药物化学镇静催眠药课件.ppt

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1、药物化学镇静催眠药物化学镇静催眠药药第1页，此课件共30页哦v镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。v催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入近似睡眠状态的药物。v两两者者并并无无明明确确界界限限，而而只只有有量量的的差差别别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简简 介介 分分 类类v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等v巴比妥类（自学自学）：苯巴比妥，硫喷妥钠，等v非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等第2页，此课件共30页哦一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物结构特点：结构特点：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作

2、用机制：作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl-通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。第3页，此课件共30页哦第4页，此课件共30页哦v中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放频率增高，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制v苯二氮卓受体与GABA受体复合v当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。第5页，此课件共30页哦代表药物：代表药物：地西泮偶然获得的创新药物苯并庚氧

3、二嗪 喹唑啉N-氧化物 氯氮（氯眠宁）地西泮 diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）第6页，此课件共30页哦第一个苯并二氮卓类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。第7页，此课件共30页哦地西泮的水解特点：v1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；v4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。v在胃酸

4、作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。第8页，此课件共30页哦地西泮的体内代谢过程vC-3位羟基化生成temazepam；vN去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；vtemazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮oxazepamoxazepam 替马西泮替马西泮替马西泮替马西泮temazepamtemazepam 地西泮地西泮地西泮地西泮diazepamdiazepam去甲地西泮去甲

5、地西泮去甲地西泮去甲地西泮 第9页，此课件共30页哦地西泮的合成地西泮地西泮第10页，此课件共30页哦其他本类药物其他本类药物氟西泮氟西泮氟西泮氟西泮(flurazepamflurazepam)劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮(lorazepamlorazepam)硝西泮硝西泮硝西泮硝西泮(nitrazepamnitrazepam)氟硝西泮氟硝西泮氟硝西泮氟硝西泮(flunitrazepamflunitrazepam)溴替唑仑（溴替唑仑（溴替唑仑（溴替唑仑（brotizolambrotizolam）三唑仑（三唑仑（三唑仑（三唑仑（triazolamtriazolam）艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑艾

6、司唑仑（estazolamestazolam）阿普唑仑（阿普唑仑（阿普唑仑（阿普唑仑（alprazolamalprazolam）第11页，此课件共30页哦构效关系构效关系以长链烃基取代,可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双键被饱和或骈入四氢恶唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。7-位引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性

7、；当A环（左环）被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。第12页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物（自学）二、巴比妥类药物（自学）结构特点：结构特点：v环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物v5位被乙基和异戊基双取代第13页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalbarbitalphenobarbitalphenobarbitalamobarbitalamobarbitalcyclobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalsecobarbitalpentobarbitalpent

8、obarbitalhexobarbitalhexobarbitalthiopental sodiumthiopental sodium第14页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物理化性质：理化性质：v巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺第15页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物理化性质：理化性质：v酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。第16页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物理化性质：理化性质：v水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液

9、放置易水解。v为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。第17页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物作用机制：作用机制：v作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；v产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：临床应用：v催眠药；v治疗癫痫大发作。第18页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物合成通法：合成通法：v丙二酸二乙酯的合成方法丙二酸二乙酯的合成方法第19页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：v巴比妥酸无镇静催眠作用巴比妥酸无镇静催眠作用当当5 5位的两个

10、氢被取代后才呈现活性。位的两个氢被取代后才呈现活性。第20页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：v5 5位基团取代位基团取代 成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 第21页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物构效关系：构效关系：v5 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质（1 1）解离常数）解离常数（2 2）脂水分配系数）脂水分配系

11、数作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度 第22页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式：药物的分子和离子形式：v药物应有适当的解离度药物应有适当的解离度分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式产生作用离子形式产生作用第23页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物解离度与药效的关系：解离度与药效的关系：v在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度v影响影响 进入脑内药物的量进入脑内药物的量v影响影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 第24页，此课件共30页哦二、巴

12、比妥类药物二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性：巴比妥酸无活性：v巴比妥巴比妥酸酸和苯巴比妥和苯巴比妥酸酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用无镇静、催眠作用 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02第25页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：PhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexoba

13、rbital未解离的分子分别为未解离的分子分别为50%50%和和90.91%90.91%Hexobarbital Hexobarbital 的作用比的作用比PhenobarbitalPhenobarbital快快 第26页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系：药物作用与脂水分配系数的关系：v保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂 透过细胞膜透过细胞膜第27页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物脂水分配系数：脂水分配系数

14、：v脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 v化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇第28页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：代谢与药物持续作用时间：v易代谢：药物作用时间短易代谢：药物作用时间短 v不易代谢：药物作用时间长不易代谢：药物作用时间长v5 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 v饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收 第29页，此课件共30页哦二、巴比妥类药物二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：代谢与药物持续作用时间：v5 5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短镇静、催眠作用时间短 第30页，此课件共30页哦