第八章细胞生物学PPT讲稿.ppt

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1、第八章细胞生物学第1页，共111页，编辑于2022年，星期三第一节第一节 概述概述第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制第2页，共111页，编辑于2022年，星期三第一节 概述一、细胞通讯一、细胞通讯二、信号转导系统及其特性二、信号转导系统及其特性第3页，共111页，编辑于2022年，星期三第一节第一节 概述概述一、细胞通讯（一、细胞通讯（cell communication)一个细胞发出的信息通过介

2、质传递到另一个细胞一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终变现为号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终变现为细胞整体的生物学效应的过程。细胞整体的生物学效应的过程。细胞通讯的作用：细胞通讯的作用：多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。第4页，共111页，编辑于2022年，星期三(一一)、细胞通讯方式：、细胞通讯方式：1.1.通通过过分分泌泌化化

3、学学信信号号的的通通讯讯多多细细胞胞生生物物普普遍遍采采用用的的通讯方式。通讯方式。2.2.细细胞胞间间接接触触性性依依赖赖的的通通讯讯（contact-dependent contact-dependent signalingsignaling）-细细胞胞直直接接接接触触，通通过过质质膜膜结结合合的的信信号分子影响其它号分子影响其它细细胞。胞。3.3.细细胞胞间间形形成成间间隙隙连连接接，使使细细胞胞质质相相互互沟沟通通动动物物细细胞胞间间隙隙连连接接、植植物物细细胞胞胞胞间间连连丝丝通通过过交交换换小小分分子子实实现代谢偶联或电偶联的通讯方式。现代谢偶联或电偶联的通讯方式。第5页，共111

4、页，编辑于2022年，星期三 细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式（1）内分泌内分泌（endocrineendocrine）内分泌腺内分泌腺 激素激素 血液循环血液循环 靶器官（靶细胞）靶器官（靶细胞）（2 2）旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）信号细胞信号细胞 局部化学介质局部化学介质 细胞外液细胞外液 临近靶细胞临近靶细胞（3 3）自分泌自分泌（autocrineautocrine）分泌细胞分泌细胞 分泌物分泌物 细胞自身受体细胞自身受体(靶细胞是该细胞自身靶细胞是该细胞自身)（4 4）化学突触化学突触（chemical synapsechemical s

5、ynapse神经元神经元 神经信号神经信号(神经递质、神经肽神经递质、神经肽)()(突触突触 )靶细胞靶细胞接触性依赖的通讯接触性依赖的通讯 细细胞胞间间直直接接接接触触，信信号号分分子子与与受受体体都都是是细细胞胞的的跨跨膜膜蛋蛋白白。这这种种通通讯讯方方式式在在胚胚胎胎发发育育过过程程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）（胚胎诱导）第6页，共111页，编辑于2022年，星期三Fig.不同的细胞间通讯方式autocrineautocrineGap junction 内分泌旁分泌自分泌化学突触接触依赖性通讯间隙连接第7页，共111页，编辑于2

6、022年，星期三产生信号的细胞合成并释放信号分子；产生信号的细胞合成并释放信号分子；运送信号分子至靶细胞；运送信号分子至靶细胞；信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活；信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活；活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；引发细胞功能、代谢或发育的改变；引发细胞功能、代谢或发育的改变；信号的解除并导致细胞反应终止。信号的解除并导致细胞反应终止。本章讨论的重点是后三步，也是细胞信号转导的关键步骤本章讨论的重点是后三步，也是细胞信号转导的关键步骤通过胞外信号介导的细胞通讯通常涉及如下步骤：通过胞外信号介导的细胞通讯通常涉

7、及如下步骤：第8页，共111页，编辑于2022年，星期三细胞识别（细胞识别（cell recognition）：）：细细胞胞通通过过其其表表面面的的受受体体与与胞胞外外信信号号物物质质分分子子（配配体体）选选择择性性地地相相互互作作用用，进进而而导导致致胞胞内内一一系系列列生生理理生生化化变变化化，最最终终表表现现为为细细胞胞整整体体的的生生物物学学效效应的过程。应的过程。信号通路（信号通路（signaling pathway）细胞识别是通过各种不同的细胞识别是通过各种不同的信号通路信号通路实现的。实现的。细细胞胞接接受受外外界界信信号号，通通过过一一整整套套特特定定的的机机制制，将将胞胞外外

