第四节镇痛药精选文档.ppt

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1、第四节镇痛药1本讲稿第一页，共六十一页一、简介2本讲稿第二页，共六十一页1、疼痛定义：1.1、许多疾病的常见症状1.2、作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映。1.3、一种保护性警觉功能。3本讲稿第三页，共六十一页l剧烈疼痛：剧烈疼痛：l使病人感觉痛苦使病人感觉痛苦l引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危机生命克而危机生命4本讲稿第四页，共六十一页2、镇痛药定义：、镇痛药定义：镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛，但并不影响意识，不干扰神经冲动的传导，不影痛或钝痛，但并不影响意识，不干扰神经冲动

2、的传导，不影响触觉及听觉等的药物。它们通过与体内的阿片受体结合而响触觉及听觉等的药物。它们通过与体内的阿片受体结合而发挥作用又叫阿片样镇痛剂（发挥作用又叫阿片样镇痛剂（opioid agents)。因为有麻醉作用及成瘾性本类药物又称麻醉性（或成瘾因为有麻醉作用及成瘾性本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药。被列为管制药物。性）镇痛药。被列为管制药物。5本讲稿第五页，共六十一页3、镇痛药分类、镇痛药分类3.1、按药理作用分类可分为：、按药理作用分类可分为：3.1.1、阿片受体激动剂；、阿片受体激动剂；3.1.2、阿片受体部分激动剂（混合型）、阿片受体部分激动剂（混合型）3.1.3、阿片受体拮抗剂。

3、、阿片受体拮抗剂。6本讲稿第六页，共六十一页3.2、按来源分类、按来源分类3.2.1、吗啡类镇痛药（天然）吗啡类镇痛药（天然）包括阿片生物碱中的包括阿片生物碱中的主要成分吗啡主要成分吗啡3.2.2、合成镇痛药、合成镇痛药 对吗啡进行结构修饰或结构简化发对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药；展的合成镇痛药；3.2.3、体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物、体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。物。7本讲稿第七页，共六十一页二、吗啡8本讲稿第八页，共六十一页吗啡的来源1、阿片罂粟科植物罂粟未成熟的蒴果的浆

4、汁2、阿片中至少含有25种生物碱，而Morphine含量最高，可达20%左右，是主要镇痛成分。9本讲稿第九页，共六十一页发展10本讲稿第十页，共六十一页工艺过程11本讲稿第十一页，共六十一页17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6a醇1、结构和命名12本讲稿第十二页，共六十一页吗啡的结构特点部分氢化菲核五个环组成的刚性分子。整个分子呈T型。13本讲稿第十三页，共六十一页光学活性天然存在的Morphine为左旋体。C-5、6、9、13、14 五个手性碳14本讲稿第十四页，共六十一页环的并合B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式。15本讲稿第十五页，共六十一页左旋吗啡：含

5、有左旋吗啡：含有5个手性中心（个手性中心（5R，6S，9R，13S和和14R），），BC环呈顺式，环呈顺式，CD环呈反式，环呈反式，CE环呈顺环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。形。16本讲稿第十六页，共六十一页2、理化性质l酸碱性l还原性l脱水及分子重排l鉴别反应17本讲稿第十七页，共六十一页2、理化性质2.1、酸碱性 吗啡为两性物质，具有酸碱性18本讲稿第十八页，共六十一页2.2、还原性：易被氧化氧、日光、和紫外线、铁离子可促进此反应，并与溶液pH值有关，pH4时最稳定，配制吗啡注射液时注意。19本讲稿第十九页，共六十一页N-氧化吗啡甲胺20本讲稿第

6、二十页，共六十一页21本讲稿第二十一页，共六十一页2.3、脱水及分子重排，生成阿朴吗啡22本讲稿第二十二页，共六十一页2.42.4、鉴别反应：、鉴别反应：l铁氰化钾+三氯化铁作用l中性三氯化铁试液l甲醛硫酸试液l钼酸铵硫酸试液23本讲稿第二十三页，共六十一页2.4.1、铁氰化钾试液可氧化吗啡为双吗啡，本身被还原为亚铁氰化钾再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别可待因。24本讲稿第二十四页，共六十一页2.4.2、与三氯化铁试液反应显蓝色25本讲稿第二十五页，共六十一页3、吸收与代谢l本品口服自胃肠道吸收l肝脏首过效应严重，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射。l60-70%在肝脏与葡萄糖醛

7、酸结合26本讲稿第二十六页，共六十一页代谢l1%脱甲基变成去甲基吗啡，去甲基吗啡活性低，毒性大l20%为游离型，主要经肾脏排出27本讲稿第二十七页，共六十一页4、应用：受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。5、解救：使用过量可用纳洛酮解救28本讲稿第二十八页，共六十一页三、吗啡的结构改造29本讲稿第二十九页，共六十一页 吗啡具有较强的镇痛作用，但有成瘾性、耐受性、呼吸抑制、呕吐、便秘以及产生欣快幻觉等副作用。增强其镇痛作用专属性，降

