精神药物及其应用新进展精选文档.ppt
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1、精神药物及其应用新进展精神药物及其应用新进展10/19/20221本讲稿第一页,共八十页内内 容容抗精神病药抗抑郁药抗躁狂药抗焦虑药10/19/20222本讲稿第二页,共八十页抗精神病药抗精神病药10/19/20223本讲稿第三页,共八十页精神分裂症的症状群精神分裂症的症状群阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状焦虑抑郁焦虑抑郁焦虑抑郁焦虑抑郁阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状敌对攻击敌对攻击敌对攻击敌对攻击认知症状认知症状认知症状认知症状10/19/20224本讲稿第四页,共八十页抗精神病药的分类抗精神病药的分类典型抗精神病药(typical antipsychotics)非典型抗精神病药(atyp
2、ical antipsychotics)10/19/20225本讲稿第五页,共八十页多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新 精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加
3、,而是多巴胺受体的敏感性增加或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加 DADADA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关床症状群有关床症状群有关床症状群有关床症状群有关床症状群有关 原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADADA功能降低功能降低功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引
4、起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状 继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下DADADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADADA功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进引起阳引起阳引起阳引起阳引起阳引起阳性症状性症状性症状性症状性症状性症状10/19/20226本讲稿第六页,共八十页多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新多巴胺假说的更新 DADADA阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经
5、典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断DADADA传递传递传递传递传递传递 经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状 D D D D D D1 1 1 11 1
6、受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而D D D D D D2 2 2 22 2受体的激受体的激受体的激受体的激受体的激受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用动作用与谷氨酸能系统的作用相一
7、致,有行为激活作用 精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质精神分裂症患者前额叶皮质5-5-5-HTHTHT能机制的改变,表明大脑皮层能机制的改变,表明大脑皮层能机制的改变,表明大脑皮层能机制的改变,表明大脑皮层能机制的改变,表明大脑皮层能机制的改变,表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致DADADADADADA能活动亢进能活动
8、亢进能活动亢进能活动亢进能活动亢进能活动亢进10/19/20227本讲稿第七页,共八十页多巴胺与抗精神病药多巴胺与抗精神病药D2阻断可能是抗精神病药所必须的阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特点受体阻滞的特点中脑边缘叶中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状受体拮抗可改善阳性症状中脑皮层中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关阻断与阴性症状加剧有关黑质黑质-纹状体和中脑皮层纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断阻断:增强增强DA传导传导,改善改善阴性症状和减少阴性症状和减少EPSs发生发生10/19/20228本
9、讲稿第八页,共八十页多巴胺通路与经典抗精神病药多巴胺通路与经典抗精神病药 黑质纹状体通路黑质纹状体通路EPSs 中脑边缘通路中脑边缘通路抗精神病作用抗精神病作用 中脑皮质通路中脑皮质通路多种作用(阴性症状)多种作用(阴性症状)结节漏斗通路结节漏斗通路催乳素分泌催乳素分泌10/19/20229本讲稿第九页,共八十页经典抗精神病药作用机制经典抗精神病药作用机制对中脑对中脑-大脑皮层和中脑大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的边缘系统多巴胺通路的D2受受体阻断效应:阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状体阻断效应:阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状对黑质对黑质-纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2受体