8、信信号号转转导导为为胞胞内内信信号号，最最终终调调节节特特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路细胞信号通路。（二）、细胞识别与信号通路（二）、细胞识别与信号通路第9页，共111页，编辑于2022年，星期三（三）、细胞的信号分子与受体（三）、细胞的信号分子与受体1.信号分子信号分子亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素亲水性信号分子：神经递质、生长因子、局部化亲水性信号分子：神经递质、生长因子、局部化 递质、大多数激素递质、大多数激素气体性信号分子：一氧化氮（气体性信号分子：一氧化氮（N

9、O NO）化学信号化学信号物理信号：光、电、声、温度变化等物理信号：光、电、声、温度变化等第10页，共111页，编辑于2022年，星期三2.受体受体receptor 一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导子，当与配体结合后，通过信号转导(signal transduction)作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。列过程，最终表现为生物学效应。两个功能区域：配体结合区、效应区两个功能区域：配体结合区、效应区

10、两种类型：细胞内受体、细胞表面受体两种类型：细胞内受体、细胞表面受体 胞内受体胞内受体位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子。的脂溶性信号分子。细胞表面受体细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，如神经递主要识别和结合亲水性信号分子，如神经递质、多肽类激素、生长因子、细胞表面抗原和黏着分子等。质、多肽类激素、生长因子、细胞表面抗原和黏着分子等。第11页，共111页，编辑于2022年，星期三细胞表面受体细胞内受体、第12页，共111页，编辑于2022年，星期三细胞表面受体分属三大家族：离子通道偶联受体离子通道偶联受体(ion-cha

11、nnel-linked receptor)(ion-channel-linked receptor)G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)(G protein-coupled receptor)酶连受体（酶连受体（enzyme-linked receptor)enzyme-linked receptor)第13页，共111页，编辑于2022年，星期三三种类型的细胞表面受体无活性催化结构域活化的催化结构域酶第14页，共111页，编辑于2022年，星期三n第二信使学说：第二信使学说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作胞外化学物质（第一信使）不

12、能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一列生用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。用终止。n第二信使第二信使(Second massenger)：是指细胞内产生的小分子，其浓是指细胞内产生的小分子，其浓度变化应答于胞外信号（第一信使）与细胞表面受体的结合，并在度变化应答于胞外信号（第一信使）与细胞表面受体的结合，并在细胞信号转导中行使功能。目前公认的第二信使包括细胞信号转导中行使功能。目前公认的第二信使包括cAMPcAMP、cGM

13、PcGMP、三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)(IP3)、二酰基甘油、二酰基甘油(DAG)(DAG)等。等。n功能功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。启动和协助细胞内信号的逐级放大。3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关第15页，共111页，编辑于2022年，星期三一类是一类是GTPase开关蛋白：开关蛋白：结合结合GTPGTP时呈活化的时呈活化的“开启状态开启状态”。结合结合GDPGDP时呈失活的时呈失活的“关闭关闭”状态。开关蛋白通过良种壮踢得转换控状态。开关蛋白通过良种壮踢得转换控制下游靶蛋白的活性。制下游靶蛋白的活性。另一类普遍的分子开关机制：另一类普遍的分子开关机制：是通过蛋白激酶使

14、靶蛋白磷是通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节蛋白质的活性。酸化，通过蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节蛋白质的活性。n在细胞信号转导过程中，除细胞表面受体和第二信使分子以在细胞信号转导过程中，除细胞表面受体和第二信使分子以外，还有两组进化上保守的胞内蛋白在信号转导途径中行使功外，还有两组进化上保守的胞内蛋白在信号转导途径中行使功能，这两类蛋白起着分子开关的作用。能，这两类蛋白起着分子开关的作用。第16页，共111页，编辑于2022年，星期三细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白蛋白激酶蛋白磷酸酯酶第17页，共111页，编辑于

15、2022年，星期三二、信号转导系统及其特性二、信号转导系统及其特性（一）信号转到系统的基本组成与信号蛋白（一）信号转到系统的基本组成与信号蛋白 通过细胞表面受体介导的信号途径由下列通过细胞表面受体介导的信号途径由下列4 4个步骤组成：个步骤组成：1.信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别；信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别；特异性是识别反应的主要特征，这源于信号分子与互补受体上的结特异性是识别反应的主要特征，这源于信号分子与互补受体上的结合位点相适应。合位点相适应。2.胞外信号（第一信使）通过适当的分子开关机制实现信号的跨胞外信号（第一信使）通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生胞

