药物不良反应的预警课件.ppt

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1、药物不良反应的预警药物不良反应的预警药物不良反应的预警药物不良反应的预警2022/10/181第1页，此课件共80页哦药品不良反应的发生率越耒越高药品不良反应的发生率越耒越高药品不良反应的发生率越耒越高药品不良反应的发生率越耒越高 WHOWHO评估：中国每年约有评估：中国每年约有50005000万万人住院，其中人住院，其中至少有至少有250250万万人是因药物不良反应（人是因药物不良反应（ADRADR）而住）而住院，院，5050万万人是严重的人是严重的ADR,ADR,每年约死亡每年约死亡1919万万人，从人，从而增加医药费而增加医药费4040亿亿。2第2页，此课件共80页哦药品不良反应处理现状

2、和困惑药品不良反应处理现状和困惑v在以往常见的医疗纠纷（即医疗事故和医患纠纷外的纠纷），还稍显在以往常见的医疗纠纷（即医疗事故和医患纠纷外的纠纷），还稍显陌生的陌生的ADR纠纷在我国已呈逐渐增多趋势。纠纷在我国已呈逐渐增多趋势。v如一位患者投诉：因牙痛购买一盒人工牛黄甲硝唑胶囊，按说明书仅如一位患者投诉：因牙痛购买一盒人工牛黄甲硝唑胶囊，按说明书仅服用服用2粒后，第二、三天就出现手红肿、起泡、溃烂、脱皮等症状，粒后，第二、三天就出现手红肿、起泡、溃烂、脱皮等症状，医院诊断为医院诊断为固立性药疹固立性药疹，情况严重，需要住院治疗。（患者要求，情况严重，需要住院治疗。（患者要求企业负责治疗，企业：

3、药品无质量问题，不应承担这份责任）患企业负责治疗，企业：药品无质量问题，不应承担这份责任）患者能否得到赔偿、赔偿标准又是怎样？者能否得到赔偿、赔偿标准又是怎样？v如果发生在医院，患者投诉又该如何处理和赔偿？如果发生在医院，患者投诉又该如何处理和赔偿？vADR等同医疗诉讼吗？等同医疗诉讼吗？v如何减少和预防如何减少和预防ADR导致的医疗纠纷？导致的医疗纠纷？3第3页，此课件共80页哦固定性药疹固定性药疹用于预防、用于预防、诊断、诊断、治疗的药物，无论通过任何治疗的药物，无论通过任何途径进入机体后，引起的皮肤和（或）粘膜损害途径进入机体后，引起的皮肤和（或）粘膜损害的不良反应的不良反应具有起病急，

4、皮损为具有起病急，皮损为孤立性孤立性或或数个境界清楚数个境界清楚的圆的圆或或椭圆形椭圆形水肿性红斑的特点，谓之水肿性红斑的特点，谓之固定性红固定性红斑型药疹。斑型药疹。与其他疹状明显的区别在于，每次服同样药物后常在同一部位发生。与其他疹状明显的区别在于，每次服同样药物后常在同一部位发生。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处。此药疹有一定的潜伏期，一般在第一次用药后此药疹有一定的潜伏期，一般在第一次用药后4 42020日内发生，如重复用药，机体处日内发生，如重复用药，机体处于致敏状态，则会在于致敏状态，则会在2424小时内发生，而敏感者则在数分钟或数

5、小时内即可发生。小时内发生，而敏感者则在数分钟或数小时内即可发生。引起固定性药疹的药物：引起固定性药疹的药物：磺胺磺胺类药类药 、解热镇痛药、解热镇痛药 、安眠镇静药某些复、安眠镇静药某些复 方感冒药常含方感冒药常含阿司匹林可诱发此病。阿司匹林可诱发此病。4第4页，此课件共80页哦第一部分第一部分药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测管管理办法理办法修订要点和意义修订要点和意义5第5页，此课件共80页哦含汞药物引起中毒含汞药物引起中毒含汞药物引起中毒含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区；英格兰、威尔士地区；英格兰、威尔士地区；英格兰、威尔士地区1929192919291929194819

6、4819481948年年年年间，死亡间，死亡间，死亡间，死亡585585585585人人人人氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林引起严重的白细胞减少症；引起严重的白细胞减少症；引起严重的白细胞减少症；引起严重的白细胞减少症；19311931193119311934193419341934年间，年间，年间，年间，仅美国就死亡仅美国就死亡仅美国就死亡仅美国就死亡1981198119811981人人人人磺胺酏剂磺胺酏剂与肾衰；与肾衰；19371937年服药后致年服药后致358358人中毒，其人中毒，其中中107107例死于尿毒症。主要是二甘醇（工业用）在体内经例死于尿毒症。主要是二甘醇（工业用）在体内经