10、阻断效应:运动障碍受体阻断效应:运动障碍和和EPSsD2受体占有与抗精神病作用的相关性受体占有与抗精神病作用的相关性:6570%为有效为有效阈值,阈值,80%时,时,EPSs氯氮平改变了抗精神病药的基本特性氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制受体阻断机制10/19/202210本讲稿第十页,共八十页经典抗精神病药经典抗精神病药受体结合特征受体结合特征:主要为主要为D2受体受体疗效疗效:阳性症状为主阳性症状为主不良反应不良反应:EPSs,TD、心动过速、心动过速、S-T改变改变 、Q-Tc延长、猝死、体重增加延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发、性功能减退、认知损害、继
11、发 性阴性症状性阴性症状依从性:依从性:差差10/19/202211本讲稿第十一页,共八十页5-HT与抗精神病药与抗精神病药 50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变,表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致,而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能,从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs,而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制,使DA的释放轻度增加
12、,抵消了部分DA拮抗作用,减少EPSs10/19/202212本讲稿第十二页,共八十页5-HT2A受体的重要性受体的重要性 5-5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点用位点用位点用位点 阴性症状与阴性症状与阴性症状与阴性症状与5-5-HTHT2A2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关功能亢进可能有关 阻滞阻滞阻滞阻滞5-5-HTHT2A2A可以减少可以减少可以减少可以减少EPSsEPSs 致幻剂致幻剂致幻剂致幻剂LSDLSD与与与与5-5-HTHT2
13、A2A有高度选择性结合有高度选择性结合有高度选择性结合有高度选择性结合 阻滞阻滞阻滞阻滞5-5-HTHT2A2A可以提高可以提高可以提高可以提高5-5-HTHT1A1A兴奋性,改善抑郁及焦虑兴奋性,改善抑郁及焦虑兴奋性,改善抑郁及焦虑兴奋性,改善抑郁及焦虑10/19/202213本讲稿第十三页,共八十页DA和和5-HT假说之间的联系假说之间的联系 5-5-HTHT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使DADA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状状状状 5-5-HTHT2A2A
14、拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使拮抗剂能使PCPPCP诱发的诱发的诱发的诱发的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复功能紊乱恢复功能紊乱恢复 5-5-HTHT2A2A拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体DADA释放轻度增加减少释放轻度增加减少释放轻度增加减少释放轻度增加减少EPSsEPSs 5-HT5-HT2A2A/D/D2 2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志志志志SDAsSDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶通过选择性阻断
15、纹状体、前额叶通过选择性阻断纹状体、前额叶通过选择性阻断纹状体、前额叶5-5-HTHT2A2A来增加来增加来增加来增加DADA释放释放释放释放10/19/202214本讲稿第十四页,共八十页高高5-5-HTHT2A2A拮抗(超出对拮抗(超出对D D2 2的拮抗):的拮抗):多受体作用机制:以多受体作用机制:以D D2 2拮抗为基础,强调拮抗为基础,强调DA/5-HTDA/5-HT、DA/GlutamateDA/Glutamate、DA/AchDA/Ach和和DA/Glutamate/5-HTDA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡相互作用的动态平衡D D2 2受体占有的快速解离:受
16、体占有的快速解离:持续的持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性,当内源性的特性,当内源性DA浓度较高时更具竞争性浓度较高时更具竞争性受体亚型选择性作用:受体亚型选择性作用:D4拮抗拮抗、D D2 2部分激动、部分激动、D D1 1激动;激动;5-5-HTHT1A1A激动、激动、5-5-HTHT2A2A拮抗;甘氨酸位点激动、拮抗;甘氨酸位点激动、NMDANMDA激动与谷氨酸释放抑制、激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KAAMPA/KA拮抗;拮抗;1和2拮抗;拮抗;M M2 2、4 4激动和激动和M M1 1、3 3、5 5拮抗拮抗不同脑区相对选择性作用:不
17、同脑区相对选择性作用:非典型抗精神病药作用机制非典型抗精神病药作用机制10/19/202215本讲稿第十五页,共八十页抗精神病药受体亲和力比较抗精神病药受体亲和力比较抗精神病药受体亲和力比较抗精神病药受体亲和力比较 Ki Ki(nmol)(nmol)药物药物药物药物药物药物D1D1D1D2 5HT2AD2 5HT2AD2 5HT2AM1M1M1 1 1 1H1H1H1 剂剂剂剂剂剂量量量量量量mg/dmg/dmg/d氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇 252525 1 1 1 7878781475147514754646463630363036306-206-206-20利培酮利