16、内第二信使或活化的信号蛋白；膜转导，产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；绝大多数被激活的细胞表面受体是通过小分子第二信使和细胞内信号绝大多数被激活的细胞表面受体是通过小分子第二信使和细胞内信号蛋白网络传播信号的。蛋白网络传播信号的。第18页，共111页，编辑于2022年，星期三3.信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大的级联反应；放大的级联反应；级联反应主要是通过酶的逐级激活，结果将改变细胞代谢活级联反应主要是通过酶的逐级激活，结果将改变细胞代谢活性，或者通过基因表达调控蛋白影响细胞基因表达，或者通性，或者通过基因表达调控蛋白影响

17、细胞基因表达，或者通过细胞骨架的修饰改变细胞形态或运动。过细胞骨架的修饰改变细胞形态或运动。4.细胞反应由于受体的脱敏或受体下调，启动反馈机制从而终止细胞反应由于受体的脱敏或受体下调，启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。或降低细胞反应。第19页，共111页，编辑于2022年，星期三胞外信号分子胞外信号分子受体受体胞内信号分子胞内信号分子新陈代谢酶新陈代谢酶基因调控蛋白基因调控蛋白细胞支架蛋白细胞支架蛋白靶蛋白靶蛋白外部信号分子外部信号分子第20页，共111页，编辑于2022年，星期三 从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号蛋白组成

18、的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述号蛋白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4 4个个号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋白质：白质：转承蛋白：转承蛋白：负责简单地将信息传给信号链的下一个组分；负责简单地将信息传给信号链的下一个组分；信使蛋白：信使蛋白：携带信号从一部分传递到另一部分；携带信号从一部分传递到另一部分；接头蛋白：接头蛋白：连接信号蛋白；连接信号蛋白；放大和转导蛋白：放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成介导产生信号级通常由酶或离子通道蛋白组成介导产生信号级联反应；联反应；传感蛋白：传感蛋白：负责

19、信号不同形式的转换；负责信号不同形式的转换；分歧蛋白：分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径；将信号从一条途径传播到另外途径；整合蛋白：整合蛋白：从从2条信号途径接收信号，并在向下传递之前进行整合；条信号途径接收信号，并在向下传递之前进行整合；潜在基因调控蛋白：潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然后迁移到细胞核刺激基因转录。后迁移到细胞核刺激基因转录。第21页，共111页，编辑于2022年，星期三细胞质细胞质转承蛋白转承蛋白接头蛋白接头蛋白支架蛋白支架蛋白质膜质膜分歧蛋白分歧蛋白放大和转导蛋白放大和转导蛋白细胞内中介小细胞内中介小分子分子

20、整合蛋白整合蛋白锚蛋白锚蛋白修饰蛋白修饰蛋白信使蛋白信使蛋白细胞核细胞核靶蛋白靶蛋白活化基因活化基因转录转录信号应答元件信号应答元件受体蛋白受体蛋白胞外信号分子胞外信号分子潜在基因调控潜在基因调控蛋白蛋白第22页，共111页，编辑于2022年，星期三（二）细胞内信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白的相互作用受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同的信号通路而传播信号，蛋白之间靠何种机制的信号通路而传播信号，蛋白之间靠何种机制保障彼此的精确联系保障彼此的精确联系?细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域结

21、合域的特异性介导。的特异性介导。第23页，共111页，编辑于2022年，星期三PTBSH1PHSH2SH3PPPPPPPYYPY接头蛋白接头蛋白激酶结构域激酶结构域信号分子信号分子磷酸肌醇磷酸磷酸肌醇磷酸信号蛋白信号蛋白1信号蛋白信号蛋白2激酶结构域激酶结构域信号蛋白信号蛋白3受体蛋白受体蛋白信号下行信号下行第24页，共111页，编辑于2022年，星期三（三）信号转导系统的主要特性（三）信号转导系统的主要特性1、特异性、特异性2、放大作用、放大作用3、对信号的终止或下调、对信号的终止或下调4、对信号的整合、对信号的整合 细胞的命运取决于对胞外信号的特殊组合进行程序性反应，表现不同的行为，或者存