7、氧化代谢成草酸致肾损害所致。氧化代谢成草酸致肾损害所致。国外药品不良反国外药品不良反应危害事件应危害事件6第6页，此课件共80页哦震惊世界的震惊世界的“反应停事件反应停事件”l长期以来在医药界受到一种观念的控制，一个药只要有独特的疗长期以来在医药界受到一种观念的控制，一个药只要有独特的疗效，即使偶尔有不良反应发生，仍然被认为是一种好药效，即使偶尔有不良反应发生，仍然被认为是一种好药l 6060年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等年代初期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等1717国国的妊娠妇女用沙立度胺（的妊娠妇女用沙立度胺（ThalidomideThalidomide）即

8、）即“反应停反应停”治疗妊娠呕治疗妊娠呕吐。在欧洲等地被大量使用，仅在联邦德国就有近吐。在欧洲等地被大量使用，仅在联邦德国就有近100100万人服用过万人服用过反应停。反应停。l 但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，全部长骨缺如，如无臂和但随即而来的是出生婴儿的短肢畸形，全部长骨缺如，如无臂和腿，形同海豹腿，形同海豹“海豹肢畸形海豹肢畸形”共共1000010000余例，其中德国余例，其中德国60006000例，日本例，日本10001000例。例。l 由于妇女在怀孕时服用了当时被认为安全有效的由于妇女在怀孕时服用了当时被认为安全有效的“反应停反应停”，这一震惊，这一震惊世界的药疗惨剧，扭转了人们世

9、界的药疗惨剧，扭转了人们“只重视药物疗效，而忽视其有害反应只重视药物疗效，而忽视其有害反应”的的认识。认识。7第7页，此课件共80页哦v“反应停事件反应停事件”没有波及到美国没有波及到美国 FDAFDA的评审专家极力反对将反应停引入美国的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，因为在药物临床前的试验中发现：猴子市场，因为在药物临床前的试验中发现：猴子在怀孕的第在怀孕的第2323到到3131天内服用反应停会导致胎天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷。最终，儿的出生缺陷。最终，FDAFDA没有批准此种药物没有批准此种药物在美国的临床使用，并要求研究人员对其进行更在美国的临床使用，并要求研究人员对其进行

10、更深入的临床研究。深入的临床研究。v美国国会美国国会19621962年通过法案强化药物年通过法案强化药物管理：管理：新药在获准上市前必须经过严格的试验，新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供提供ADRADR和中长期毒性的数据和中长期毒性的数据;必须对至少必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。两种怀孕动物进行致畸性试验。药品不良反药品不良反应夺取了孩应夺取了孩子的双臂子的双臂8第8页，此课件共80页哦办法办法修改的背景修改的背景“反应停事件反应停事件”震惊了世界，震惊了世界，WHOWHO成成立了立了ADRADR监测合作计划中心监测合作计划中心，中国中国1998年年3月参加，成为第月参加，成为第

11、68个成员个成员国。国。震震惊惊世世界界的的“反反应应停停事事件件”9第9页，此课件共80页哦我国我国ADRADR报告和监测的法律法规不断完善报告和监测的法律法规不断完善药品不良反应报告和监测管理办药品不良反应报告和监测管理办法法卫生部卫生部81号令号令（2011.7.1实施）实施）2001200220042011医疗事故处理条例医疗事故处理条例 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 SFDA/卫生部联合下发（局令卫生部联合下发（局令7号）号）（以下简称（以下简称2004版版办法办法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 国家实行药品不良反应报告制度国家实行药

12、品不良反应报告制度 10第10页，此课件共80页哦药品不良反药品不良反应报告和监测应报告和监测管理办法管理办法20112011年年5 5月月4 4日签发日签发20112011年年7 7月月1 1日施行日施行以下简称以下简称办法办法11第11页，此课件共80页哦20042004版版办法办法修订背景修订背景v2006-5 2006-5 齐二药事件齐二药事件亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂v2006-7 2006-7 欣弗事件欣弗事件克林霉素注射剂克林霉素注射剂v2007-3 2007-3 佰易事件佰易事件血液制品注射剂血液制品注射剂v2007-7 2007-7 华联事件华联事件甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨

13、蝶呤（阿糖胞苷）v2008-10 2008-10 云南红河事件云南红河事件刺五加注射剂刺五加注射剂v2009-9 2009-9 多多药业、乌苏里江药业双黄连事件多多药业、乌苏里江药业双黄连事件12随着药品不良反应报告系统的发展、成熟，我国对突随着药品不良反应报告系统的发展、成熟，我国对突发、群体、严重药品不良事件的预警和处置能力也不发、群体、严重药品不良事件的预警和处置能力也不断提高，及时发现并处理了断提高，及时发现并处理了“齐二药齐二药”、“欣弗欣弗”、“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”等重大药品安全事件，保障了公众用药等重大药品安全事件，保障了公众用药安全。安全。12第12页，此课件共80页哦“齐二药齐

14、二药 ”假药假药20062006年年4 4月月2424日日中山大学附属第三中山大学附属第三13第13页，此课件共80页哦14第14页，此课件共80页哦亮菌甲素注射为亮菌甲素注射为假药假药假药假药15第15页，此课件共80页哦“欣弗欣弗”严重不良事件严重不良事件v 20062006年年7 7月月2727日，在青海西宁市部分患者因日，在青海西宁市部分患者因“安徽安徽华源华源”生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。心、呕吐

15、、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。v SFDASFDA高度重视，立即调查，采取紧急控制措施，查高度重视，立即调查，采取紧急控制措施，查封扣押；防止该药品不良事件的蔓延和重复发生。封扣押；防止该药品不良事件的蔓延和重复发生。v截止截止20062006年年8 8月月6 6日全国由日全国由“欣弗欣弗”引发的不良反应引发的不良反应8181例，涉及例，涉及1010个省份，其中有个省份，其中有3 3例死亡病例报告。例死亡病例报告。16第16页，此课件共80页哦欣弗严重不良事件欣弗严重不良事件 安徽华源生物药业有限公司安徽华源生物药业有限公司20062006年年6 6月至月至7 7月月生生产产的欣弗：的

16、欣弗：v 未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度（105减少到减少到100104 ），缩短灭菌时间），缩短灭菌时间（3030分钟分钟减少到减少到14分钟）分钟），增加灭菌柜装载，增加灭菌柜装载量，明显违反了操作规程。量，明显违反了操作规程。检定结果表明，无菌检查和热原检查不符合检定结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。规定。17第17页，此课件共80页哦 6 6岁女童疑似岁女童疑似“静点静点”欣弗克林霉素死亡欣弗克林霉素死亡（感冒（感冒/静点静点/20/20分后分后高热高热/昏迷昏迷/当晚死亡当晚死亡）对对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素内酰胺类抗菌

17、药物过敏者，可选用克林霉素 -卫生部卫生部 “常见手术预防用抗菌药物常见手术预防用抗菌药物”规定规定“欣弗欣弗”严重不良事件的病例资料分析显严重不良事件的病例资料分析显示，绝大部分患者都没有必须使用克林霉示，绝大部分患者都没有必须使用克林霉素磷酸酯的临床诊断指标（素磷酸酯的临床诊断指标（G+G+及厌氧菌），及厌氧菌），既无既无细菌感染的鉴定细菌感染的鉴定、药敏数据药敏数据也无因也无因严重感染必须使用抗生素的症状，固均属严重感染必须使用抗生素的症状，固均属不合理、滥用抗生素；不合理、滥用抗生素；“欣弗欣弗”事件是质量与滥用共存引起。事件是质量与滥用共存引起。“欣弗欣弗”严重不良事件严重不良事件1

18、8第18页，此课件共80页哦佰易事件佰易事件v2007年年1月月12日，在北京医院发现，使用了广东佰日，在北京医院发现，使用了广东佰易制造的血液制品易制造的血液制品静注人免疫球蛋白，会出现静注人免疫球蛋白，会出现丙肝抗体丙肝抗体v药监局、卫生部门检查发现：药监局、卫生部门检查发现：跨地域采血跨地域采血、“频频采采”导致疏漏导致疏漏（每次抽浆（每次抽浆14天后才能再次抽浆，天后才能再次抽浆，14天内多次抽浆即为频采）。天内多次抽浆即为频采）。抽浆前，并未严格抽浆前，并未严格执行对血液病毒检测执行对血液病毒检测vSFDA对企业的违法生产行为进行了处罚对企业的违法生产行为进行了处罚v但是究竟还有多少