18、培酮利培酮利培酮利培酮利培酮7575753 3 30.60.60.61000100010002 221551551552-62-62-6奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平3131311111114 441.91.91.91919197 775-205-205-20氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平8585851251251251212121.91.91.97 7 76 66200-600200-600200-600喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平4554554551601601602202202201201201207 77111111150-750150-750150-750齐哌西酮
19、齐哌西酮齐哌西酮齐哌西酮齐哌西酮齐哌西酮3303303309.79.79.70.310.310.315000500050001212125.35.35.380-200 80-200 80-200 10/19/202216本讲稿第十六页,共八十页抗精神病药受体阻滞作用与临床效应抗精神病药受体阻滞作用与临床效应抗精神病药受体阻滞作用与临床效应抗精神病药受体阻滞作用与临床效应 D1D1D1 抑制抑制抑制抑制抑制抑制TDTDTD D2 D2 D2 抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐 EPSsEPSsEPSs、泌乳泌乳泌乳泌乳泌乳泌乳 D4D
20、4D4 抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状抗阳性症状 1 11 镇静镇静镇静镇静镇静镇静 低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍低血压、性障碍 2 2 2 抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁 性功能障碍性功能障碍性功能障碍性功能障碍性功能障碍性功能障碍 5 5 5HT1aHT1aHT1a 抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑 5 5 5HT1bHT1bHT1b 镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂 5 5 5HT2HT2HT2 抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗抗阴性
21、症状、抗抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗EPSEPSEPS 体重增加体重增加体重增加体重增加体重增加体重增加(5(5(5HT2c)HT2c)HT2c)5HT3 5HT3 5HT3 改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐 H1H1H1 镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加 M1M1M1 抗抗抗抗抗抗EPSsEPSsEPSs 认知损害、自主神经认知损害、自主神经认知损害、自主
22、神经认知损害、自主神经认知损害、自主神经认知损害、自主神经 系统症状系统症状系统症状系统症状系统症状系统症状受体受体受体受体 治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用 不良反应不良反应不良反应不良反应10/19/202217本讲稿第十七页,共八十页抗精神病药受体药理学特点比较抗精神病药受体药理学特点比较抗精神病药受体药理学特点比较抗精神病药受体药理学特点比较氟哌啶醇氟哌啶醇氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平H1 15-HT2MUSCD2D1 2喹硫平喹硫平10/19/202218本讲稿第十八页,共八十页新一代抗精神病药的疗效新一代抗精神病药的疗效阳性症状阳性症状:新型抗精神病药优于或等同经典新型抗精
23、神病药优于或等同经典 抗精神病药抗精神病药 阴性症状阴性症状:新型抗精神病药优于经典抗精神新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效病药对原发性阴性症状可能有效其它症状其它症状:焦虑焦虑/抑郁和认知症状明显优于经抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药,敌对攻击与经典抗精神病药典抗精神病药,敌对攻击与经典抗精神病药 相近相近10/19/202219本讲稿第十九页,共八十页新一代抗精神病药的优缺点新一代抗精神病药的优缺点优点优点:EPSs、TD少或无少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道迄今未发现过量中毒报道 较少增加催
24、乳素分泌(利培酮和阿密舒必利除外)较少增加催乳素分泌(利培酮和阿密舒必利除外)较少发生性功能障碍较少发生性功能障碍缺点缺点:体重增加体重增加(5-HT2C、H1受体阻断受体阻断)体位性低血压体位性低血压(1受体阻断受体阻断)过度镇静过度镇静(H1受体阻断受体阻断)抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应(M1受体阻断受体阻断)10/19/202220本讲稿第二十页,共八十页根据药理作用分类根据药理作用分类非典型抗精神病药非典型抗精神病药非典型抗精神病药的受体结合特性非典型抗精神病药的受体结合特性5HT2A D2主要分三类:主要分三类:主要为主要为5-HT2A/D2:维思通、齐哌西酮和寿廷多维思通、齐哌
25、西酮和寿廷多多受体结合:氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平多受体结合:氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平选择性作用于选择性作用于D2:阿米舒必利、阿立哌唑阿米舒必利、阿立哌唑10/19/202221本讲稿第二十一页,共八十页5HT2A/D2受体阻断剂具有良受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受好的疗效和最佳的耐受性性。非典型药物的多受体作用非典型药物的多受体作用1、多受体,疗效更好?、多受体,疗效更好?2、多受体作用,不良反应多。、多受体作用,不良反应多。奥氮平:多受体作用奥氮平:多受体作用5HT2A,2C、3、6;D2、D1、D3、D4、1、H1、M1(11种受体种受体)喹硫平:多受体作用喹硫平:多受
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