抗血栓治疗指南.doc

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1、摘译：ESC Expert Consensus EocumentExpert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents本文主要阐述抗血小板药物作用机制，明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。血小板病理血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能，这使它在正常及病理的凝血机制中占有重要地位。一般说来，血小板的粘附和聚集应算为生理过程。但当粥样斑块突然破裂时，血小板激活可以导致一系列不可控制的自身正反馈并放大激活的病理过程，最终引起腔内血栓形成，血管阻塞，一过性缺血甚至梗死。现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节，

2、包括粘附、释放、聚集，在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。讨论抗血小板治疗前，有必要重提几点：1 正常生理循环中，每天新生成1011个血小板，机体有需要时这个数量可以成倍增加。2 血小板在循环中最长寿命为10天，为无核细胞，以释放颗粒的形式储有化学因子，细胞因子，及生长因子等。3 血小板被激活时，很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶1，TX合成酶，在这些酶的催化下，血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。新生成的血小板尚可诱导表达COX的亚型COX-2和PGE合成酶，血小板生成加速时尤其明显。4 活化血小板不能重新合成蛋白，但可将预存的mRNA转译为蛋白

3、，如IL-1可在数小时内合成。因此，在炎症及血管损伤过程中，血小板可能具有以前未曾发现的作用。抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反应。血小板粘附聚集的负性调控环节包括：内皮源性前列环素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）。一些抗血小板药物作用于这些环节，如阿司匹林和其它的COX抑制剂对PGI2的剂量依赖性的抑制。抗血小板药物的作用机制及临床效果药物致血小板功能永久性的改变理想的抗血小板制剂对血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期内，失活血小板蛋白，24小时的服药间期内不能重新合成，如此仍减少了药

4、物的作用时间及范围，减少了可能的血小板外的效应。阿司匹林和氯吡格雷均有以上特点。阿司匹林阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长。主要归因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代谢中的一个关键酶，PGH-合成酶，打断PGH2（TXA2前体）的合成。人类血小板被各种途径的激动剂（胶原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2通过自身合成释放的方式不断放大激活信号，并可进一步引起血小板永久性凝集。阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶，但所需浓度远远高于抑制COX1或称PGH1合成酶。因此，对于抗炎和抗血小板不同用途时，阿司匹林剂量不同。近期一个大型RCT试验分析提示：阿司匹林对MI及缺血

5、性卒中的预防机制大部分来自其对COX1的抑制。这些试验对30-1500mg/d 剂量范围内的阿司匹林的安全性和有效性进行了评价。发现：1. 75-100mg/d剂量时，阿司匹林抗血栓的作用即达饱和，这一点与血小板COX1体内失活试验结果相一致。2. 人体循环中阿司匹林半衰期仅20多分钟，而观察到的其对COX-1的抑制可持续24-48小时。反映了COX-1的永久性失活及口服一定剂量后TXA2受抑制的情况。也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制，如抗炎作用等。阿司匹林作为抗血栓药，在临床中用于失活COX1效果是非常理想的，它在极大程度上限制了药物的抗血小板外效应，包括使PGI2失活。连续低剂量的

6、阿司匹林对COX1的乙酰化作用有累积效应，这样可以解释，阿司匹林 30-50mg/d的最低有效剂量、不同剂量阿司匹林对COX1及COX2的选择性抑制与药物动力学和药效学特性有关。对COX1的抑制主要在门脉系统，发生在肝首过效应之前。另外内皮源性的COX2对阿司匹林不敏感。阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个：TXA2介导的血小板功能受损及PGE2介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的，最小起效剂量为30mg/天，后者为剂量依赖性的。阿司匹林在75-100mg的抗血栓剂量，可使上消化道出血的危险性增加2倍，这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。其它非作用于C

7、OX系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。因此，当发生血栓性疾病的风险非常小的时候（=3%/年)长期预防严重心血管事件发生是有效的。 当需要短时立即的抗血小板效用时（如ACS或急性缺血性卒中），应在诊断后立即给予160mg负荷量一次服用，以保证对TXA2依赖的血小板凝集的快速完全的抑制。 不推荐对使用阿司匹林的患者测定血小板功能以评价抗血小板治疗的效果。 不推荐对使用阿司匹林 75-100mg/d的患者常规采用质子泵抑制剂或胃粘膜保护剂，因没有试验证明该方案的有效性。 没有充分证据证明其它的NSAIDS有心血管保护作用，因此若因关节炎等原因患者需要服用其它的NSAIDS时，不应停用阿司匹林

8、。 因传统的NSAIDS（如ibuprofen）对阿司匹林药物动力学上的相互作用与干扰，因此服用阿司匹林的患者，若需要加用其它NSAIDS治疗，选择性COX-2抑制剂更好。氯吡格雷 虽然氯吡格雷可能比阿司匹林更有效，但尚无足够的试验证据证明该药优于阿司匹林 对不能使用阿司匹林的高危患者（患有冠脉，脑动脉或周围动脉疾病者），氯吡格雷75mg/d是推荐的替代治疗。 CURE试验的结果，使氯吡格雷有了新的适应症，300mg的负荷量加上75mg/d的维持剂量，可用于非ST段抬高的ACS患者。双嘧达莫 虽然双嘧达莫200mg bid与小剂量阿司匹林可以联合用于非心源性缺血性脑卒中事件患者的初始治疗，但尚

9、无证据推荐此方案用于缺血性心脏病患者。阿昔单抗、eptifibatide and tirofiban GPIIb/IIIa受体阻滞剂用于未预计行早期血运重建术的ACS患者，其获益/风险比尚不确定。 反之，对行PCI的患者，加用GPIIb/IIIa受体阻滞剂以加强抗血小板治疗的力度，可以有效降低操作相关的血栓栓塞并发症危险。其它抗血小板制剂 Indobufen，triflusal和picotamide在一些欧洲国家尚有出售，因有证据支持其有效性及安全性，但证据数量相当有限。 因为试验设计缺乏力度及统计数据表明，这些药与阿司匹林相比并没有可靠证据证明它们，并不推荐使用它们代替阿司匹林治疗。结论 抗血栓治疗有多种方案用于预防心梗、卒中及血管性事件。其中一个重要任何是保证可以自阿司匹林获益的人群得到治疗。 在一些患者阿司匹林使用率低，只是因为RCT表明在尚无足够证据表明在这些患者的应用是必要的，在该领域尚需进一步研究。重要的例子如既往无动脉栓塞史的糖尿病患者。 已接受阿司匹林治疗的高危患者，似乎可自再联用第二种抗血栓制剂（抗血小板或抗凝）获得更大的益处，这取决于患者的环境。尽管如此的方案已得到一些RCT的证实，尚需要更多的证据。 相反，以一种抗血栓药代替另一种同类或作用机制近似的抗血栓药，对心血管预防作用的改善甚小。Translated by Rickie Lee