19、这样的企业仍然在违规违法进但是究竟还有多少这样的企业仍然在违规违法进行着生产行着生产 19第19页，此课件共80页哦华联事件华联事件-甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤为抗甲氨蝶呤为抗叶酸叶酸类抗肿瘤药，主要通过对类抗肿瘤药，主要通过对二二氢叶酸还原酶氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍的抑制而达到阻碍肿瘤细胞肿瘤细胞的合成，的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。阿糖胞苷阿糖胞苷为为嘧啶类嘧啶类抗代谢性抗代谢性抗抗肿瘤药肿瘤药，是治疗白血病最常用，是治疗白血病最常用的药物之一，用于的药物之一，用于鞘内鞘内注射。注射。上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷

20、过程中，混入了上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱硫酸长春新碱。（鞘。（鞘内注射后发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件）内注射后发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件）20第20页，此课件共80页哦云南红河事件云南红河事件刺五加注射剂刺五加注射剂 2008年年“”云南省红河哈尼族彝族自云南省红河哈尼族彝族自治州刺五加注射液事件是治州刺五加注射液事件是药品质量不合格所导药品质量不合格所导致致专家鉴定：注射液受到了污染，并且是一种致专家鉴定：注射液受到了污染，并且是一种致病毒力很强的病原微生物。病毒力很强的病原微生物。2009年年9月月7、12、15日在安

21、徽、云南和江苏省有三名患者在联合使日在安徽、云南和江苏省有三名患者在联合使用了包括用了包括黑龙江多多药业黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射液等多种药品后死亡有限公司生产的双黄连注射液等多种药品后死亡专家鉴定：与双黄连注射液药品质量和静脉给药途径有关专家鉴定：与双黄连注射液药品质量和静脉给药途径有关。双黄连注射液双黄连注射液21第21页，此课件共80页哦药源性事件对社会产药源性事件对社会产生的巨大影响生的巨大影响患者患者-惊慌失措惊慌失措 企业企业-拾来横祸拾来横祸 媒体媒体-大势炒作大势炒作 医生医生-不知所做不知所做22第22页，此课件共80页哦需要对需要对20042004版版办法办法进

22、行修订进行修订 我国的药品安全形势依然十分严峻我国的药品安全形势依然十分严峻 缺少法规的支撑缺少法规的支撑 现行现行办法办法诸多不足诸多不足 亟待修改亟待修改23第23页，此课件共80页哦药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法框架框架20042004年版年版药监局和卫生部联合药监局和卫生部联合令令共六章共六章 3333条条第一章第一章 总则总则第二章第二章 职责职责第三章第三章 报告报告第四章第四章 评价与控制评价与控制第五章第五章 法律责任法律责任第六章第六章 附则附则20112011年版年版 卫生部第卫生部第8181号令号令共八章共八章 6767条条第一章第一章总则总

23、则第二章第二章职责职责第三章第三章报告报告与处置与处置 基本要求基本要求 个例药品不良反应个例药品不良反应 药品群体不良事件药品群体不良事件 境外发生的严重药品不良反应境外发生的严重药品不良反应 定期安全性更新报告定期安全性更新报告第四章第四章药品重点监测药品重点监测第五章第五章评价与控制评价与控制第六章第六章信息管理信息管理第七章第七章法律责任法律责任第八章第八章附则附则24第24页，此课件共80页哦第二部分第二部分药品不良反应的可能原因药品不良反应的可能原因25第25页，此课件共80页哦药品不良反应药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR)WHO的定义的定义 药物在

24、正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节药物在正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应。生理功能时发生的有害的或非期望的反应。我国的定义我国的定义合格药品合格药品 在正常用法用量下在正常用法用量下 出现的与用药目的无关出现的与用药目的无关 的或意外的有害反应。的或意外的有害反应。26第26页，此课件共80页哦正确认识药品的不良反应正确认识药品的不良反应vADRADR药品质量问题药品质量问题(伪劣药品伪劣药品)ADRADR医疗事故或医疗差错医疗事故或医疗差错 ADRADR药物滥用药物滥用(吸毒吸毒)ADRADR超量误用超量误用27第27页，

25、此课件共80页哦药品不良反应相关概念药品不良反应相关概念AEADEADR用药期间用药期间因果关系因果关系v药品不良事件药品不良事件(ADE)(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与不一定与该药有因果关系该药有因果关系。v不良事件不良事件(AE)(AE)：是指治疗期间所发生的是指治疗期间所发生的任何任何不利的医疗事件。不利的医疗事件。28第28页，此课件共80页哦 指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，并非一定与用药有因果关系。并非一定与用药有因果关系。v如病情恶化、并发症、就诊或住院、各种原如病情

