126构效关系 C1，C2引入双键糖皮质激素活性增加不增加盐皮质激素的活性 引入9-F糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时增加引人16-OH糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时降低同时引入9-F和16-OH可消除钠潴留的副作用 6-位进行取代(如引人F或CH3)阻滞C-6氧化失活增强糖皮质激素活性 16-OH、16-CH3和17-OH、17-CH3能减弱钠潴留活性 第一百二十六页，讲稿共一百五十三页哦127氢化可的松 Hydrocortisonen为皮质激素类药物的基本活性结构n可被看成是黄体酮的衍生物n是黄体酮11,17及 21位的三羟基取代物 第一百二十七页，讲稿共一百五十三页哦128氢

50、化可的松的生物转化 胆固醇 17-羟基黄体酮 第一百二十八页，讲稿共一百五十三页哦129醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate n增加了其稳定性n作用时间延长n临床主要用于治疗风湿病、类风湿关节炎和红斑狼疮等结缔组织病 第一百二十九页，讲稿共一百五十三页哦130地塞米松(dexamethasone)n引人C1,2-双键、9-氟，16-甲基 抗炎活性增加，钠潴留作用减少目前临床上应用最广泛的强效皮质激素 第一百三十页，讲稿共一百五十三页哦131醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate21-OH醋酸酯化作用时间延长，溶解性和口服吸收率均增加适应了制剂的需要，可制