22、活、分裂、分化和死亡。第25页，共111页，编辑于2022年，星期三第26页，共111页，编辑于2022年，星期三第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节二、二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合合第27页，共111页，编辑于2022年，星期三一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 细胞内受体的本质：激素激活的基因调控蛋白。构成细胞内细胞内受体的本质：激素激活的基因调控蛋白。构成细胞内受体超受体超家族家族（intracell

23、ular receptor superfamily）。）。三部分组成：三部分组成：中部的中部的DNA或或Hsp90结合位点：富含结合位点：富含Cys、锌指结构、锌指结构C-端激素结合位点端激素结合位点N-端转录激活结构域端转录激活结构域第28页，共111页，编辑于2022年，星期三N-端转录激活结构域Fig.Fig.细胞内受体蛋白超家族细胞内受体蛋白超家族 转录激活域转录激活域DNA结合域结合域配体结合域配体结合域抑制蛋白抑制蛋白辅激活因子辅激活因子配体配体受体结合元件受体结合元件靶基因转录靶基因转录失活受体失活受体活化受体活化受体第29页，共111页，编辑于2022年，星期三二、二、NO作为

24、气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖Robert F.Furchgott Louis J.Ignarro Ferid Murad 第30页，共111页，编辑于2022年，星期三（一）NO的作用：1、NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。2、血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化，以L-精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。3、NO没有专门的储存及释放调节

25、机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。第31页，共111页，编辑于2022年，星期三（二）NO的作用机理：1、乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶 NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降抑制肌动-肌求蛋白复合物的信号通路，平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。2、硝酸甘油治疗心绞痛的作用机理：硝酸甘油在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第32页，共111页，编辑于2022年，星期三第33页，共111页，编辑于2022年，星期三NONO在导致血管平滑肌舒张中的作用在导致血管平滑肌舒张中的作用：血管神经末梢释放乙酰胆碱（血管神经末梢释

26、放乙酰胆碱（AchAch）作用于血管内）作用于血管内皮细胞皮细胞G G蛋白偶联的受体并激活磷脂酶蛋白偶联的受体并激活磷脂酶C C，通过第二，通过第二信使信使IPIP3 3导致细胞质导致细胞质CaCa2+2+水平升高，当水平升高，当CaCa2+2+结合钙调结合钙调蛋白后刺激蛋白后刺激NONO合酶催化精氨酸氧化形成瓜氨酸并释合酶催化精氨酸氧化形成瓜氨酸并释放放NONO，NONO通过扩散进入邻近平滑肌细胞，激活具有通过扩散进入邻近平滑肌细胞，激活具有cGMPcGMP酶活性的酶活性的NONO受体，刺激生成第二信使受体，刺激生成第二信使cGMPcGMP，而，而cGMPcGMP的作用是通过的作用是通过cG

27、MPcGMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶G G 的活化的活化抑抑制肌动制肌动-肌球蛋白复合物信号通路肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑，导致血管平滑肌舒张。肌舒张。第34页，共111页，编辑于2022年，星期三第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导一、G蛋白耦联受体的结构与激活二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路第35页，共111页，编辑于2022年，星期三一、G蛋白耦联受体的结构与激活1、G蛋白：即即：trimeric GTP-binding regulatory protein(三聚体三聚体GTP结合调节蛋白）。结合调节蛋白）。组成组成：、三个亚基，三个亚基，和和亚基属于脂亚基属于脂锚定

28、蛋白。锚定蛋白。作用作用：分子开关，：分子开关，亚基结合亚基结合GDPGDP，分子开关处，分子开关处于关闭状态；当胞外配体与受体结合为复合物，导于关闭状态；当胞外配体与受体结合为复合物，导致受体变构与致受体变构与G G蛋白的蛋白的 亚基亚基耦联耦联，进而促使，进而促使 亚基上亚基上GDPGDP解离，解离，GTPGTP与与 亚基结合，亚基结合，亚基被活化，分子开亚基被活化，分子开关处于打开状态。关处于打开状态。第36页，共111页，编辑于2022年，星期三2、G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体 G蛋白偶联的受体:7次跨膜蛋白，N端在胞外，C端在胞内;胞内结构域与G蛋白偶联;配体配体-受体复合物与靶蛋