26、恶化、并发症、就诊或住院、各种原因的死亡及各种事故如骨折、车祸；因的死亡及各种事故如骨折、车祸；v或导致这些事故的原因或导致这些事故的原因瞌睡、眩晕、昏厥、瞌睡、眩晕、昏厥、视力障碍等视力障碍等 药物不良事件药物不良事件（Adverse Drug Event，ADE）29第29页，此课件共80页哦C型型ADR 一般在长期用药后出现，一般在长期用药后出现，潜潜伏期较长伏期较长，没有明确的时间关，没有明确的时间关系，难以预测系，难以预测 例如：己烯雌酚例如：己烯雌酚-阴道腺癌阴道腺癌药物不良反应的分类药物不良反应的分类A A型型ADRADR又称又称剂量相关剂量相关不良反应。该反应与药理作不良反应。

27、该反应与药理作用增强所致，常和剂量有关，如抗凝药所致的出血，用增强所致，常和剂量有关，如抗凝药所致的出血，可以预测。可以预测。包括：包括：副作用副作用毒性反应毒性反应过度效应过度效应均属均属A A型不良反应。型不良反应。首剂效应首剂效应撤药反应撤药反应继发反应等继发反应等由于与药理作用有关也属由于与药理作用有关也属A A型反应范畴。型反应范畴。B B型型ADRADR又称为又称为剂量不相关剂量不相关不良不良反应。一般与剂量无关，很难预测。反应。一般与剂量无关，很难预测。包括包括药物变态反应药物变态反应特异质反应特异质反应30第30页，此课件共80页哦A A型型(量变型异常量变型异常):):v是由

28、药物的药理作用增强所致，通常包括是由药物的药理作用增强所致，通常包括副作用副作用、毒性作用毒性作用、后遗效后遗效应应、继发反应继发反应等。等。v特点：特点：常见常见剂量相关剂量相关时间关系较明确时间关系较明确能够预测（借助能够预测（借助TDMTDM）通常与剂量有关）通常与剂量有关发生率高但死亡率低（约占发生率高但死亡率低（约占ADR75ADR75）随着药物减量或停用常可恢复正常。随着药物减量或停用常可恢复正常。胃复安胃复安-锥体外系反应锥体外系反应 阿司匹林阿司匹林-胃肠道反应胃肠道反应A A型不良反应的特点型不良反应的特点31第31页，此课件共80页哦注射用青霉素钠注射用青霉素钠 -过敏性休

29、克过敏性休克B B型不良反应的特点型不良反应的特点B型（质变型异常）：型（质变型异常）：v是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特异性遗特异性遗传素质反应传素质反应、药物过敏反应药物过敏反应等。等。v特点：特点：v罕见罕见v非预期的非预期的v较严重较严重v时间关系明确时间关系明确32第32页，此课件共80页哦B B型不良反应的机制型不良反应的机制药物的异常性药物的异常性v 药物有效成分的分解药物有效成分的分解 如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增加加7070250250倍致倍致Fa

30、nconisFanconis综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒）综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒）v 化学合成中产生的杂质化学合成中产生的杂质 如青霉素在制作过程中的如青霉素在制作过程中的杂质杂质没有从发酵液中去除，其作为半抗没有从发酵液中去除，其作为半抗原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。（在使用过程中要注意批号，皮试）（在使用过程中要注意批号，皮试）33第33页，此课件共80页哦B B型不良反应的机制型不良反应的机制病人的异常性（特异质反应）：病人的异常性（特异质反应）：又称为特异性反应，是指个体对某种药物有的又称为特异

31、性反应，是指个体对某种药物有的异常敏感性。该反应和异常敏感性。该反应和遗传遗传有关，与药理作用无有关，与药理作用无关。大多数是由于机体缺乏某种酶，使药物在体关。大多数是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻所致。例如：内代谢受阻所致。例如：v肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后容易出现多发性神经炎；出现多发性神经炎；v红细胞膜内的葡萄糖红细胞膜内的葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）有缺陷，服用某些药品如伯氨喹、磺胺类药物、有缺陷，服用某些药品如伯氨喹、磺胺类药物、阿司匹林、非那西丁后容易出现溶血反应。阿司匹林、非那西

