药物合成反应缩合反应课件.ppt

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1、药物合成反应缩合反应1第1页，此课件共71页哦缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应2第2页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化 1 Aldol缩缩合合（羟醛缩羟醛缩合）合）定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）3第3页，此课件共71页哦 无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 机 理 a：碱催化 4第4页，此课件共71页

2、哦H2SO4 HCl TsOH第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 机 理 b：酸催化5第5页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 1 1）自身）自身缩缩合合 （一般用碱性催化（一般用碱性催化剂剂）6第6页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 1 1）自身）自身缩缩合合 （一般用碱性催化（一般用碱性催化剂剂）应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产7第7页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一

3、、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 iiii）不同的不同的醛酮醛酮之之间间的的缩缩合合a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens）8第8页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 iiii）不同的不同的醛酮醛酮之之间间的的缩缩合合应用9第9页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 iiii）不同的不同的醛酮醛酮之之间间的的缩缩合合b 苯甲醛与含-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）10第10页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基

4、化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 iiii）不同的不同的醛酮醛酮之之间间的的缩缩合合11第11页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮醛酮之之间间的反的反应应a a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）12第12页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩缩合合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮醛酮之之间间的反的反应应b b 烯胺法：（想让哪个-H活化就让它与 反应）13第13页，此课件共71

5、页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins普林斯）普林斯）(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）14第14页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins）如果用HCl作催化剂则生成15第15页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（

6、钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮羟基酮 机理（关键：如何来制造一个碳负离子）16第16页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应17第17页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化4 4 ReformatskReformatsky y（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反反应 醛或酮与醛或酮与a-a-卤代酸酯卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基酸酯。羟基酸酯。18第18页，此课件共71页哦

7、第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化机理19第19页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化应用20第20页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)作用与意义21第21页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）Bl

8、anc氯甲基化反应可用于延长碳链22第22页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）23第23页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）24第24页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-

9、氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）机理25第25页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）影响因素:26第26页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）例:27第27页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）例 取代基定位效应28第28页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）抗疟疾

10、药常洛林29第29页，此课件共71页哦第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂30第30页，此课件共71页哦氟西汀(Fluoxetine)，选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药 31第31页，此课件共71页哦第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应芳烃的-羟烷基化，芳烃F-C烷基化的一种32第32页，此课件共71页哦第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应二、-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成，

11、-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱33第33页，此课件共71页哦第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应不对称酮的Micheal加成 34第34页，此课件共71页哦第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 35第35页，此课件共7

12、1页哦第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 36第36页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Wittig 反应）反应）WittigWittig试剂试剂Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：37第37页，此课件共71页哦第三节 亚甲

13、基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）制备制备 RXRX：RBr RBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱：NaNHNaNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLi38第38页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应机理反应机理 39第39页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳

14、链）反应的应用（增长碳链）40第40页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）41第41页，此课件共71页哦合成实例抗艾滋病药:叠氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,Top Drugs Top Synthetic Routes,p7342第42页，此课件共71页哦43第43页，此课件共71页哦Horner Reaction膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃.复杂结构烯烃的制备44第44页，此课件共71页哦合成实例Loratadine(

15、氯雷他定)的合成，治疗过敏性鼻炎及相关症状J.Saunders,Top Drugs Top Synthetic Routes,p6545第45页，此课件共71页哦46第46页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机

16、碱等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。47第47页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好48第48页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）酸性很强酸性很强-活泼活

17、泼例：例：49第49页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）活性稍弱于活性稍弱于例：例：50第50页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂例：例：51第51页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合

18、物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一例：例：52第52页，此课件共71页哦Amlodipine53第53页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化2 Stobbe Reaction2 Stobbe Reaction54第54页，此课件共71页哦Sertraline55第55页，此课件共71页哦第三节 亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化3.3.Perk

19、in ReactionPerkin Reaction56第56页，此课件共71页哦机理57第57页，此课件共71页哦第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）58第58页，此课件共71页哦第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）通式：通式：R1R1、R2R2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是、-环氧烷基化（Darzens达秦斯反应）醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸酯环氧羧酸酯（缩水甘油酯）（缩水甘油酯）59第59页，此课件共71页哦第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）机理

20、机理:60第60页，此课件共71页哦第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）例例:61第61页，此课件共71页哦第五节 环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应（双烯合成）（双烯合成）62第62页，此课件共71页哦第五节 环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。如：电子基团的亲双烯体的活性高。如：63第63页，此课件共71页哦第五节 环加成反应Diels-Alder反应取代丁二烯的结构对反应速率的影响：带吸电子基反应活性减小，但给电

21、子基反应活性增加（反应速率比较见表4-2）两个双键必须是顺型64第64页，此课件共71页哦第五节 环加成反应Diels-Alder反应的反应机理：协同反应。前线轨道理论：最高占有轨道HOMO,最低空轨道LUMO65第65页，此课件共71页哦第五节 环加成反应Diels-Alder反应的立体化学：顺式原理内向加成规则不对称成分加成定位：1-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，优先生成1，2定位产物，与取代基的性质无关：2-取代丁二烯与丙烯酸及其酯反应，有先生成1，4定位产物，与取代基的性质无关。66第66页，此课件共71页哦第五节 环加成反应Diels-Alder反应的应用合成带有不同官能团的环状化合物含有杂原子的二烯或亲二烯也能发生Diels-Alder反应分子内Diels-Alder反应制备多环化合物，如番木瓜酮、麦角酸的合成。67第67页，此课件共71页哦第五节 环加成反应1，3-偶极环加成反应68第68页，此课件共71页哦第五节 环加成反应1，3-偶极环加成反应可用来合成五元杂环，机理与Diels-Alder反应类似69第69页，此课件共71页哦第五节 环加成反应65-7070第70页，此课件共71页哦第五节 环加成反应100，9days,NaN3,DMF,NH4Cl then KOHClick Chemistry71第71页，此课件共71页哦