29、白（酶或离受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用子通道）的作用通过与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使;从而将胞外信号跨膜传递到胞内。第37页，共111页，编辑于2022年，星期三G蛋白偶联受体结构图蛋白偶联受体结构图 细细胞胞外外信信号号结结合合所所诱诱导导的的G蛋蛋白白的的活活化化第38页，共111页，编辑于2022年，星期三二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路(一一)cAMP为第二信使的信号通路为第二信使的信号通路(二二)以肌醇以肌醇-1,4,5-三磷酸三磷酸(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)和二酰甘油和二酰甘油(1,2 diacyly

30、cerol,DAG)作为双信使的磷脂酰肌醇作为双信使的磷脂酰肌醇 信号通路信号通路(三三)G蛋白耦联离子通道蛋白耦联离子通道第39页，共111页，编辑于2022年，星期三(一)cAMP为第二信使的信号通路1)cAMP信号通路:细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化,将细胞外信号转变为细胞内信号。2)信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷环化酶调节胞内cAMP的水平。cAMP可被磷酸二酯酶限制性地降解清除。1.概念概念第40页，共111页，编辑于2022年，星期三2.cAMP信号通路的组成成分1)激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)；2)活

31、化型调节蛋白(Gs)或抑制型调节蛋白(Gi)；第41页，共111页，编辑于2022年，星期三3)腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）：特点:跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylate cyclase第42页，共111页，编辑于2022年，星期三4)蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。第43页，共111页，编辑于2022年，星期三5)环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase,PD

32、E）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用 通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。Degredation of cAMP cAMP信号的终止信号的终止第44页，共111页，编辑于2022年，星期三(6)Gs调节模型 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出。a)亚基活化腺苷酸环化酶，将亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为转化为cAMP。b)亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞

33、内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。第45页，共111页，编辑于2022年，星期三7)Gi调节模型通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；通过亚基复合物与游离Gs的亚基结合，阻断Gs的亚基对腺苷酸环化酶的活化。百日咳毒素抑制Gi的活性。Gi调节模型图示调节模型图示第46页，共111页，编辑于2022年，星期三第47页，共111页，编辑于2022年，星期三Gs调节模型图示调节模型图示第48页，共111页，编辑于2022年，星期三激活靶酶和开启基因表激活靶酶和开启基因表达，通过蛋白激酶达，通过蛋白激酶A A来完来完成成。信号分子与受体结信号分子与受体结合通过合通过GG活化活化cAMPc

34、AMP酶，酶，导致细胞内导致细胞内cAMPcAMP酶浓度增酶浓度增高激活高激活PKAPKA（蛋白激酶（蛋白激酶A A），），被激活的被激活的PKAPKA（催化亚基）（催化亚基）转位进入转位进入细胞核细胞核，使基因，使基因调控蛋白（调控蛋白（cAMP cAMP 应答元应答元件结合蛋白，件结合蛋白，CREBCREB）磷酸）磷酸化，磷酸化的的基因调控化，磷酸化的的基因调控蛋白与靶基因调控序列结蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。合，增强靶基因的表达。G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 活化的腺活化的腺 苷酸激酶苷酸激酶活化的活化的G蛋白蛋白亚基亚基活化的活化的PKA无活性的无活性的PKA活化的活化的

35、PKA转录转录细胞质细胞质核基质核基质信号分子信号分子CREB应答元件应答元件CREB结合蛋白结合蛋白新蛋白新蛋白翻译翻译无活性无活性CREBCREB激活靶基因激活靶基因磷酸化使磷酸化使CREBCREB激活激活第49页，共111页，编辑于2022年，星期三3、cAMP信号通路的反应链 激素G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白基因转录第50页，共111页，编辑于2022年，星期三4、cAMP信号通路的主要效应：（1）激活靶酶和开启基因表达，通过蛋白激酶A来完成（2）cAMP特异在活化cAMP依赖的蛋白激酶A,表现不同的效应。（3）蛋白激酶A没有cAMP时，

36、钝化复合物形式；cAMP+调节亚基，改变构象，释放催化亚基。（4）活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性。第51页，共111页，编辑于2022年，星期三第52页，共111页，编辑于2022年，星期三(二)磷脂酰肌醇信号通路 (双信号系统，double messenger system)胞外信号分子胞外信号分子G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)IP IP3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高CaCa2+2+结合蛋白结合蛋白(CaM)(CaM)细胞反应细胞反应 DAG DAG激活激活PK