32、丁后容易出现溶血反应。34第34页，此课件共80页哦药品不良反应的发生率药品不良反应的发生率十分常见：十分常见：1/10常见：常见：1/1001/10偶见：偶见：1/10001/100罕见：罕见：1/10000 1/1000十分罕见：十分罕见：1/1000035第35页，此课件共80页哦联合用药与联合用药与ADRADR的发生率的发生率 合并用药数合并用药数 ADRADR发生率（发生率（%）25 4.2 610 7.4 1115 24.2 1520 40.0 21种以上种以上 45.0最常发生药物相互作用的药物包括：最常发生药物相互作用的药物包括：地高辛、抗心律失常药物、利尿药、抗凝药物及地高辛

33、、抗心律失常药物、利尿药、抗凝药物及抗精神病药物联合用药，约抗精神病药物联合用药，约4.7%4.7%的患者会出现的患者会出现ADRADR。36第36页，此课件共80页哦ADRsADRs发生的机理发生的机理A A型型ADRsADRs 1.1.药药代代动动力力学原因学原因:药物吸收、分布、代药物吸收、分布、代谢、排泄等谢、排泄等变化变化 2.2.药效学原因：药效学原因：靶器官、靶组织敏感性靶器官、靶组织敏感性增强增强B B型型ADRsADRs 1.1.药物异常性药物异常性:药物有效成份分解、药物的添加剂、增溶剂、药物有效成份分解、药物的添加剂、增溶剂、及化学合成中产生的杂质等所引起的作用及化学合成

34、中产生的杂质等所引起的作用 2.2.病人异常性病人异常性:主要与病人的特异性主要与病人的特异性遗传因素遗传因素有关有关 37第37页，此课件共80页哦药物作用机制药物作用机制-From DNA to HumanDNA DNA 水平上水平上使使DNA甲基化，导甲基化，导致基因的功能灭活，致基因的功能灭活，或是沉默或是沉默 RNA RNA 水平上水平上可以诱发一个酶，可以诱发一个酶，使得降解，使翻译使得降解，使翻译过程中断，蛋白质过程中断，蛋白质得不到合成得不到合成大部分药物还是作大部分药物还是作用在用在蛋白质水平上蛋白质水平上 ，酶、一些抑制剂、，酶、一些抑制剂、受体、离子通道受体、离子通道 3

35、8第38页，此课件共80页哦药物反应的个体药物反应的个体差异差异年龄年龄elderlychildrenneonates体体重重身高身高遗传因素是产生个遗传因素是产生个体差异的重要因素体差异的重要因素环境因素环境因素diet/smokingdiet/smokingcomedicationscomedications性别性别Disease Process 伴随疾病伴随疾病生生理理状状态态疾病疾病药物的疗效和药物的疗效和ADR的发生与诸的发生与诸多因素有关多因素有关39第39页，此课件共80页哦药物基因组学药物基因组学(pharmacogcnomics(pharmacogcnomics)药物基因组学

36、（药物基因组学（Pharmcogenomics)Pharmcogenomics)的研究目标是发现影响的研究目标是发现影响药物反应的遗传因素，阐明不同个体的药物反应（有效性和药物反应的遗传因素，阐明不同个体的药物反应（有效性和ADR)ADR)差异，根据基因型指导个体用药差异，根据基因型指导个体用药基因突变与疾病发生的相关性不超过基因突变与疾病发生的相关性不超过5%,5%,因此因此,任何单任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反相反,单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的的药物代谢及药效学

37、仅能部分解释药物反应的个体差异，而药物代谢及药效学仅能部分解释药物反应的个体差异，而20%20%95%95%的个体差异与遗传多态性有关。的个体差异与遗传多态性有关。40第40页，此课件共80页哦个体基因多态性与药物反应个体基因多态性与药物反应 遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明：遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明：v 药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的 SNPsSNPs是造是造成个体药物反应差异的主要原因成个体药物反应差异的主要原因v SNPsSNPs的研究已成为药物基因组学的研究热点：的研究已成为药物基因组学的研究热点：v一方面可以用

38、基因芯片大规模地筛选新的一方面可以用基因芯片大规模地筛选新的SNPsSNPsv更为重要的是药物遗传更为重要的是药物遗传SNPsSNPs的研究有助于新药的开发，并最终的研究有助于新药的开发，并最终使使“个体化医疗个体化医疗”得以实现得以实现CCCCAATTGAC.TTGAC.GGGGTTAACTG.AACTG.41第41页，此课件共80页哦目前，只有少量关于药物不良反应与遗传特征正相关的报道目前，只有少量关于药物不良反应与遗传特征正相关的报道(表表1)1)。因此，药物基因组研。因此，药物基因组研究领域需进行大量随机、双盲、质控好的前瞻性研究，以明确阐明临床实践中进行前瞻究领域需进行大量随机、双盲