8、低其副作用，特别是成瘾性，是吗啡构效研究的主要目的。30本讲稿第三十页，共六十一页左旋吗啡：含有左旋吗啡：含有5个手性中心（个手性中心（5R，6S，9R，13S和和14R），），BC环呈顺式，环呈顺式，CD环呈反式，环呈反式，CE环呈顺式；质子化状环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的态时的构象成三维的“T”形。形。31本讲稿第三十一页，共六十一页32本讲稿第三十二页，共六十一页33本讲稿第三十三页，共六十一页吗啡C环结构上的改变导致活性增强，成瘾性也增大吗啡分子中14位羟基的引入通常增加受体激动性质而减少镇咳活性 34本讲稿第三十四页，共六十一页35本讲稿第三十五页，共六十一页36本讲稿第三十

9、六页，共六十一页37本讲稿第三十七页，共六十一页38本讲稿第三十八页，共六十一页39本讲稿第三十九页，共六十一页40本讲稿第四十页，共六十一页哌啶类代表药盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。1、结构和命名41本讲稿第四十一页，共六十一页2、理化性质2.1、酸碱性：水溶液的pH 4.5-5.52.2、水解性（酯）在酸催化下容易水解。42本讲稿第四十二页，共六十一页2.3、鉴别反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。43本讲稿第四十三页，共六十一页3、应用：哌替啶为激动剂，镇痛作

10、用约为吗啡的110，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。4、作用特点4.1、起效快，作用时间短4.2、常用于分娩疼痛，对新生儿呼吸抑制作用影响较小。4.3、哌替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉作用4.4、口服效果较Morphine好，44本讲稿第四十四页，共六十一页盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐1、结构和命名45本讲稿第四十五页，共六十一页喷他佐辛（Pentazocine）（镇痛新）1、结构46本讲稿第四十六页，共六十一页1、作用：1.1、本品

11、为阿片受体部分激动剂，作用于型受体，大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。1.2、临床上主要用于镇痛，镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍。副作用小，成瘾性小。2、作用特点：口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。47本讲稿第四十七页，共六十一页四、内源性镇痛物质48本讲稿第四十八页，共六十一页49本讲稿第四十九页，共六十一页内源性阿片样肽类50本讲稿第五十页，共六十一页Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly

12、-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-1 5 10 15 Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31强啡肽15101517-内啡肽Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser蛙皮啡肽51本讲稿第五十一页，共六十一页五、阿片受体模型(Models of the Opiod Receptor)52本讲稿第五十二页，共六十一页a.阴离子受点阴离子受点b.适合芳环的平坦区适合芳环的平坦区c.凹槽凹槽具有一个碱性中心。此碱性

13、中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应 1、三点结合的受体模型、三点结合的受体模型从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：53本讲稿第五十三页，共六十一页54本讲稿第五十四页，共六十一页55本讲稿第五十五页，共六十一页56本讲稿第五十六页，共六十一页57本讲稿第五十七页，共六十一页单项选择题l 1、盐酸吗啡的氧化产物主要是、盐酸吗啡的氧化产物主要是l A.双吗

14、啡双吗啡 B.可待因可待因l C.阿朴吗啡阿朴吗啡 D.苯吗喃苯吗喃l E.美沙酮美沙酮l 2、吗啡具有的手性碳个数为吗啡具有的手性碳个数为l A.二个二个 B.三个三个 C.四个四个l D.五个五个 E.六个六个58本讲稿第五十八页，共六十一页多项选择题l在盐酸吗啡的结构改造中,得到新药的工作有 l A.羟基的酰化 B.N上的烷基化 l C.1位的改造 D.羟基的醚化l E.取消哌啶环l下列哪些药物作用于吗啡受体l A.哌替啶 B.美沙酮 C.阿司匹林l D.枸橼酸芬太尼 E.双氢唉托啡59本讲稿第五十九页，共六十一页比较选择题 lA.吗啡 B.哌替啶lC.A和B都是 D.A和B都不是l1.麻醉药 2.镇痛药l3.常用盐酸盐 l4.与甲醛-硫酸试液显色l5.遇三氯化铁显色60本讲稿第六十页，共六十一页 吗啡的合成代用品具有医疗价值的主要有几类?这些合成代用品的化学结构类型不同,但与吗啡比较起来却具有一些共同特点,这些共同的结构特征是什么?吗啡的合成代用品具有医疗价值的主要有:哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类和苯吗喃 类。共同的结构特征是:分子中都有一个中心原子,一般多为季碳原子,有的则为一个叔胺的氮原子(如芬太尼)。与中心原子相连的有一个苯环,与季碳原子隔两个碳原子有一个碱性的叔胺基团。61本讲稿第六十一页，共六十一页