37、CPKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+/H/H+交换使胞内交换使胞内pH 最最大大特特点点：胞胞外外信信号号被被膜膜受受体体接接受受后后,同同时时 产产生生两两个个胞胞内内信信使使,分分别别激激动动两两个个信信号号传传递递途途径径即即 IP3-Ca2+和和DGPKC途途径径,实实现现细细胞胞对对外界信号的应答。外界信号的应答。第53页，共111页，编辑于2022年，星期三磷脂酰肌醇代谢途径磷脂酰肌醇代谢途径 肌醇三磷酸肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油）和二酰甘油（DAG）的合成来）的合成来自于膜结合的磷脂酰自于膜结合的磷脂酰肌醇（肌醇（PI）。）。第54页，共111页，编辑于2022年，

38、星期三Fig.磷脂酰肌醇信号通路图解磷脂酰肌醇信号通路第55页，共111页，编辑于2022年，星期三1.系统组成与信号分子 1）系统组成受体G蛋白：Gq蛋白也是异源三体,其亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。效应物：磷酸肌醇特异的磷脂酶C-(phosphatidylinositol-specific phospholipase C-,PI-PLC),此处的表示一种异构体。第56页，共111页，编辑于2022年，星期三2）信号分子 信号分子靶细胞反应肾上腺素肝细胞(1受体)糖原裂解加压素肝细胞糖原裂解PDGF成纤维细胞细胞增殖乙酰胆碱平滑肌(毒蝇碱性受体)

39、收缩凝血酶血小板凝结第57页，共111页，编辑于2022年，星期三2.第二信使的产生第二信使:IP3、DAG、Ca2+。产生过程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的释放。磷脂酶C-的激活磷脂酶C-相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-亚基通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶C-激活。第58页，共111页，编辑于2022年，星期三第二信使IP3/DAG的生成被激活的磷脂酶C-水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-tripho

40、sphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)第59页，共111页，编辑于2022年，星期三IP3 启动第二信使Ca2+的释放 由PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子，它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(IP3 receptor)结合，使IP3-门控Ca2+通道打开，使Ca2+从内质网中释放出来。第60页，共111页，编辑于2022年，星期三3.蛋白激酶C的激活 第61页，共111页，编辑于2022年，星期三4.PKC的作用的作用:对糖代谢的控制对糖代谢的控制在肝细胞中在肝细胞中,蛋白激酶蛋白激酶C与蛋白激酶与蛋白激酶A协作

41、磷协作磷酸化糖原合成酶，抑制酸化糖原合成酶，抑制葡萄糖聚合酶葡萄糖聚合酶(glucose-polymerizing enzyme)的活性的活性,促进糖原代谢促进糖原代谢第62页，共111页，编辑于2022年，星期三对细胞分化的控制参与基因表达调控 蛋白激酶C至少可通过两种途径参与基因表达的控制。第63页，共111页，编辑于2022年，星期三途径一：是蛋白激酶磷酸化并激活抑制途径一：是蛋白激酶磷酸化并激活抑制蛋白蛋白I-B，释放基因调节蛋白，释放基因调节蛋白NF-B，使之进入细胞核激活特定基因的转录。，使之进入细胞核激活特定基因的转录。途径二：是蛋白激酶激活一个途径二：是蛋白激酶激活一个磷酸化的

42、级联系统磷酸化的级联系统第64页，共111页，编辑于2022年，星期三5.第二信使Ca2+calcium ions)的作用 由IP3动员释放到细胞内的Ca2+除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。细胞中Ca2+浓度及其控制 在静息状态的细胞中，Ca2+浓度10-7M。但在细胞外和某些膜结合细胞器，如ER和植物液泡的腔中 Ca2+浓度比胞质溶胶中要高10，000倍。细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的第65页，共111页，编辑于2022年，星期三细胞质膜中的细胞质膜中的Ca2+通道和内

43、质网膜中的通道和内质网膜中的IP3及及ryanodine受体受体Ca2+通通道的打开可使胞质溶胶中的道的打开可使胞质溶胶中的Ca2+浓度升高浓度升高;细胞质膜中细胞质膜中Ca2+泵、内质网泵、内质网膜中的膜中的Ca2+泵、细胞质膜中的泵、细胞质膜中的Na+-Ca2+交换泵，以及线粒体中的交换泵，以及线粒体中的Ca2+泵降低胞质溶胶中的泵降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。浓度。第66页，共111页，编辑于2022年，星期三钙调蛋白(calmodulin)一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+。Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物(calcium-calmodulin complex)，就会引起钙调