39、、质控好的前瞻性研究，以明确阐明临床实践中进行前瞻性基因分型的意义。性基因分型的意义。42第42页，此课件共80页哦CYP2C9和和CYP2D6基因多态性对个体差异的影响基因多态性对个体差异的影响基因基因总总CYP%CYP%代谢的药物代谢的药物副作用副作用CYPCYP2C9 2C9（*3 3纯合纯合 ）20%20%，12%12%的药物的药物代谢代谢华法令华法令出血出血甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲低血糖低血糖苯妥英钠苯妥英钠苯妥英中毒苯妥英中毒CYPCYP2D62D62%2%，25%25%的的药物代谢药物代谢抗心律失常药抗心律失常药致心律失常致心律失常受体阻滞受体阻滞剂剂低血压低血压三环抗抑郁药三环抗抑

40、郁药意识不清意识不清鸦片类鸦片类成瘾成瘾CYPCYP2C192C190.80.81.41.4，近来近来发现较多的药物代发现较多的药物代谢与其有关谢与其有关安定安定镇静时间延长镇静时间延长布洛芬布洛芬奥美拉唑奥美拉唑43第43页，此课件共80页哦 基因导向性个体化治疗基因导向性个体化治疗目前，欧洲一些大医院已将主要目前，欧洲一些大医院已将主要 代谢酶基因多态性分析列入临床化验项目代谢酶基因多态性分析列入临床化验项目20042004年年1212月，月，FDAFDA批准批准“Amplichip Amplichip 细胞色细胞色素素P450P450基因分型试验基因分型试验”的个体化治疗基因型的个体化治

41、疗基因型芯片应用临床。用于对芯片应用临床。用于对CYP2D6CYP2D6的基因变异进的基因变异进行检测可以评估患者对其代谢与行检测可以评估患者对其代谢与CYP2D6CYP2D6相相关的关的-受体阻滞剂、抗忧郁药、抗精神病受体阻滞剂、抗忧郁药、抗精神病药和化疗药物药和化疗药物等的代谢能力，更好地掌握临等的代谢能力，更好地掌握临床用药量。床用药量。44第44页，此课件共80页哦由于细胞色素酶由于细胞色素酶P4502D6P4502D6缺陷有关的缺陷有关的SNPsSNPs在人群中在人群中的发生率高达的发生率高达7%7%10%10%。目前美国正在研制一种目前美国正在研制一种DNADNA芯片，可以检测出细

42、芯片，可以检测出细胞色素胞色素P4502D6P4502D6酶的酶的1818种种SNPsSNPs。其利用棉签从患者上腭刮取细胞，提取其利用棉签从患者上腭刮取细胞，提取DNADNA，以帮助医生鉴别以帮助医生鉴别P4502D6P4502D6酶的基因型，进而调整患酶的基因型，进而调整患者的者的用药剂量用药剂量。基因导向性个体化治疗基因导向性个体化治疗45第45页，此课件共80页哦避免氨基糖甙类抗生素引起的患儿耳聋避免氨基糖甙类抗生素引起的患儿耳聋抗生素导致耳聋和线粒体抗生素导致耳聋和线粒体A1555GA1555G的单核苷酸突变密切相关，（耳聋的单核苷酸突变密切相关，（耳聋母系遗传家系母系遗传家系/该位

43、点突变该位点突变)。A1555GA1555G突变突变(76(76个耳聋儿童，就有个耳聋儿童，就有5 5例例)，患儿耳聋前都用过氨基糖，患儿耳聋前都用过氨基糖甙类抗生素。甙类抗生素。儿童特别是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生素之前进行儿童特别是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生素之前进行线粒体线粒体A1555GA1555G突变的检测是十分必要的。突变的检测是十分必要的。药物基因组生物标志物具有较高的灵敏度和特异性，使临床医师药物基因组生物标志物具有较高的灵敏度和特异性，使临床医师避免了药物的某一特定毒性效应，在许多情况下可能构成药物发避免了药物的某一特定毒性效应，在许多情况下可

44、能构成药物发展和临床治疗不可分割的一部分，药物基因组研究将进一步走向展和临床治疗不可分割的一部分，药物基因组研究将进一步走向更安全、更有效的个性化药物疗法。更安全、更有效的个性化药物疗法。246第46页，此课件共80页哦第三部分第三部分药品不良反应的临床表现药品不良反应的临床表现47第47页，此课件共80页哦毒性作用（毒性作用（Toxic effect)1、按学科分按学科分v药理性药理性毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红v病理性病理性毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害v基因突变基因突变作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚诱作用：如氮芥致膀胱