44、蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。第67页，共111页，编辑于2022年，星期三Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用 在不同的细胞中，Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结合，将它们激活，进行信号的放大。第68页，共111页，编辑于2022年，星期三6.信号的终止1)DAG信号的解除：DAG只是由PIP2水解得到的暂时性产物,寿命只有几秒钟,靠两种方式进行降解:被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂酰肌醇(PI)。DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油,再进一

45、步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。第69页，共111页，编辑于2022年，星期三2)IP3信号的解除:IP3的 水 解：在5磷 酸 酶的 作 用 下,水 解 为I(1,4)P2,并进一步水解成肌醇。在胞浆的肌醇磷酸脂3-激酶的作用下IP3被磷酸化成I(1,3,4,5)P4。第70页，共111页，编辑于2022年，星期三第71页，共111页，编辑于2022年，星期三3)Ca2+信号解除：胞内Ca2+浓度持久地升高,可激活Ca2+-ATP酶（质膜、内质网膜的钙泵），将胞内Ca2+迅速泵到细胞外以及内质网腔中,从而降低胞质中的 Ca2+，使胞质中的Ca2+迅速恢复到基态水平(10-7 M

46、),并使活性CaM-酶复合物解离,从而酶失去活性,细胞反应终止。第72页，共111页，编辑于2022年，星期三（三）G蛋白耦联受体介导的离子通道的调控1.离子通道耦联受体及信号转导 1)离子通道偶联受体特点：多数为多亚基，本身就是离子通道的一部分，与信号分子结合，改变离子通透性。在可兴奋细胞质膜上4次跨膜，内质网或其他细胞器膜上6次跨膜。受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白,跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递；第73页，共111页，编辑于2022年，星期三乙酰胆碱受体2.离子通道偶联受体介导的信号传递乙酰胆碱受体与信号传递第74页，共111页，编辑于

47、2022年，星期三第四节 酶连接的受体介导的信号转导(Enzyme linked receptor)一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路二、细胞表面其他与酶偶的受体三、细胞表面耦联蛋白介质的信号转导第75页，共111页，编辑于2022年，星期三 通常与酶连接的细胞表面受体又称通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体催化性受体，目前已知的这类受体都是目前已知的这类受体都是膜蛋白膜蛋白，当胞外信号与受，当胞外信号与受体结合即激活胞内段的酶活性，这类受体至少包括体结合即激活胞内段的酶活性，这类受体至少包括5类：类：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪

48、氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟氨酸环化酶受体鸟氨酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体第76页，共111页，编辑于2022年，星期三酶偶联型受体的共点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。RTKs主要功能：控制细胞生长、分化而不是调控细胞中间代谢。第77页，共111页，编辑于2022年，星期三一、一、受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及RTK-Ras通路通路 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）又称）又称酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大，是细胞表面一大类重要受体家族，包括六个亚族

49、。类重要受体家族，包括六个亚族。EGF（表皮生长（表皮生长因子）；因子）；IGF-1(胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子1）；）；NGF（神（神经生长因子）；经生长因子）；PDGF(血小板衍生因子）；血小板衍生因子）；M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）；（巨噬细胞集落刺激因子）；FGF（成纤维细胞生（成纤维细胞生长因子）；长因子）；VEGF（血管内皮生长因子）（血管内皮生长因子）第78页，共111页，编辑于2022年，星期三 组成组成：所有：所有RTKs都由一个都由一个细胞外结构域细胞外结构域（含有配（含有配体结合位点）、一个体结合位点）、一个疏水的跨膜疏水的跨膜螺旋螺旋和一个和一个胞质胞质结构

50、域结构域（包括一个具有蛋白酪氨酸激酶活性的催化（包括一个具有蛋白酪氨酸激酶活性的催化位点）组成。位点）组成。功能功能：控制细胞生长、分化。而不是调控细胞的：控制细胞生长、分化。而不是调控细胞的中间代谢中间代谢第79页，共111页，编辑于2022年，星期三受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（RTKs）的）的6个亚族个亚族富含富含CysCys结构域结构域免疫球蛋白免疫球蛋白 样结构域样结构域激酶插激酶插入区域入区域酪氨酸结酪氨酸结构域构域 基质基质第80页，共111页，编辑于2022年，星期三l绝大多数他绝大多数他RTKs是单体蛋白，配体在胞外与受体结合并引发构象是单体蛋白，配体在胞外与受体结合并引发