45、癌；乙烯雌酚诱发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利血平诱发乳腺癌血平诱发乳腺癌48第48页，此课件共80页哦毒性作用（毒性作用（Toxic effect)2、给药后毒性反应发生的快慢给药后毒性反应发生的快慢 多数药物在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也有些反多数药物在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也有些反应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发毒性反应。应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发毒性反应。v氯霉素：致氯霉素：致“再障再障”停药数年后发生，其阻断骨髓干细胞分裂停药数年后发生，其阻断骨髓干细胞分裂与成长。与成长。v氯丙嗪：长期大量

46、服用，停药后氯丙嗪：长期大量服用，停药后3 3周致肝细胞内毛细胆管阻塞周致肝细胞内毛细胆管阻塞性黄胆。性黄胆。v异烟肼：长期大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停药后立异烟肼：长期大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停药后立即发生。即发生。49第49页，此课件共80页哦毒性作用（毒性作用（Toxic effect)3、毒性反应的可逆性：、毒性反应的可逆性：一种化合物损伤某组织器官是否可逆，一种化合物损伤某组织器官是否可逆，取决于该组织的再生或修复能力。取决于该组织的再生或修复能力。v肝脏属于再生能力很强的器官，损伤后可恢复。肝脏属于再生能力很强的器官，损伤后可恢复。如氯丙嗪致如氯丙嗪致“毛细胆管型

47、阻塞性黄胆毛细胆管型阻塞性黄胆”通常预后通常预后良好。多数停药后良好。多数停药后48周完全康复。周完全康复。v双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。50第50页，此课件共80页哦毒性作用（毒性作用（Toxic effect)4、局部或全身性中毒、局部或全身性中毒v局部性：指药物首先接触部位，口服药胃，局部性：指药物首先接触部位，口服药胃，吸入性药呼吸道；吸入性药呼吸道；v全身性：依次是中枢神经系统全身性：依次是中枢神经系统循环系统循环系统血液及造血系统血液及造血系统

48、内脏器官（肝、肾、肺）内脏器官（肝、肾、肺）v局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。51第51页，此课件共80页哦变态反应（过敏反应，超敏反应变态反应（过敏反应，超敏反应 allergic,hypersensitivity）在在ADRADR中变态反应占中变态反应占6 61010，根据，根据GellGell及及coombscoombs按免疫学原理按免疫学原理将变态反应分为四类：将变态反应分为四类：型变态反应（速发型）型变态反应（速发型）型变态反应（细胞毒型，溶细胞反应）型变态反应（细胞毒型，溶细胞反应）IIIIII型变态反应（免疫复合物型，血管炎型）型变态反应（免疫

49、复合物型，血管炎型）型变态反应（迟发型，细胞介导型）型变态反应（迟发型，细胞介导型）52第52页，此课件共80页哦含碘造影剂含碘造影剂ADRADR的临床表现的临床表现n含碘造影剂通常可分为两类：含碘造影剂通常可分为两类：离子型造影剂：如泛影葡胺（离子型造影剂：如泛影葡胺（ADRADR发生率发生率 5%)5%)非离子型造影剂：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕非离子型造影剂：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘海醇（醇、碘普罗胺、碘海醇（ADRADR发生率发生率1.3%)1.3%)n非离子型含碘造影剂，比离子型造影剂较为安非离子型含碘造影剂，比离子型造影剂较为安全，但严重的不良反应仍偶有发生，应引起临

50、全，但严重的不良反应仍偶有发生，应引起临床医护人员的高度重视。床医护人员的高度重视。53第53页，此课件共80页哦非离子型造影剂（也称对比剂）非离子型造影剂（也称对比剂）化学名化学名 英文名英文名 商品名商品名碘普罗胺碘普罗胺 Iopromide Iopromide 优维显优维显 碘帕醇碘帕醇 Iopamidol Iopamidol 碘必乐碘必乐碘佛醇碘佛醇 Ioversol Ioversol 安射力安射力碘海醇碘海醇 Iohexol Iohexol 欧乃派克欧乃派克1.非离非离子型单子型单体造影体造影剂剂（低（低渗性造渗性造影剂影剂）碘克沙醇碘克沙醇 Iodixanol Iodixanol